脑血管病的二级预防

脑血管病的二级预防

脑血管病是危害人类健康的三大杀手之一。在世界范围内，其致残率高居第一，在疾病谱中因脑血管而死亡者，在日本占第二位，在美国等西方发达国家占第三位，而在我国近年来已跃居榜首。中风一旦发病，再发率很高。在美国，每年约600000新的或复发性的中风病人中，500000例为中风首发，有100000例是中风复发的病人。统计结果显示，大约25%脑血管病幸存者在2年内再发，而5年内有大约40%患者再次复发，其中65%为缺血性脑中风。原发卒中后，再次卒中的危险性与一般人群相比升高9倍，再次中风的患者预后更差，70%-80%常导致严重的致残或死亡。

近三十年来，在美国，中风的一级预防（控制危险因素，防止中风发生）取得了令人瞩目的成效，其发病率呈逐年降低趋势。中风的二级预防（Secondary Prevention of Stroke）是对已发生过中风的患者采用各种相关措施预防其再发。再次复发往往是多因素交叉作用导致。流行病学资料显示[1]，首次发作为脑血栓形成者再次发作多仍为血栓形成，而脑栓塞约38%转变为其它类型如血栓形成，腔隙性梗死超过半数再发为脑血栓形成。

（一）．目前针对脑血管病的二级预防的医疗措施，国内外大致有以下几方面

1. 管理血压

高血压本身既是常见的心血管疾病，又是中风的独立危险因素。我国10组人群前瞻性研究表明，收缩压每增加10 mmHg，缺血性和出血性中风分别增加47%和54%；反之，另一项包括我国在内的东亚人群合作研究显示，人群舒张压每降低5 mmHg，脑中风的相对危险度降低44%。PATS （Post-stroke Antihypertensive Treatment Study） 合作组进行了中风后降压的随机、双盲、安慰剂对照研究,入组病人共计5665例,平均血压为154/93mmHg,平均年龄60岁。跟踪三年的研究结果表明,indapamide（吲达帕胺）

2.5mg治疗组平均降低舒缩压89→87 mmHg和149→144 mmHg，使致命与非致命性脑卒中事件下降29%。近年一项来自包括亚洲、欧洲多中心（172个）PROGRESS研究显示,共6105例既往有中风和TIA患者中，与安慰剂组比较，单用 4mg/d perindopril（培哚普利）治疗组在降舒缩压5/3 mm Hg时降低中风发生率并不明显，而 perindopril+indapamide合并用药组降低达43%。

控制血压对于高血压性脑出血的二级预防显得极为重要，难治性高血压一线联合用药方案推荐:

1）α受体阻滞剂(特拉唑嗪、盐酸乌拉地尔、多沙唑嗪)+利尿剂+β受体阻滞剂，

2）ACEI+利尿剂+β受体阻滞剂（α受体阻滞剂）；

3）ACEI+利尿剂+钙受体阻滞剂（α受体阻滞剂）；

4）血管扩张剂（米诺地尔、肼苯达嗪）+利尿剂+β受体阻滞剂

治疗高血压可以预防中风的再发,减少并发症，但由于个体化差异，在临床中需要具体分析、区别对待,多数患者中风为老年人,对药物治疗较为敏感,可增加低血压的危险性,对正常血压的中风患者则更需谨慎。主要策略是长期、积极、有效地将血压控制在目标水平，同时注重对靶器官保护。

2. 控制血脂、血糖

业已证实，高血脂、糖尿病是缺血性中风的危险因素。降低血脂是否对中风二级预防有益,以往一直存在争议。11个随机双盲的基本分析表明,降低胆固醇对二级预防无明显效果,但自从他汀类降脂药问世后,上述结论面临挑战,法国一项病例数超过32000的随机大样本临床研究表明，长期应用statin可以是二级缺血性中风预防行之有效的手段（Ⅰ级证据），Meta-analysis显示 simvastatin与pravastatin效果接近，能使中风的危险性下降25%。但目前对出血性中风没有资料证实有益,而低脂能增加出血性中风的危险性（尤其在LDL

