生物学标志物在慢性肾脏病中的研究进展
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・175・
生物学标志物在慢性肾脏病中的研究进展
周敏捷①倪兆慧①△
慢性肾脏病(chronickidneydi鞫mse,CKD)的全球发病率呈逐步增高的趋势uJ。CKD具有患病率高、知晓率低、进展迅速、预测手段匮乏等特点,如未及时诊治,将迅速进展至终末期肾衰竭(end—stage病(cardiov删arrenaldisease。ESRD),进一步导致心血管疾diseases,CVD)等各种严重并发症。早期诊
断,早期干预,对改善CKD的远期预后具有重要意义。
传统上,常以血肌酐(serumcreatinine,Scr)和蛋白尿作为监测肾功能的指标,由于两者均难以准确反映肾脏实际损害程度【2|,因此,需要探寻早期、无创、具有预测价值的生物学标志物(bionmrker)。近年来,通过基因组学、蛋白质组学以及代谢组学等研究。已发现一些与CKD发生发展密切相关的血、尿生物学标志物。本文仅就近年cl<D及其主要并发症CVD相关的生物学标志物作一综述。
1与a①相关的生物学标志物
研究发现,与CKD相关的生物学标志物可以分为两类(见表1):一类与。肾小球滤过率(GFR)下降相关,以胱抑素C为代表;另一类则与肾损伤相关,包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、肝型脂肪酸结合蛋白、肾损伤分子一1和不对称二甲基精氨酸等。
表1有望用于预测CKD发生发展的生物学标志物
1.1胱抑素C胱抑素C(CystatinC)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,属低分子量蛋白(13kD),所有有核细胞均恒定产生。其经肾小球自由滤过,可被肾小管完全重吸收并催化降解,且不受性别、年龄、肌肉容积和炎症状态等因素影响,可快速准确地在尿液和血清中检出。
大量研究表明,CystatinC有望用于评估CKD时的GFR。Za}ll-all等【2j比较了CystatinC和Scr在反映自体肾和移植肾肾功能方面的差异,结果证实CystatinC能较Ser更好地反映肾功能情况。在预测OFR方面,CystatinC与运用Scr的计算公式地位相当。需要指出的是,CystatinC水平受HIV和糖皮质激素使用的影响,甲状腺素似乎也能使其水平增高,动脉粥样硬化和主动脉瘤则降低其水平【8]。因此,CystatinC可以敏感地反映GFR下降,却无法预测肾损伤,其能否较Scr成为更好的生物学标志物,以及何种人群最为适用有待进一步研究。
1.2
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中性粒细胞
①上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科(上海200127)
△通讯作者
万方数据
明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophilgetatinase—associatedlip:w.alin,r、IGAI)是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的25kD蛋白分子,属于lipocalin超家族,正常情况下在肾组织呈低表达状态,当上皮细胞受到刺激时表达显著增高,可诱导肾小管问质中浸润的中性粒细胞发生凋亡以保护。肾组织免受炎细胞侵害。
在多种急性肾损伤(acute
kidney
injury,AI<I)模型中(心脏
手术、肾移植、对比剂肾病和溶血尿毒症综合征等),NGAL已被证实具有良好的敏感性和特异性[9Ao]。Mishra等【10]通过前瞻性研究发现,如以Scr升高50%作为AKI的定义,心脏手术
1~3
d后才可能作出诊断;而同样情况下血、尿NGAL水平在
术后2~6h即升高10倍左右,提示NGAL水平是预测AKI强有力的独立因素。
在CKD中,亦有越来越多的文献报道NGAL同样能反映肾损伤及其严重程度。有研究发现∞J,45例继发于肾发育不良、梗阻性肾病、肾小球疾病和囊肿性肾病的Cl(D患者,其血浆NGAL水平与GFR呈负相关,当GFR降至30ml/rain时,NGAL能较CystatinC更好地反映肾衰竭。另一项小型研究H1人选了33例cKD患者和20例对照组,结果证实CKD组的NGAL水平更高[(378.28±111.13)、,S(7.38±3.26)ng/rnl,P<0.05],并且NGAL水平与Ser(r=0.588;P<0.05)、GFR(,.=一0.528;P<0.05)和蛋白尿(,.=0.294;P<0.05)均显著相关。此外,血、尿NGAL水平均可反映成人常染色体显性遗传多囊性肾病(ADPKD)的严重程度,病变愈重,血、尿NGAL水平愈高¨1|。尿NGAL水平尚可反映IgA肾病小管间质损害的严重程度【12|。NGAL在CKD中意义有待进一步研究。
1.3不对称二甲基精氨酸不对称二甲基精氨酸(asym.
