海马位置细胞对空间信息的处理

・6・生理科学进展2006年第37卷第1期

海马位置细胞对空间信息的处理*

左艳芳 罗 非 崔彩莲Δ

（北京大学神经科学研究所，神经科学教育部重点实验室，北京100083）

摘要 海马位置细胞接收各种来源的空间信息后，可对这些信息进行加工处理，在海马内形成认知地图或加强联合皮层内细胞集群的突触联系以形成对空间位置的永久记忆。海马内的空间信息输出后，在伏核（nucleus accumbens ，NAC ）内与其它来源的信息进行整合，最终通过运动环路形成目标指向性行为。

关键词 位置细胞；海马；位置野；位置线索；认知地图中图分类号 Q42

Processing of Spatial Information by Hippocampal Place Cells ZUO Yan-Fang ，LUO Fei ，CUI Cai-Lian （Neuroscience Research Institute ，Peking University ；Key Laboratory of Neuroscience ，Ministry of Edu-cation ，Beijing 100083，China ）

Abstract Hippocampal place cells can process the environmental inputs and make up a cognitive map in the hippocampus ，or strengthen the synaptic connections within an association cortical cell assembly ，thus creating a permanent engram for a spatial site. Outputs from the hippocampus are then integrated with other inputs within the nucleus accumbens and finally initiate a goal-directed behavior through the motor circuit.

Key words place cell ；hippocampus ；place field ；place cue ；cognitive map 动物对其所处空间位置中多种信息（如视、听、触、嗅觉等）的精确处理，在自身位置的定位、运动行为的启动及生命的维护中起着非常重要的作用。以往我们主要从相应感觉皮层对各种感觉信息的处理来理解大脑对空间信息的编码，至于皮层下哪些脑区对于空间信息的编码起主要作用，仍缺乏了解。大量实验表明海马在学习和记忆的过程中发挥着重要的作用，它参与近期记忆的形成，还参与第一级记忆向第二级记忆的转移；另外，它不仅参与空间学习和记忆，还参与情景记忆。在这些功能中，位置细胞起着非常重要的作用。

位置细胞是指当动物头部处于相对狭小的范围时表现出位置特异性放电并且具有复杂锋电位的锥体神经元；位置细胞放电所对应的相对狭小的范围

［1］

或放电野（firing field ）。称为位置野（place field ）

2004年，Ludvig 等记录到松鼠猴在三维空间里自由

［2］

活动时典型的海马神经元位置特异性放电，这是

第一次在自由活动的灵长类动物记录到海马位置细胞的放电。那么，人类海马是否存在位置细胞呢？由于无法直接记录人类海马神经元的电活动，因而没有肯定的证据，但临床研究的资料表明，双侧颞叶切除的病人形成长时程空间记忆的能力下降，该类病人术后在环境中巡游的能力严重受损（Scoville 等. 1957，Milner 等. 1968）；相关的PET 研究也显示，在虚拟和想象的空间巡游中，人类海马被激活（Maguire 等. 1998），这些现象都间接地反映了人类海马可能也存在位置细胞。在最近一项对癫痫患者的研究中，记录到24%的海马神经元表现出位置特异性的放电，为人类海马位置细胞的存在提供了一

［3］些较为直接的证据。除了啮齿类和灵长类动物，

解剖学上，位置细胞主要位于海马CA1区和CA3区（Fox. 1981）。从1968年OˊKeefe 提出位置细胞的概念以来，人们对于位置细胞的研究已有三十多年的历史，并取得了重要进展，但大多数研究都在自由活动的啮齿类动物或被动活动的灵长类动物进行。

2005年Siegel 等报道，在家鸽也能记录到位置细胞

［4］的放电。

*Δ

国家重点基础研究规划项目（2003CB515407）资助课题通讯作者

生理科学进展2006年第37卷第1

期・7・

［10］

的共同作用下形成对环境的编码。

海马位置细胞在空间信息的编码中起着非常重要的作用，那么，这些位置细胞如何利用各种信息发挥其功能？笔者拟就此进行简要介绍。

一、位置细胞接收信息的分类及其在位置细胞功能发挥中的作用

位置细胞要发挥正常的功能，对所处环境进行编码，必须接收与环境相关的多种信息的传入。位置细胞主要接受三种来源的信息输入：外源性感觉输入、内源性感觉输入以及来自海马内部的循环信

