早期康复训练对脑梗死偏瘫患者外周血内皮祖细胞和基质细胞衍生因子1α含量及运动功能恢复的影响重点
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・81・
.基础研究
早期康复训练对脑梗死偏瘫患者外周血内皮祖细胞和基质细胞衍生因子1仪含量及运动功能恢复的影响
陈瑞芳
罗勇
汶海琪谢宸宸庞月珊
【摘要】
目的
观察早期康复训练对急性脑梗死偏瘫患者外周血内皮祖细胞(EPCs)、基质细胞衍生因
子lot(SDF-lot)含量及运动功能恢复的影响。方法入选首次发病48h内的急性脑梗死偏瘫患者50例,按随
机数字表法分成对照组和治疗组,每组25例。2组患者均给予神经内科常规药物治疗,治疗组在药物治疗基
础上给予早期康复训练。所有患者均在治疗前和治疗1周后,分别采用流式细胞仪检测外周血EPCs相对数量,采用酶联免疫吸附试验法检测外周血SDF.1a含量;并于治疗前和治疗3个月后,采用简易Fu91.Meyer评分法和改良Barthel指数评分法,对患者进行FMA及MBI评分。结果①治疗前,对照组与治疗组患者的外
周血EPCs相对数量和SDF—lot含量比较,差异无统计学意义(P>O.05)。经治疗1周后,2组患者的外周血
EPCs和SDF—lot均较治疗前明显升高,且治疗组EPCs相对数量[(1.50±0.13)%]和SDF—lot含量[(1810.68±110.28)pg/m1]较对照组升高更为明显,差异有统计学意义(P<0.01)。②Spearman等级相关分析显示,2组患者治疗前后EPCs增加量与SDF.10t增加量呈正相关(r=o.785,P<o.01)。③2组患者治疗前FMA和MBI评分差异无统计学意义(P>O.05),治疗3个月后上述评分均较治疗前改善,且治疗组FMA[(59.40±17.39)分]和MBI[(64.08土15.22)分]较对照组改善更为明显,差异均有统计学意义(P<O.01)。结论早期康复训练有助于进一步改善急性脑梗死偏瘫患者运动功能预后,治疗机制可能与其上调外周血SDF—let进而促进骨髓EPCs动员有关。
【关键词】
脑梗死;
康复训练;内皮祖细胞;
基质细胞衍生因子一ld
基金项目:重庆市卫生局中医药科技重点项目(ZY20131027);教育部高等学校博士学科点专项科研基金联合资助课题(20095503110001)
Effectofearlyrehabilitation
on
endothelialprogenitorcells,stromalcell-derivedfactoralpha1andmotor
functionrecovery
afteracutecerebralinfarction
ChenRuifang‘,LuoYong,WenHaiqi,XieChenchen,Pang
Yueshan.‘Department
of
Neurology,Zhengzhou
CentralHospital
Affiliated
with
ZhengzhouUniversity,Zhengzhou
450007,China
Correspondingauthor:Luo
yo增,Email:luoyon91998@163.com
【Abstract】0bjective
Toobservetheeffectsofearlyrehabilitationtraining
on
endothelialprogenitor
cells
(EPCs),stromalcell—derived
factoralpha
1(SDF—la)andmotor
functionrecoveryinhemiplegicpatientswith
acute
cerebralinfarction.Methods
Fiftyhemiplegicpatientsafter
a
first
acute
cerebralinfarctionwererandomlydivided
into
a
controlgroup(n=25)and
an
experimental
group(n=25).Bothgroupsofpatientswere
givenroutine
drug
therapy,whiletheexperimentalgroupalsoreceivedearlyrehabilitation(within
48hoursof
onset).EPCs
andSDF—let
levelsin
peripheralblood
weremeasured
before
andafterone
week
oftreatment,andFugl—Meyerassessmentsand
modifiedBarthelindexscoring
were
conductedat
admissionandafterthreemonthsoftreatment.Results
Therewas
no
difierencebetweenthe2groupsbeforethetreatment.After
a
week
oftreatment,however,theEPCandSDF・lot
valuesofbothgroupshadincreased,withthoseoftheexperimentalgroupincreasingsignificantlymorethanin
the
control
group.SpearmanrankcorrelationanalysisshowedthattheincreaseinEPCs
was
positively
correlatedwiththe
SDF—lotincrementinthefirstweek.After3monthsoftreatment.theaverageFMAandMBIresultsoftheexperimen-talgroupweresignificantlybetterthanthoseofthecontrolgroup.Conclusion
Early
rehabilitationtraining
can
help
to
furtherimprovetherecoveryofmotorfunctionforhemiplegicpatientsafter
acute
cerebral
infarction.This
maybe
DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1424.2016.02.001
作者单位:450007郑州,郑州大学附属郑州中心医院神经内科(陈瑞芳);重庆医科大学附属第一医院神经内科,重庆市神经病学重点实验室(罗勇);广州市第一人民医院神经内科(汶海琪);成都大学附属医院神经内科(谢宸宸);南充市中心
医院老年科(庞月珊)
通信作者:罗勇,Email:luoyon91998@163.tom
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itseffect
in
垦!也!里!坚塑型垦生!坚!:!!!型!型!!!!!!!!:!!:坐:!