metricdimethylarginine,ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶抑
制剂,可反映内皮功能。研究报道【5J,ADMA水平增高可预测
Cl①进展速率,是ESRD患者死亡的独立危险因素。一项包括
131例CKD患者的研究发现"J,ADMA水平增高可预测CKD进展至ESRD及死亡风险(HR=1.203,95%CI:1.07~1.35),推测其作用机制包括血压依赖效应和肾微血管效应【13J。AD—MA在诊断和预测各种病因a(D及其进展中的作用有待大规模纵向研究。
1.4肝型脂肪酸结合蛋白肝型脂肪酸结合蛋白(1iver—
typefatty
acid—bindingprotein,L—FABP)是一种表达于近端
小管的14.4kD蛋白,在cl<D中其表达和尿液排泄增高。Kamijo等u4J发现,尿L—FABP水平与肾功能及小管间质损伤的严重程度一致,肾损伤时尿L—FABP水平明显高于肾功能正常状态。另一项小型临床试验通过研究120例非糖尿病性CKD患者的L—FABP水平及其在CKD发生发展中的作用后发现L6J,尿L—FABP水平与尿蛋白、a.一微球蛋白和Scr水平有关,轻度肾损伤CKD组(,l=35)L—FABP水平显著增高,其
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中22例进展至重度病变(P=0.05),两组比较Set和尿蛋白均无差异。L—FABP在预测各种病因CKD及其进展中的价值有待其他纵向研究。
1.5
肾损伤分子一1
肾损伤分子一1(Iddneyiniury
rrdmJle一1,KIM一1)是一种跨膜蛋白,正常肾组织中几乎无表达,但在缺血性或中毒性。肾损伤后其在去分化的近端小管上皮细胞表达上调,代表了早期和正在进行中的肾上皮细胞损伤,提示其可作为人类和啮齿类动物多种类型肾脏病的生物学标志物。
研究发现u5|,给大鼠注射肾毒性赭曲霉毒素A后。KIM一1等低分子蛋白表达增高,其中KIM一1mRNA的诱导最早最明显,提示KIM一1可预测CKD。越来越多的证据表明[7t16J,肾组织和尿液中的KIM一1亦可诱导产生慢性蛋白尿性、炎性纤维化疾病。一项包括102例CKD患者的研究发现【23],除轻微病变外,各种类型CKD的KIM一1表达均显著增高,KIM一1表达水平与肾脏纤维化程度成正相关,与肾小球病变如系膜基质扩张和局灶肾小球硬化相关,与肾间质炎细胞浸润呈正相关,与肾功能呈负相关,但与蛋白尿水平无明显相关,尿l(IM一1表达与组织KIM一1表达水平一致,尿KIM一1特异性较高,在尿中性质稳定,ELISA方法检测方便,实验灵敏度较高,快速、高通量、重复性好,且尿液收集方便、无创伤,因此KIM一1有望成为检测早期肾损伤的理想标志物,有助于临床早期干预治疗…]。
2与CKD主要并发症C、,D相关的生物学标志物表2与CKD主要并发症CVD相关的生物学标志物
2.1
反映心肌坏死——心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白
(cardiactroponin,cTn)是一种心肌结构蛋白,包括I、T和C
3种类型,其中cTnl和cTnT是反映心肌损伤敏感性和特异性均较好的标志物。除心脏损伤外,cTn增高还可见于ESRD、肺栓塞、脑卒中急性期和败血症【19J。研究发现【24‘,ESRD患者中cTnT增高更明显,具有更高的预测价值。CVD是ESRD患者的主要死亡原因,约占总死亡45%。长期血透患者中约20%的心源性死亡来源于急性心肌梗死ⅢJ。cTnT水平增高可反映无缺血症状血透患者潜在的心肌缺血或病变,及时干预.对改善远期预后具有重要意义。
2.2反映心力衰竭——脑钠素脑钠素(B—type
natri.