［5］

息。内外源性的感觉输入又称为位置线索（place

二、位置细胞空间信息的来源

既然感觉信息在海马位置细胞的定位作用中发挥着如此重要的作用，那么这些信息来自于何处，通过什么途径到达海马呢？对于这方面的研究也越来越多，其中大多数都是利用损毁的方法，通过观察损毁某个核团或某部分皮质后海马位置细胞电活动的变化情况，以此来推测该核团或皮质在位置细胞定位中的作用。目前比较明确的与海马位置细胞的作用有关的脑区有：内嗅皮层（entorhinal cortex ）、压后cue ）。外源性感觉输入主要包括视、听、触、嗅等感觉信息以及来自于头向细胞（head direction cells ）的有关头部方向的信息，这些信息主要编码某物体到

达感知中标记物的距离［6］及方位［7］

。内源性的感

觉输入则包括前庭感觉（Robert 等. 2002）、本体感觉提供的自我运动线索（idiothetic cues ），如速度、加速度、向左转、向右转等，基于该种线索的巡游称为

（path integration ）［7］。循环输入主要指

CA3区锥体神经元、齿状回门部的苔状细胞、颗粒细胞以及中间能神经元之间的联系。来自颗粒细胞的神经冲动可激活低阈值的CA3区锥体神经元和苔状细胞，这些细胞进一步又可激活低阈值的抑制性中间能神经元，从而在整个海马区域形成反馈性抑制环路，这种环路的存在赋予位置细胞一种惯性力量，使得位置系统偏向于在环境改变前激活的位置

细胞［8，9］。

一般情况下，当动物进入一个陌生环境时，位置细胞主要利用外源性视觉线索对环境进行编码（OˊKeefe. 1971）。而当动物处于一个熟悉的环境时，则会无意识地利用自我运动线索计算它们在空间中的位置，使得动物在完成熟悉的任务时无需特别注意外部环境（Etienne. 2000）；尽管如此，在不存在外源性线索的情况下，单纯的自我运动线索并不足以维持位置野的稳定性

［10］

，利用该种线索进行的空间

定位会与实际情况出现偏差，所以动物必须利用外源性线索校正自我运动线索造成的偏差，以减少累

积错误的出现［11］

。例如，在Save （1998）的研究中，

先天盲鼠及正常大鼠在圆柱形实验场地中探索时，位置细胞都表现出稳定的位置野，二者所表现的不同是，在探索的过程中先天盲鼠更加频繁地接触置于实验场地中的三维标记物。这可能是先天盲鼠利用外源性线索校准其位置的表现。另外，在视觉线索不存在的情况下，其它模态的感觉线索如触、嗅觉等也能提供重要的信息，这些信息在自我运动线索

皮层（retrosplenial cortex ）、嗅周皮层（perrihinal cor-tex ）、顶叶、枕叶、颞叶等（图1）；另外头向细胞所在的部位如丘脑前核、丘脑背外侧核等，也与海马之间

存在纤维联系［10］

。

图1 新皮层与海马之间的主要联系 （摘自J Physiol （Pairs ），2003，97#538）

内嗅皮层是海马的主要输入皮层，而其它的皮层或核团则通过直接或间接地与内嗅皮层发生联系而向海马传递各种信息。损毁内嗅皮层后，大多数海马位置细胞都停止放电，即使少部分细胞继续放电，位置野也不能维持其稳定性（miller 等. 1980）。损毁嗅周皮层后，位置细胞电活动的变化并未立即出现，而是发生在24小时的延迟后，这提示嗅周皮层可能参与位置野稳定性的维持（Miller 等. 1987）。压后皮层损毁后也出现位置细胞电活动的变化。由于压后皮层与海马后下托、丘脑前核以及丘脑背外侧核之间存在广泛的纤维联系，而这些区域又是头向细胞的集中地（Taube. 1998，Cho 等. 2001），所以推测压后皮层损毁后位置细胞电活动的变化与头向系统的中断有关（Cooper 等. 2001）。顶叶皮层损毁后位置细胞电活动的变化情况显示顶叶有可能参与对较近的标记物的编码或者参与自我