合并糖尿病患者应根据其类型和糖耐量、胰岛素抵抗等情况选择使用降糖药，使血糖长期维持在合理范围。

近年认为，胰岛素抵抗是贯穿多种相关疾病的纽带，胰岛素抵抗和胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）是导致高血压病、糖尿病和心脑血管病的“共同土壤”。因此，以胰岛素抵抗为靶点，通过饮食疗法、运动、减肥疗法，胰岛素增敏，控制血糖、血脂、血压，抗血凝、血粘等系列措施，改善胰岛素抵抗疾病基础，将使中风的二级预防提高到一个新的层次。

3. 抗血小板治疗

(1)阿司匹林（Aspirin）

过去的20年中, Aspirin是作为缺血性中风第二级预防的标准药物来应用的(Ⅰ级证据）。在大规模的临床研究中,对于曾患过TIA或缺血性中风的病人, Aspirin可使缺血事件的相对危险性下降13%-15%。

在Aspirin进行脑卒中预防应用剂量问题上,目前尚无统一标准。在二级预防中的剂量,长期以来,一直存有争议。目前已形成了多数学者公认的剂量范围,欧洲国家常用150-325mg/d,美洲国家趋向用量高达650-1300mg/d,1998年中华医学会神经病学分会提出的急性缺血性脑卒中患者处理建议中, Aspirin用于脑卒中二级预防推荐剂量为50-100 mg/d。

Aspirin在二级预防,最佳疗程目前尚无定论,据目前临床观察结果显示,1年末和3年末的疗程比较,疗程越长,疗效越显著,故建议在已有动脉粥样硬化者,无特殊禁忌情况下,长期治疗是有效的。

(2)双嘧达莫(潘生丁,Upyridamole)

一般认为，双嘧达莫单独应用无确切预防效果,其最常见的不良反应为头痛，多数患者继续用药后可消失。大规模的欧洲卒中预防研究(ESPS-2) 收入了近期发生非致残性卒中或TIA的6602例患者，研究发现单独应用双嘧达莫(400 mg/d)或Aspirin(50 mg/d)可以明显改善预后或减少再次卒中的发生率；联合治疗组可使卒中的危险度明显下降（37%），优于阿司匹林组（18%）及缓释型双嘧达莫组（16%）。阿司匹林与缓释型双嘧达莫的联合用药患者耐受性更好（Ⅰ级证据），这为阿司匹林卒中二级预防提供了另一种选择。

(3)噻氯匹啶（Ticlopidine）

Ticlopidine为一种合成的强效抗血小板剂,主要作用机理为抑制ADP诱导的血小板聚集,此外,对血小板的释放反应也有一定的抑制作用。Ticlopidine的代谢产物也有上述作用。

在Ticlopidine与Aspirin的比较研究中, Ticlopidine对缺血性事件的预防效果优于Aspirin,相对危险性较Aspirin低。北美56个研究中心比较了Ticlopidine与Aspirin的疗效，3个月内有TIA、RIND和轻度中风及一过性单眼视觉缺失3069例，随机、双盲服用Ticlopidine 250mg，Bid和Aspirin 650mg，Bid，随访2～6年，结果发现Ticlopidine组致命或非致命性中风相对危险率降低47.6%(P=0.0004)。死亡或中风死亡率相对危险率降低42.0%(P=0.048)。

对有急性脑缺血危象或轻度脑卒中病史者，服用Ticlopidine 500 mg/d比服用Aspirin 1300 mg/d脑卒中死亡率降低12%～21%；动脉粥样硬化引起脑栓塞患者，服用500 mg/d可使死亡危象降低30%；另一实验结果Ticlopidine 250 mg/d，也可明显降低脑卒中危象，较Aspirin 650 mg/d效果好[13]。虽然Ticlopidine预防脑卒中二级预防的效果优于Aspirin，但因其价格较高并有严重的不良反应如腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少性紫癜等，推荐用于对Aspirin不能耐受，或服用Aspirin期间仍有缺血性缺血事件发生的患者。 加拿大、美国Ticlopidine研究组观察了1072例新近(1周～4月)患血栓栓塞性卒中患者，随访3年，发现Ticlopidine降低血管突发事件相对危险率为30.2%(P=0.006)。瑞典6个研究中心观察687例间歇性跛行患者，其血管突发事件减少41%(P=0.007)。