uretic
peptide,BNP)是心肌细胞分泌的一种多肽类神经激素,
具有抗动脉粥样硬化的作用,已被证实是判断心衰患者预后的重要标志物。在CKD中,各种传统和非传统危险因素是导致
a,D高发病率的原因,目前证实在CKD非透析患者中已经出
现了潜在的容量负荷增加、动脉粥样硬化性病变和左心室肥厚等病变。周文彦等[20J比较了203例CKD非透析患者和16例正常肾功能的高血压患者的BNP水平,发现前者明显高于后者I54.40(15.10~173.00)rag/L、rS9.35(7.35~15.00)ng/L,P<0.01],且相关分析显示CKD患者BNP与颈动脉内膜中层
万方数据
厚度、左室心肌重量指数(L、,MI)等呈正相关,进一步多元回归分析显示LVMI、既往CVD均是影响BNP水平的独立因素,提示BNP水平可作为评价CKD非透析患者心功能及动脉粥样
硬化的敏感生物学指标。
2.3
反映炎症状态—C一反应蛋白
C一反应蛋白
(C—reactiveprotein,CRP)是一种炎症反应时出现的急性时相
蛋白。近年研究表明[蚓,动脉粥样硬化的本质是一种炎症反应,CRP已被公认为CVD的独立危险因素,并作为判断其预后的标志。流行病学调查同样发现炎症在CKD中起了重要作
用[27|。Tonelli等【21]通过研究心肌梗死伴中度肾衰竭患者后发
现,肾功能的下降与CRP呈负相关,血浆CRP水平增高可早期反映肾衰竭,CRP是预测CKD患者CVD风险的强有力的指标。
2.4内源性一氧化氮合酶抑制剂——不对称二甲基精氨酸Vallance等【28J曾于1992年提出,在CKD患者中精氨酸浓度升高,导致一氧化氮合成障碍,可能是CKD患者发生高血压和免疫功能异常的原因。ADMA目前已被公认为一种尿毒症毒素和内皮功能异常的标志物,它可能参与了CKD患者CVD的发生发展。施蓓莉等[22]研究发现,CKD非透析患者的血浆ADMA水平较健康对照组显著升高[(41.56±12.76)mg/Lvs(17.12±7.09)mg/L,P<0.01],进一步回归分析显示血浆
ADMA(口=1.117,95%CI:1.013~1.232,P<0.05)是影响
CKD非透析患者CVD的独立危险因素。检测ADMA对监测
CKD患者C、巾的发生发展、进行早期干预并降低病死率具有
潜在的应用价值。
2.5脂联素脂联索(adiponectin,ADPN)是一种由脂肪细胞特异性分泌的30ld)蛋白质,具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用,与糖、脂代谢及动脉粥样硬化密切相关。体内ADPN水平随CKD进展而升高,在肥胖、2型糖尿病、高血压及冠心病等CVD危险因素中则下降[29J。CKD脂代谢异常和CVD的发生率明显高于正常人群。Yu等【23J通过对59例腹透患者为期(10.0±1.7)个月的研究发现,血清ADPN在ESRD患者中明显升高[(13.09±7.54)Mg/ml
VS(6.65±4.33)旭刖,P<
0.05],与年龄、体重指数、三酰甘油、CRP水平呈负相关,与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。血清ADPN水平在有颈动脉斑块及动脉粥样硬化性CVD病史的腹透患者中较低。血清ADPN较高的患者发生CVD的危险性较低,提示在ESRD患者中,ADPN可能具有心血管保护作用。
2.6五聚素3五聚素3(pentraxin一3,PTX3)又称肿瘤坏死因子刺激基因14(TSGl4),是一种典型的急性时相蛋白,具有多种生物学效应,可以结合多种可溶性受体配基参于免疫防御、女性生殖生育、动脉粥样硬化、细胞凋亡和血管再生的调节。在结构上与CRP相似,同属五聚素家族。但与CRP不同的是,PTX3可由多种组织和细胞产生(主要为脂肪组织、血管
期血透患者VFX3水平增高,并证实嗍是间歇透析患者独
内皮细胞和巨噬细胞),受促炎信号调控[30.31J。研究发现,长
立于传统危险因素和CRP的新的死亡危险因素【32],提示
P'D(3在常见炎症介质刺激的血管再生过程中存在额外效应,可能反映(或促进)了内皮的损伤。由于PTX3在肝脏外合成,
因此认为其水平可真实、独立地反映炎症部位的疾病活动情况,与内皮功能障碍密切相关【33j。由于PTX3在动脉粥样斑块上表达【34J,因此其与急性冠脉综合征的发生密切相关,作为炎症指标可了解CVD严重程度,可能用作动脉粥样硬化防治
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・177
的靶点。
3总结与展望
现代实验技术已发现众多与Cl①相关的生物学标志物,