mobilizationofEPCsinthe
related
to
upregulatingthe
expression
of
SDF-let,thuscontributing
tothe
bonemarrow.
【Keywords】Cerebral
torl
0【
infarction;Rehabilitation;Endothelialprogenitorcells;Stromalcellderivedfac—
Fund
program:Key
TraditionalChinese
MedicineProjectsofChongqing
Programs
of
Municipalthe
Ministry
Healthof
Bureau(grant
ZY20131027)andtheSpecialized
200955031
ResearchFundforDoctoral
Education(grant
10001)
现代康复理论和实践证明,有效的康复训练能够减轻脑梗死患者的功能残疾,提高患者满意度,加速脑卒中患者的康复进程,降低潜在的护理费用,节约社会资源…。目前越来越多的研究。2。41表明,康复训练改善脑梗死神经功能预后与促进脑梗死边缘区微血管超微结构的恢复及新生血管的生成有关,但进一步的机制尚不明确。近年来较多研究证实,成年个体脑血管再生的机制主要涉及骨髓内皮祖细胞(endothelial
genitor
pro.
的急性脑梗死患者50例,根据患者人院时间顺序,按随机数字表法将人组患者分为对照组和治疗组,每组25例。2组患者年龄、性别、发病时问及高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、吸烟等一般临床资料经统计学分析比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,详见表1。本研究项目已获重庆医科大学伦理委员会批准。
二、干预方法
2组患者均给予口服拜阿司匹林100mg(每晚1次)、阿托伐他汀20mg(每晚1次)以及活血化瘀、控制危险因素等药物治疗;治疗组在药物治疗基础上,在入院当天就开始给予康复训练治疗。
cells,EPCs)的参与¨。。故本研究通过观察脑
cellderived
梗死偏瘫患者血清中血管再生前体细胞EPCs及其迁移介导因子基质细胞衍生因子.1et(stromal
factor
let,SDF-let)在早期康复训练下的变化情况,探
讨早期康复训练治疗急性脑梗死的疗效及机制,以期为临床应用提供进一步的理论依据。
早期康复训练具体内容:①良肢位的摆放——患者
仰卧位、侧卧位时主要采用肩部及膝髋部垫枕的方式保
资料与方法
一、研究对象
人选标准:①符合全国第4届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准¨1,并经头颅CT或MRI证实;②首次发病,且发病时间在6~48h,③急性卒中治疗低分子肝素试验分型¨。为大动脉粥样硬化型脑梗死,所有女性患者均已绝经;④既往肢体活动正常,人院存在不同程度的偏瘫,肌力0~IV级;⑤生命体征稳定,无意识障碍;⑥能够遵医嘱服用脑梗死二级预防药物;⑦同意参与本试验并签署知情同意书。
持患侧下肢曲膝曲髋、患侧上肢肩胛骨向前伸肘腕;②定时翻身——白天每2h翻身1次,鼓励患者采用
Bobath握手的方式主动翻身,不能独立完成者家属及康复治疗师根据患者情况适当予以指导、帮助,完全不能进行者予以被动翻身,每2h翻身1次;③肌力训练——根据患者肌力分级及配合情况,康复治疗师予以被动运动、助力运动及指导患者主动运动,活动顺序从大关节
到小关节,循序渐进;④坐位平衡——主要采用端坐位平衡训练方法;⑤转移训练——主要包括仰卧位侧向转移训练、床上健侧/患侧起坐转移训练;⑥步行训练——在负重训练基础上进行;⑦日常生活活动能力训练——