运动线索的利用［10］

。

三、位置细胞对空间信息的加工处理

（一）海马认知地图理论 位置细胞到底是如何处理各种信息以发挥其功能的？1978年牛津大

“通路整合”

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学出版社出版了由OˊKeefe 和Nadel 编写的《海马认知地图理论》，作者认为在海马中可以形成认知地图，而位置细胞则是组成认知地图的基本单元。

海马的位置系统主要由三个部分组成，分别为齿状回、CA3和CA1区。每个部分都由很多细胞组成，如齿状回的颗粒细胞，CA 区的锥体细胞，另外还有中间神经元篮状细胞，该细胞可调控颗粒细胞和锥体细胞的兴奋性。海马中位置信息流动的方向是从齿状回到CA3区，再到CA1区的。另外，CA1区和CA3区还能接受来自内嗅细胞的直接投射。Oˊ距离则由这两个细胞之间的突触联系的强弱所编

［14］

码。

（二）有关位置细胞的新理论 尽管海马认知地图理论已得到广泛的认可和应用，但却也存在一些用该理论无法解释甚至矛盾的现象，这必然会导致一些新的假说或理论的产生。

1998年Nandor Ludvig 让大鼠连续暴露于固定环境8～24小时，并且连续监测CA1区和CA3区位置细胞的电活动。他发现在2～12小时内观察的位置细胞都停止了位置特异性的放电，而一些在记录Keefe 和Nadel 将海马认知地图的形成分成三个阶段，即位置系统的每个部分是一个阶段，基于这三个阶段，他们提出了位置系统的神经模型。

第一个阶段存在于齿状回。在该阶段，齿状回接受内嗅皮层输入的信息，并将这些信息通过突触系统转化成位置系统需要的形式。可见齿状回负责对刺激信息的辨认。每个颗粒细胞并不仅仅对同时呈现的两个或多个刺激的形式敏感，它们还对刺激存在的空间部位敏感。例如，一些颗粒细胞有可能对三点钟方向出现的灯光刺激敏感，同时还可能对七点钟方向出现的声音刺激敏感。而另一些颗粒细胞则可能对三点钟方向的灯光和八点钟方向的声音敏感。在齿状回中，同一层内的颗粒细胞可编码一个共同的刺激（如三点钟方向的灯光），除此之外，不同的颗粒细胞还可编码其它的不同的感觉刺激。这样，就有可能出现A 层的细胞由三点钟方向的灯光控制，而B 层的细胞则由四点钟方向的灯光控制。三点钟方向的灯光除了控制A 层细胞外，还会发出分支控制邻近层的某些细胞。第二个阶段存在于CA3区。对于该阶段的推测是：该阶段可能形成认知地图中的最初部分，代表环境中的位置以及各位置之间的联系；或者，地图的最初部分并不形成于此，CA3区只是齿状回阶段与CA1阶段之间的一个过渡阶段。最后一个阶段，存在于CA1区。在该阶段，认知地图形成，并且形成错位系统（misplace sys-tem ），以对新的线索的出现和旧的线索的消失进行

处理［12］。

那么在该理论中，位置细胞如何编码环境呢？当动物处于空间中某一位置时，位置野位于该处的位置细胞和位置野位于邻近部位的位置细胞同时被激活，然而位置野位于其它部位的细胞却在距离依

赖的模式中被抑制［13］

。这样，位置细胞表现出稳定

的位置选择性活动，且该活动甚至可出现在不依赖于外界线索的情况下。而两个锥体细胞的位置野的

最初阶段非空间选择性放电的具有复杂锋电位的细胞，却在3～12小时内形成空间特异性的放电，也就是说位置细胞可以灵活地终止和发展空间特异性放电，而在经典的海马认知地图理论中，位置细胞作为认知地图的基本单元，只要动物存在于其位置野，就会呈现高频率的放电，实验中观察到的现象显然是与该理论冲突，为了解释该现象，Nandor Ludvig 提出了一个有关位置细胞的新理论。