服用Ticlopidine后腹泻、皮肤过敏等副作用较Aspirin稍多，而出血(紫癜、鼻出血常见)现象两者相似。CATS发现有0.8%的患者出现重度粒细胞减少，常在治疗后1～3个月内发生，但在停药后3个月内血象都能恢复正常。因此服药后的前3个月内，应每2周检查一次全血细胞计数以筛查出这种潜在的副作用。由于延长出血时间，对出血倾向患者慎用，对肝功能衰竭、活动性出血患者禁用。

常用剂量为:欧美250-500 mg/d,中国为250 mg/d。有研究认为,中国人250 mg/qod,可取得与250 mg/d同样的疗效,但不良反应和费用明显减少。

(4)氯吡格雷（Clopidogel）

Clopidogel的化学结构与Ticlopidine相近，活性高于Ticlopidine。Clopidegel通过选择性不可逆地和血小板ADP受体结合，抑制血小板聚集而防止血栓形成，Clopidogel 75mg每日1次与Ticlopidine 250mg每日2次抑制效率相同。Clopidogel 预防缺血性事件发生要略优于Aspirin (Ⅰ级证据)。在历时3年384个国际性研究中心对缺血危险病人进行Clopidogel与Aspirin的比较试验（Clopidogel and Aspirin）对照研究(CAPRIE)中，对19,185例1周～半年内患有缺血性脑卒中、心肌缺血或外周交感性动脉血管疾病的患者进行了临床研究，服用Clopidogel (75 mg/d)较Aspirin(325 mg/d)组缺血性脑卒中年发生率下降8.7%。非致死性颅内出血和出血性死亡发生率(0.39%)亦较Aspirin组(0.53%)低。胃肠道不适和出血发生率亦较低。虽然Clopidogel

治疗组严重皮疹和腹泻的发生率较高，但骨髓毒性小、无明显的粒细胞减少，目前欧美临床应用Clopidogel，有逐步取代Ticlopidine的趋势。Clopidogel (75mg/d)以其安全性更优的特点建议用于对Ticlopidine (250mg,BID)有效的病人（C-2）。

动物实验联合应用Clopidogel和Aspirin发现，联合用药可以更明显抑制血小板聚集和降低纤维蛋白原。有关Clopidogel和Aspirin联合用药的临床预防研究正在进行。Aspirin和低分子肝素或华发令的联合应用，由于可能增加出血危险性，目前主张短期(1周～3个月)使用于急性脑卒中病人。

一个多中心登记处的资料表明，对颈动脉支架置入术患者，Clopidogel是安全有效的，30天内卒中发生率为1.3%。重要的是颈动脉疾病患者常常因其他原因发生卒中，因此，即使通过外科手术或经皮支架置入术治疗颈动脉狭窄后，仍需长期抗血小板治疗。

关于联合应用Clopidogel和Aspirin，今年##将是一种有前途的治疗方法（Ⅳ级证据）。

在我国，由于其昂贵的价格决定了它暂时不是二级预防的首选用药,可作为安全有效的二线药物，用于不能耐受Aspirin（Ⅳ级证据），或高危患者（Ⅲ级证据），推荐剂量为75mg/d。

(5)糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂(GP Ⅱb/Ⅲa Receptor Inhibitors)

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂作为一种新型的抗血小板药物, 具有抗血小板作用强、起效快、不良反应轻等优点，是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。

糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体是血小板膜糖蛋白,是血小板活化,聚集反应的最终受体,受体阻滞剂阻断了纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合,抑制聚集反应，是共同通路的阻断因子,

其中阿昔单抗(abciximab)、替罗非班（tirofiban）和埃替非巴肽(eptifibatide)是被美国FDA批准许可的三种GPⅡb/Ⅲa受体阻滞剂。Eptifibatide是一个新型的血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，是一个合成型的环多肽。

该类药物除抑制血小板外,还可能抑制动脉粥样硬化斑块的其它成分,对预防动脉硬化,修护受损的血管壁起着重要作用。最近韩国学者发现，Abciximab可以临床治疗tPA和尿激酶溶栓后继发性血栓形成和再闭塞，但样本例数较少。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂在缺血性中风的二级预防中的剂量、给药途径、时间、监护措施、及安全有效性目前仍研究探讨之中。