主要是穿脱衣、进餐等上肢精细动作方面的练习,着重
排除标准:①出血性脑梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗
死;②严重的心、肺、肝、肾功能不全及血液系统疾病;③恶性肿瘤;④各种感染性疾病;⑤冠状动脉粥样硬化性心脏病;⑥既往使用过他汀类药物者;⑦存在骨关节
训练患者的肢体灵活性及协调性;⑧心理干预——对患
者住院期间表现出恐惧、绝望、烦躁、焦虑等情绪反应,给予及时的心理疏导,并根据患者的文化程度及所处的疾病阶段,恰当解释病情,同时鼓励家属关心、体贴、尊重、谅解、安慰患者,协助做好心理康复。
上述康复训练每日1次,每次45~60min,连续训练2周,主要由康复治疗师完成,同时教会患者及家属
系统疾病影响肌力评定者;⑧急性期我科治疗后转人
康复医学科继续治疗者;⑨不能按时来院随访者。
选取2013年7月1日至2013年12月30日重庆医科大学附属第一医院神经内科收治且符合上述标准
表1
2组患者一般临床资料比较
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鱼!!!!!!z!坚鲤旦!!些!!!!尘竺!翌!!!!:!!!:!!:型!:!
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正确训练的方法。出院后患者的家庭康复主要以患者主动锻炼为主,患者家属予以适当帮助和督促,研究者对患者进行电话随访3个月。
三、评定指标
1.外周血EPCs数量测定:2组患者均于治疗前和治疗l周后抽取肘静脉血4ml于乙二胺四乙酸(ethyl—
ene
diamine
tetra
acetic
acid,EDTA)抗凝管中在2h内
送检。采用流式细胞仪检测血液中CD34+KDR+双阳性标记细胞作为EPCs的标志,以CD34+KDR+占外周血单个核细胞百分比作为EPCs的相对数量。
操作步骤:取新鲜外周血100txl加人流式细胞管,加入红细胞裂解液(碧云天生物技术研究所)2ml,静置孵育5min,去除红细胞;4℃1000r/min(离心半径
20
cm)离心5min,弃上清,加入磷酸盐缓冲液(phos—
phatebuffersolution,PBS)2
ml清洗;加入Biotin・KDR
抗体(Novus生物公司)0.5斗l,混匀,重悬细胞,孵育
30
min后加入PBS
2
ml清洗;加入PE.CD34抗体(Santa
Cruz公司)20仙l及StreptavidinFITC抗体(eBioscience公司)2恤l,4℃避光孵育30min;各管加入PBS2ml清洗1次,1000r/min(离心半径20cm)离,05min,弃上清后加入100斗lPBS重悬细胞,4℃保存,送检;用流式细胞仪(美国BD公司产)测定CD34+KDR+占单个核细胞的百分比,采用CELLQuest软件分析。
2.夕h周血SDF.1et含量测定:2组患者均在治疗前和治疗1周后抽取肘静脉血4ml于抗凝管中在2h内送检,将抗凝管置于离心机中,3500r/min(离心半径
20
em)离心15min,用移液管吸取上层血浆,置于-80
oC
冰箱内冻存,待检。标本收集完毕,采用酶联免疫吸附试验法(enzyme—linked
immunosorbent
assay,ELISA)测定
血浆中SDF—let含量,严格按试剂盒使用说明进行操作(其中ELISA试剂盒购自eBioscience公司)。
3.运动功能评分:于治疗前和治疗3月后,由神经内科医师(双盲法)采用简易Fugl—Meyer评分法(Fugl—
Meyer
assessment,FMA)’2副和改良Barthel指数(modi—
fledBarthel
index,MBI)评分法"0。分别对2组患者的运
动功能和日常生活活动能力进行评定。
四、统计学方法