Ludvig 认为认知地图形成于联合皮层内，位置细胞并不是组成认知地图的基本单元，而是辅助认知地图形成的重要因素。认知地图通过以下过程形成：当动物的头部处于某位置野时，来自空间或身体的所有刺激首先作用于初级感觉皮层，使得该处神经元放电并将动作电位传递给联合皮层的神经元。在联合皮层内，同一时间窗内被激活的神经元形成一个不稳定的细胞集群，这实际上是一个新生的记忆单位，或叫记忆痕迹。如果这些记忆痕迹可以将动作电位通过内嗅皮层送到海马位置细胞，则能保存下来，否则消失。位置细胞在接受这些输入后出现长时程增强，这样，来自内嗅皮层的输入就得以巩固，之后，位置细胞送回高频率的放电到达联合皮层内新生的记忆痕迹，使得组成这个记忆痕迹的细胞之间的突触联系增强，这样，记忆痕迹得以巩固。位置细胞-联合皮层细胞环路之间的联系一直持续，直到形成永久的记忆痕迹，之后，位置细胞暂时失活。该理论综合了大脑皮层细胞在记忆形成过程中的作用（Hebb. 1949），并且与海马参与新皮层中新记忆的形成的理论一致（Squire 等. 1991），也与海马锥体细胞可以促进记忆形成的理论一致（Buzsa-ki. 1989，Otto 等. 1991）。该理论将长时程增强作为位置细胞发挥其功能的先决条件。位置细胞产生的空间痕迹是皮层认知地图这幢大厦的基石，这些痕迹在形成时是以当时的顺序相连的，这样就可以编码时间，并可被一个“参考”痕迹（reference en-

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gram ）组织进入一个大的单位。该大单位是环境的代表，这些大单位之间通过突触联系形成认知地图。两个空间位点之间的距离可由位于代表这两个位点的记忆痕迹之间的记忆痕迹的数量所编码。方向则

［15］由个别记忆痕迹与参考痕迹之间的关系编码。

如果环境发生改变，海马如何处理这种实际输入与记忆痕迹中的差异？前面已提到海马中的错误配对系统存在于CA1区。长期以来，人们都认为海马可对感知的事件和预期的事件进行比较。有证据表明，一些海马神经元对实际经验以及记忆之间的偏差有特异性的反应（Moser. 2001）。在最近的一些试验中破坏CA1区与CA3区之间的纤维联系，发现CA3区对于空间记忆的编码和保持都是必要的，但其对建立和维持CA1区位置细胞的位置野却并不是必要的（Thierry. 2000）。这说明进入CA1区的（三）错位信息的处理 在稳定和熟悉的环境中，内、外源性感觉输入保持一致；但是，当环境发生改变，内外源性感觉线索发生错误配对（mismatch ）时，海马位置系统将如何处理呢？如果新的环境刺激的输入与记忆中的情况并不一致，海马又如何处理呢？

很多研究者就内、外源性线索之间的错误配对进行了研究（OˊKeefe. 1976，Jeery. 1999）。大多数研究都采用对称的实验装置，通过旋转视觉线索标记物或整个迷宫而造成内、外源性感觉输入的差异，在这样的模型中，一般只提供一种形式的线索标记物（如贴在实验装置壁上的卡片），动物在此环境中只能凭借线索标记物的传入和内源性感觉输入对空间进行定位。结果显示：如果错误配对发生在动物不在场的情况下，位置野维持不变；而如果错误配对发生于动物在场的情况下，位置野的变化将取决于错误配对的大小。当错误配对很小时，视觉线索控制位置野的分布，位置野会随线索标记物的旋转而旋转；而当错误配对很大时，视觉线索不再控制位置野，此时，位置野要么参考固定的自我运动线索而维