4. 抗凝治疗

主要包括双香豆素，新双香豆素，华法令，新抗凝等口服抗凝剂。口服抗凝剂是治疗与房颤相关性缺血性脑卒中的指征，国际标准化比率（INR）2.0-3.0，（Ⅰ级证据）。二级预防应用最多的为华法令，尤其对于慢性非瓣膜性房颤和频繁发作的颈内动脉系统TIA的患者，预防中风再发疗效较抗血小板药物好（C-2）。在长期非风心病性房颤患者TIA或中风的二级预防中，口服抗凝剂证实有效，在INR为2.5-4.0，口服抗凝剂的预防效果优于Aspirin(300mg/d)，再发血管闭塞事件的发生率较Aspirin减少，出血不良反应与Aspirin相近。而非瓣膜性房颤患者二级预防时INR在1.5-2.1时无一例出血，其安全性要大于INR 2.5-4.0范围[20]。使用时应根据INR或PT调节剂量，在达到治疗水平之前，每日测定INR，达到治疗水平之后2周内，每周检测2-3次，以后则视INR稳定情况逐渐减至一月一次，并每月调整华法令剂量一次。

5．降低增高的血浆半胱氨酸水平

叶酸、维生素B6和B12联合应用可以治疗高同型半胱氨酸血症，能够明显降低增高的血浆半胱氨酸水平，相关的脑血管病二级预防试验正在进行当中。

6. 脑血管血液动力学和血液流变学监测

近年研制的脑血管血液动力学（cerebral vascular hemodynamic, CVHD）检测仪，可以无创性动态监测脑血流速度、血流量等运动学指标以及外周阻力、特性阻抗等动力学指标，直接反映脑血管的形态和功能损害情况，对脑血管病的二级预防有潜在的指导性意义和临床应用前景。

有关血液流变学(Hemorheology)监测与脑血管病的二级预防仍处于试验研究阶段，对于降纤至何种程度，以及减少出血并发症等问题尚待解决，目前仍不主张滥用。

7. 手术治疗

（1）颈动脉内膜切除术（Carotid endarterectomy，CEA）

CEA可以使狭窄的颈动脉管径恢复，脑血流量增加，改善脑供血，同时消除微栓子来源，是缺血性脑中风二级预防公认的有效外科手段。有证据表明，对于近期脑缺血发作且狭窄程度为70-90%患者，如具备良好的外科手术条件，2年内至少发生TIA或缺血性卒中1次以上，不管其对抗血小板药物的反应如何，应考虑行颈动脉内膜切除术（CEA）（A-1）。有近期脑缺血发作的动脉狭窄程度

一项基于人口的研究提示，颈动脉有杂音的病人，如狭窄>50%，每年患大的血管事件的发生率为11%，如狭窄

因此，CEA对最近有非致死性颈动脉缺血发作和同侧颈动脉狭窄70%-99%的病人有良好的效果，而对狭窄程度为0-29%并有症状者无效，对狭窄程度为30%-69%并有症状的病人效果则尚未确定。

对有颈内动脉缺血症状者，宜先行无创的颈动脉超声检查筛选，无狭窄者或轻度狭窄可行药物治疗，中度以上狭窄者应行脑动脉造影检查，严重狭窄者应行颈动脉内膜切除，可有效的预防再次中风，但必须至少在围手术期并发症发生率

CEA的常见并发症有：（1）围手术期并发症：卒中、心肌梗死、猝死。（2）术后并发症为：颅神经损伤、切口血肿、高血压、低血压、过度灌注综合征、脑出血、癫痫和再发狭窄。

（2）颅内-颅外血管搭桥术

颅内-颅外血管吻合搭桥、旁路建立不建议用于TIA的病人（A-1），对药物无反应且伴有血液动力学障碍的前循环缺血的亚组患者可能适用于血管搭桥术。具有Moyamoya 病的患者可能从颅内-颅外搭桥术中受益（C-2）。