使用SPSS17.0版统计学软件进行统计学分析处理,2组计量资料以(面±s)表示,治疗前、后对比采用配对t检验,组问比较采用成组t检验,计数资料对比采用疋2检验,两变量间相关性分析采用Spearman等级相关分析。P<0.05认为差异有统计学意义。
结果
一、2组患者治疗前、后外周血EPCs相对数量比较
治疗前,2组患者外周血EPCs相对数量比较,组间差异无统计学意义(P>O.05)。治疗1周后,2组患者外周血EPCs相对数量均较组内治疗前升高,但治疗组升高更为明显,组间差异有统计学意义(P<0.01),详见表2。
表2
2组患者治疗前、后外周血EPCs相对数比较(%,i±s)
注:与组内治疗前比较,4P<O.01;与对照组治疗后比较,6P<0.0l
二、2组患者治疗前、后外周血SDF—let含量比较治疗前,2组外周血SDF.1et含量组问差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1周后,2组患者的外周血
SDF.10【含量均较组内治疗前升高(P<O.01),且治疗组
升高较对照组更为明显,差异有统计学意义(P<0.01),见表3。
表3
2组患者治疗前、后外周血SDF—lot含量比较
(pg/ml,i±5)
注:与组内治疗前比较,5P<0.0l;与对照组治疗后比较,oP<0.0l
三、2组患者外周血EPCs及SDF—let变化量的直线相关分析
治疗前,2组患者外周血EPCs数量及SDF—let含量组间差异无统计学意义(P>0.05),治疗l周后外周血的EPCs数量及SDF-let含量均增加。Spearman等级相关分析显示,2组患者的EPCs与SDF.1et的增加量呈正相关(r=0.785,P<0.01)。
四、2组患者治疗前、后神经功能评分比较
治疗前,2组患者的FMA及MBI评分组间差异无统计学意义(P>O.05)。2组患者治疗后随访期间均未见严重不良事件发生。治疗3月后,FMA和MBI评分均较组内治疗前明显改善(P<O.01),且治疗组较对照组改善更为明显,组间差异有统计学意义(P<0.01),见表4。
删例数飞丽』蒜1丽』舞丽
表4治疗前后两组患者运动功能评分比较(分,i±s)
注:与组内治疗前比较,8P<O.Ol;与对照组治疗后比较,‘P<0.01
讨
论
脑梗死后引起的肢体瘫痪是威胁患者生活质量的
・84・
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重要问题,2013年Zhang等旧1首次对中国脑卒中I临床康复治疗研究进行Meta分析,共纳入我国发表在中英文期刊上的37个lJ缶床随机对照试验的5916例脑卒中患者资料,研究发现,脑卒中后进行康复治疗可以显著改善患者日常生活活动能力和减轻残疾。康复训练尤其是脑梗死急性期的康复干预对改善脑梗死个体神经功能缺损症状的有效性已得到了许多学者的广泛认可。1’””。,有研究表明,其治疗机制与促进脑血管再生有关嵋。4’”。1“,但具体尚未明确。而基础研究已经证实,成年个体脑血管再生主要涉及EPCs的参与¨4J…。基于上述背景,本研究对最终纳入的50例急性脑梗死患者进行了前瞻性康复干预研究,通过观察治疗前后外周血EPCs及SDF—lot的变化情况,来进一步探讨康复训练治疗脑梗死的作用机制。
本研究结果显示,治疗前,2组患者外周血EPCs数量及SDF—lot含量差异无统计学意义(P>0.05),治疗1周后上述指标较治疗前有所增加;Spearman相关分析发现,EPCs的增加量与同时间点SDF—lot的增加量呈正相关,这可能与脑缺血后SDF—lot/CXCR4轴激活有关‘17。18|。