持其稳定性，要么发生重排［16］

。而对于更为复杂的

情况，位置野的变化并不遵循该规律。Lenck-Santini 等研究了环境发生空间性改变或非空间性改变时，CA1区位置细胞电活动的变化。在他们的研究中，参考标记物包括贴在壁上的卡片和两个三维物体。旋转三维物体，使它们与卡片的相对位置发生改变，即对环境进行空间性改变，在这种情况下，位置野靠近三维物体的位置细胞和位置野远离三维物体的位置细胞，它们的位置野发生的变化不同。原位置野靠近三维物体的位置细胞其位置野发生重排或停止放电。比较而言，原位置野远离三维物体的位置细胞位置野相对稳定，唯一的变化是环境改变后第一天放电率下降，而第二天却又恢复到原来的水平。当旋转的物体放回标准位置时，以上提到的两种细胞的位置野都回到原来的位置。而如果将一个物体替换为一个新异的物体，即非空间变化后，位置细胞的活动没有可见的变化。这种海马位置细胞对空间变化敏感而对非空间变化不敏感的性质，进一步证

明了海马在空间巡游中的作用［17］

。

空间信息主要通过来自内嗅皮层的直接通路，而记忆则可在CA3区重现，这两种不同来源的信息同时输入到达CA1区的锥体细胞，相互整合后导致突触

可塑性的变化［14］

。

四、位置细胞空间信息的输出

海马在学习、处理和回忆相关环境的信息中起着非常重要的作用。但是大脑到底是如何参与学习与记忆、目标指向性行为（goal-directed behaviors ）以及位置变换行为（displacement behaviors ）的？尽管动物处于环境中一个狭小的区域（位置野）时海马神经元可选择性放电，但这些放电并不能明确地说明动物下一步将走向何处，将通过什么途径到达目的地。

从神经解剖学来看，海马发出纤维后可以投射到很多脑区，如隔区、乳头体、中脑、下丘脑等。而海马到前额叶皮层的投射在动机驱使的目标指向行为中起着非常重要的作用。在这条通路中，海马下脚传出的GABA 能神经纤维支配前额叶皮层（PFC ）的前边缘/内侧眶部（PL /MO ）。PL /MO 和海马下脚都可以发出纤维到伏核（NAC ）。NAC 核部可通过谷氨酸能神经纤维与黑质网状部或腹侧苍白球外侧部进入直接或间接运动环路，而NAC 的壳部则可通过腹侧苍白球内侧部与直接运动环路发生联系。另外，NAC 壳部还可接受来自中脑腹侧背盖区（VTA ）

的多巴胺能神经纤维的调节［18］

。在这条通路中，我

们可以看到两条环路：运动环路和与奖赏有关的中脑边缘环路。而这两条环路在动机的形成和实现中起着关键的作用，所以有人主张将这两条环路统称为动机环路。

由此可见，中脑边缘环路和运动环路通过NAC 相连。神经解剖学、神经生理学、神经药理学、损毁研究以及电生理研究等都表明，NAC 是中脑边缘系统和运动系统的一个交互接口，来自于杏仁核、前额叶皮层、丘脑内侧核以及海马的传入纤维都可到达

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NAC ，并在此与调节性的传入信息整合，这些调节性的传入信息包括来自VTA 的奖赏信息以及与新异刺激相关的信息。所有这些到达NAC 的信息流携带了选择目标的相关信息，即有关动物目前所处的位置以及到达下一个位置（或逃避某个位置）的动

［18，19］机的信息。这样，海马的位置信息在NAC 与

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其它信息整合后，通过运动环路，最终形成目标指向行为。

五、结语

位置细胞能对空间中的多种信息进行处理，以完成各种空间任务。在位置细胞科学发展的三十多年来，科学家们从各种角度对位置细胞进行了深入而广泛的研究，并通过计算机对位置细胞的作用进行了模拟比较，提出了很多神经网络模型。这些模型将有利于对位置细胞进行更深入的研究，并有利于开发其临床意义。

参

考

文

献

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