8. 神经科介入治疗

针对颅内动脉瘤和血管畸形的各种弹簧圈和液体栓塞介入技术已日益成熟，一项多中心合作的前瞻性研究显示，血管内介入治疗与外科手术均能有效防止再出血，且前者创伤小、安全性大。

经皮血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）分为球囊扩张血管成形术和经皮支架血管成形术，前者是指把特制的球囊扩张微导管插到颅内外血管狭窄或痉挛部位，通过导管向球囊内注入低浓度造影剂使血管重新扩张或解除痉挛；后者又称为支架置入术（Stenting in extra/intracranial vessel stenosis），置入的支架，为球囊扩张血管成形术在班块脱落期提供了一个有效的支撑物，并防止血管的弹性回缩，是单纯球囊血管成形术的补充与改良。目前常用的支架多为自膨胀支架。

由于单纯球囊扩张血管成形术存在包括发生斑块破碎、脱落使远端血管突然闭塞、栓塞、动脉痉挛、动脉破裂、穿孔，动脉瘤、血管再狭窄等多种并发症的可能，现取而代之的是支架置入术。脑血管狭窄支架置入治疗作为一项蓬勃发展的技术，近年来越来越受到重视，在欧美已有不少患者受益，是缺血性中风的二级预防的有效手段之一。但目前在我国仅少数几家医院开展，且实施患者例数不多。支架成形术后近期并发症有TIA，脑卒中及脑过度灌注综合征等，远期并发症主要为血管再狭窄。

支架放置参考指征：

1） 颈内动脉颅外段狭窄率≥75%的症状性狭窄，颅内段：症状反复发作、药物难以控制的低血流量TIA；动脉狭窄部位与患者临床症状有明确对应关系；预计支架能达到靶区，开通后患者受益。

2） 椎动脉：（1） 症状性患者（椎-基底动脉TIA或非致残性缺血性中风）狭窄率≥50%，合并对侧椎动脉狭窄或闭塞；（2）症状性优势侧狭窄；（3）症状性双侧椎动脉狭窄；（4）症状性非优势侧椎动脉狭窄，该侧椎动脉直接与小脑后下动脉（PICA）延续，病人症状与同侧PICA区供血不足有关；（5）无症状性椎动脉狭窄，但成型后有助于改善侧枝血供，如患者合并颈内动脉闭塞。

3） 锁骨下动脉狭窄率≥70%，有盗血或同侧上肢缺血症状。

需要指出的是，目前外科手术和介入治疗仅适合少数患者，药物治疗仍是中风二级预防的主流措施

（二）．预防脑血管病再发的卫生宣教

合理的生活方式、习惯及对中风再发的病因和后果的基本知识宣教是中风的二级预防举措中的重要组成部分。

预防脑血管病再发应注意以下几点：

(1) 警惕复发的早期症状，脑血管病症状缓解后，若又出现头痛、头晕、说话不清、手指活动不灵、偏侧肢体麻木等症状。

(2) 消除复发的内在病理因素。脑血管病复发和首次发作一样，受多种因素影响，如高血压、动脉硬化、心脏病、糖尿病、高脂血症、高粘血症等，应积极治疗、定期体检。特别是高血压，不论有无不适症状，都应坚持长期监控、正规治疗，使血压控制在正常范围内。对动脉硬化也应尽可能地避免加重的一切因素。

(3) 避免复发的诱发因素，如情绪激动、过度用力劳累、气候变化、烟酒刺激等。保持大便通畅，节制性生活。因首次中风近半数遗留不同程度的后遗症，如偏瘫、失语等，故应保持乐观情绪和良好的心理状态，必要时口服抗抑郁药；要注意气候剧变等客观环境的影响，冬季气温骤降易使血管收缩、小动脉持续痉挛、血压升高；夏季则出汗多、血液浓缩、粘滞度增加，可诱发脑血栓形成。

(4) 建立合理的饮食习惯，注意饮食的营养结构，科学合理的安排饮食。食量应适当，不可过饱和过饥。戒除烟酒等不良嗜好。

(5) 在脑出血的康复期，使用活化脑细胞、改善脑代谢、循环的药物宜在医生的指导下进行。

(6) 结合自身情况，开展适当体育锻炼，增强体质，提高抗病能力。