SDF.10t是CXC趋化因子家族的成员之一,可由多种组织器官分泌产生。19|,正常神经系统含量较少,主要由神经元及星形胶质细胞分泌产生。作为趋化因子家族的一员,SDF—lot具有趋化活性,可以与EPCs的表面的CXCR4受体特异性结合ⅢJ。脑梗死发生后,缺血半暗带区的星形胶质细胞活化,诱导SDF-lot分泌增加,分泌增加的SDF.10t从血浆循环到达骨髓,可激活MMP.9并释放sKitL,sKitL进一步诱导SDF-lot释放,从而促进CXCR4+细胞从骨髓中动员Ⅲ’”1。本研究发现,脑梗死患者治疗1周后,循环EPCs增加量与SDF一1仪的增加量呈正相关,该结果与EPCs和SDF—lot在脑缺血早期的病理生理关系相一致,Bogoslovsky等¨¨对急性脑梗死患者外周血EPCs、SDF—lot进行相关性研究亦有类似发现。本研究在对脑梗死患者外周血EPCs和SDF.10t变化量进行观察的同时,还设置了康复训练治疗组,发现与对照组相比,治疗组患者1周时外周血EPCs及SDF—lot升高更显著,提示康复训练可能通过上调SDF-lot来促进骨髓EPCs动员至外周血。
EPCs作为血管损伤区唯一的自体修复干细胞,在缺血缺氧时在多种因子介导下可从骨髓动员至脑缺血区,除参与促进脑血管再生外,还能通过参与修复血管内皮、减轻炎症反应、保护血脑屏障、促进神经再生等多向的脑保护机制,挽救神经血管单元,从而改善脑梗死患者长期预后"3。脑梗死急性期外周血EPCs的数量可以作为预测预后的观点已得到许多学者认可心2-23],并且已有一些药物干预性研究报道,如有学者
发现阿托伐他汀旧4。、胞二磷胆碱。25|、重组组织型纤溶酶原激活剂心5|、促红细胞生成素心引、丁苯酞等心73可上调脑梗死患者急性期外周血EPCs数量,并且急性期外周血EPCs数量更多的患者其90d时神经功能恢复更好,研究者据此认为这些药物改善神经功能预后的机制或涉及EPCs参与。
本研究采用康复训练作为急性脑梗死的干预治疗手段,首次对急性脑梗死偏瘫患者外周血EPCs及与EPCs动员、迁移等过程密切相关的介导因子SDF.10t同时进行定量观察,采用评定运动功能改善情况使用较多并且信度和效度较高的FMA量表∽8。29。及MBI量表¨“”1评分结果作为临床疗效指标,对人组患者进行3月的临床随访。本研究发现,康复干预可有效上调脑梗死患者1周时外周血EPCs数量及SDF—lot含量,并改善患者3月时运动功能预后,结合已经证实的EPCs对脑缺血区神经血管单元的多向保护作用及急性期EPCs数量在预测脑梗死预后方面的重要地位,推测早期康复训练改善脑梗死偏瘫患者预后的机制可能涉及EPCs的参与,对脑梗死早期进行EPCs内源性干预,促进自体骨髓EPCs动员、迁移、归巢至脑缺血区,参与侧支循环的建立和神经重塑,可能是早期康复训练治疗脑梗死的机制之一。
综上所述,本研究结果显示早期康复训练有助于进一步改善急性脑梗死偏瘫患者运动功能预后,推测其治疗机制可能与其促进EPCs动员有关,而后者又可能与康复训练促进外周血SDF.10t的表达上调有关,研究结论为康复训练治疗脑梗死的临床应用提供了进一步的理论依据。但由于受时间和条件所限,本研究尚存在一定的局限性:①样本量较小,随访时间较短;②为单中心研究,存在一定的选择性偏倚;③未动态随访患者经颅多普勒超声/数字减影血管造影等血管检查,而治疗前后进行相关脑血管检查有助于进一步从血流动力学及解剖学角度评价脑血管的修复和再生情况;④目前全球康复治疗研究的康复干预手段不一,本试验是仅仅是基于本院的康复训练情况进行的临床研
究,故研究结论可能存在局限性;⑤因研究条件及患者
接受程度等方面的限制,本研究纳入观察的指标较少,如果能将早期康复训练干预与患者治疗期间EPCs活体示踪情况及治疗前后脑血管造影或脑梗死MRI面积检查、SDF—lot检查、I临床神经功能评分等五者结合进行研究,会使研究结论更具说服力。
参
考
文
献
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(修回Et期:2015—12.28)
(本文编辑:汪玲)