包括血浆方面(NGAL和CystatinC)和尿液方面(NGAL、AD.MA、L—FABP和KIM一1)。预测CVD的生物学标志物包括
cTn、CRP、BNP、ADMA、ADPN和m(3等。在今后临床研究
中,尚需开展大样本的队列研究,以进一步了解这些生物学标志物在各种不同病因的Cl<D中的敏感性和特异性,从而有助于CKD的早期诊断和病情预测,可能为CKD的防治提供了一条新的途径。
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・体会与交流・
IgA肾病患者尿蛋白波动程度与病理分级的相关分析
赵春秀①
郭铁标①
杜书同①
闫树河①
靳春清①
leA肾病是一组不伴有系统性疾病,肾活检免疫病理检查的多少以及持续时间是影响。肾小球疾病预后的重要因素。尿蛋白的量主要取决于肾小球分子屏障和电荷屏障的功能损失程度,同时与肾小管的重吸收能力以及血浆蛋白浓度有关。概括而言,尿蛋白的量与变化的决定因素应该是肾小球的病理改变类型和程度。
IgA肾病好发与东亚地区,我国各地的报告中亦以lea肾病为最多。在IgA肾病的病理改变中,病变较轻、预后相对较好的(WHO分级3级以下),多以轻度系膜细胞增生、肾小管上皮细胞变性、轻度间质炎性细胞浸润等病理改变为主,其突出的表现是“细胞增生”这一较为活跃的特点;而病理改变重、预
在肾小球系膜区以leA为主的团块样或颗粒样沉积,临床上以
血尿、蛋白尿为主要临床表现的肾小球肾炎,其病因和发病机
制未完全明确。有1/3的lea肾病患者可在10--20年内发展
为慢性。肾衰竭,甚至相当一部分在5年内发展至尿毒症期。肾病理改变是判断预后的重要依据,病理分级越高预后越差。蛋
白尿是IeA。肾病患者常见的临床表现,以往的大量研究表明蛋
白尿与疾病病理改变的严重程度相关,并作为影响疾病预后的独立因素。但是,尿蛋白的波动性与病理改变之间的相互关系
鲜有研究与报道。我们对158例leA肾病患者的尿蛋白的波
动程度与其病理改变的相关性进行了研究,以期提高临床医生分析病理及判断预后的能力。
资料与方法
1病例选择
病源来自河北沧州及周边地区,2003年
后相对较差的(WHO4级以上),多以肾小球球性硬化或节段
性硬化、系膜增宽、纤维新月体形成、间质纤维化、肾小管萎缩等病理改变为主,其突出表现是“基质增宽、肾小管萎缩,纤维化”这一陈旧不活跃的特点…。以细胞增生为主要表现的活跃病理改变时,免疫应答、炎性细胞浸润、炎性介质表达等病理生理活动较为活跃,肾小球基底膜的分子、电荷屏障,肾小球血管床的面积,肾小管间质重吸收能力等均处于不断变化之中,所以尿蛋白的量会出现较为明显的波动。而以纤维化为主要表现的陈旧、不活跃病理改变时,免疫应答等病生理反应不活跃,肾小球基底膜的分子、电荷屏障损伤程度稳定、小管问质的重吸收能力相对恒定,所以尿蛋白的量不会表现出明显的波动性。
本研究结果表明:尿蛋白波动系数较大的A组患者病理分级较低,病理改变较活跃,硬化较轻;而尿蛋白的波动系数较小的B组患者的病理分级较高,病理改变较陈旧而重。硬化明显。测定尿蛋白变异系数经济简便,易于普及,对于身体条件不能接受肾病理检查的以蛋白尿为主要表现的患者,以及未开展肾病理检查项月的基层医疗单位,此项检查能从一个侧面协助推断病理改变的町能类型及程度,帮助临床医生决定是否使用糖皮质激素和细胞毒药物、以及判断预后等具有较为积极的意义。
参考文献
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718.
8月~2008年5月在本科住院肾活检确诊IgA肾病158例患者,男88例,女70例;年龄11岁~67岁,平均30.5岁。肾活检组织分两部分特快专递送南京军区福州总医院病理科,按常规方法分别进行光镜、电镜及免疫组化检查。
2方法158例leA肾病患者均在应用糖皮质激素之前
测定3次24h尿蛋白定量,设定一个系数来表示尿蛋白波动程度,尿蛋白变异系数△P=(最大尿蛋白定量一最小尿蛋白定量)/3次尿蛋白的平均值。在158例患者中△P值最大为1.57,最小为0.12,中位数为0.36。以中位数为界,把158例患者分为两组,△P≥中位数为A组,△P<中位数为B组,A组80例,B组78例。统计每组患者的WHO病理分级,比较两组患者病理3级以下和4级以上所占的构成比。
3统计学方法对结果进行z检验,比较差异的显著性。
结
果
A组80例患者中3级以下58例(72.5%),4级以上22例(27.5%);13组78例患者中3级以下18例(23.1%),4级以上60例(76.9%o两组比较有统计学差异(P<0.01)。
讨
论
蛋白尿是肾小球疾病中最常见的临床表现之一。尿蛋白
(收稿:2008—08—18修回:2008—09—23)
①河北省沧州市人民医院肾内科(沧州061000)
万方数据