奥卡西平合成路线图解

中国医药工业杂志　　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００５，　３６（２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・　１２３　　　・

药物合成路线图解

奥卡西平合成路线图解

Ｇｒａｐｈｉｃａｌ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｏｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ

谢建伟１，２，苏为科２，３，周兆良１

（１．　浙江工业大学浙西分校科研所，浙江衢州　３２４００６；２．　浙江工业大学药学院，浙江杭州　３１００１４；

３．　浙江大学西溪校区化学系，浙江杭州　３１００２８）

ＸＩＥ　Ｊｉａｎ－Ｗｅｉ１，２，　ＳＵ　Ｗｅｉ－Ｋｅ２，３，　ＺＨＯＵ　Ｚｈａｏ－Ｌｉａｎｇ１

（１．　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｗｅｓｔ　Ｂｒａｎｃｈ　ｏｆ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ｑｕｚｈｏｕ　３２４００６；　２．　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００１４；　３．　Ｄｅｐｔ．　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ａｔ　Ｘｉｘｉ　Ｃａｍｐｕｓ，　Ｈａｎｇｚｈｏｕ　３１００２８）

中图分类号：Ｒ９７１＋．６　　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　　文章编号：１００１－８２５５（２００５）０３－０１２３－０３

奥卡西平（oxcarbazepine ，1），化学名为10,11-二氢-10-氧代-5H -二苯并［b,f ］氮杂-5-甲酰胺，系瑞士Novartis 公司开发的电压敏感性钠通道阻滞剂，于1990年首次在丹麦上市，至今已在70多个国家上市［1］。本品为卡马西平（carbamazepine ）的10-酮基衍生物，吸收迅速，在肝脏内很快被胞质酶还原成有药理活性的单羟基衍生物，临床用于成人部分性癫痫的单药治疗，及作为部分性癫痫或继发全身性发作的成人和4～16岁儿童添加治疗［2］。1的合成报道较多［3～26］，现按不同关键中间体归纳如下。1 以5H -二苯并［b,f ］氮杂（6）为关键中间体

A 法：6和氯化氰反应生成5H -二苯并［b,f ］氮杂-5-腈（7）［3］，7的10-位用N 2O 3/N2O 4或NaNO 2硝化得到10-硝基-5H -二苯并［b,f ］氮杂-5-腈（8）［3,4］。8可先在三氟化硼/乙酸作用下得到酰胺9，再经还原、水解制得1［3,4］；也可先还原得到10-氧代-10,11-二氢二苯并［b,f ］氮杂-5-腈（10），再经水解得到1［3］。

B 法：6与乙酰氯进行N -酰化反应得到11［5］，11与Cl 2反应得到的12［5,6］在Et 3N 作用下进行脱除反应得到13，13经水解、脱羧反应得到的14［5］

收稿日期：2004-06-11

基金项目：浙江省教育厅科研计划项目（20031078）

作者简介：谢建伟（1968），男，硕士研究生，专业方向：药物及中间体的合成研究与教学。

Tel ：0570-3060518

E-mail ：[email protected]

再经缩合、氨化［6,7］，最后在浓硫酸作用下直接生成1［5,7］。

6可以下法合成：用邻硝基甲苯（2）在醇钠作用下偶联得3，3再经还原、闭环得到5［8~10］，最后脱氢得到［11~14］。

2 以卡马西平（17）为关键中间体

A 法：17经间氯过氧苯甲酸（m -CPBA ）氧化生成环氧化物18，18再经分子内重排得到1［15~17］。

B 法：17先与氯气进行加成反应得到19，19在三乙胺作用下经脱除反应后再在浓硫酸作用下得到1［7］。

17可以下法合成：（1）5与光气反应得到的酰氯与Br 2反应得到10-溴-10,11-二氢二苯并［b,f ］氮杂-5-甲酰氯（20）［8,18］，20脱除HBr 后氨化即可得到17［8,16,18］。（2）用6在氰酸钠和乙酸的作用下直接反应得到17［15］。

3 以10-甲氧基-5H -二苯并［b,f ］氮杂（22）为关键中间体

A 法：用22在酸性条件下与异氰酸进行氨甲酰化反应得到23［19~21］，23再经脱甲基化后得到1［19~22］。

B 法：22先与光气进行缩合得到的24氨化后得到23，再同上法得到1［19~22］。

C 法：22先经脱甲基得到25［19］，25再用氯磺

　１２４・　　　　・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　中国医药工业杂志　　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００５，　３６（２）

中国医药工业杂志　　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　２００５，　３６（２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・　１２５　　　・

酸异氰酸酯进行氨甲酰化反应得到1［19］。

22可以下法得到：（1）12在甲醇钠作用下直接得到［6］；（2）用2-邻甲苯胺基苯甲酸（26）经氯代、氨化得到27，27经缩合、闭环得到29，最后在PEG 存在下水解、脱羧生成22［20］。

（资料检索至CA 2003年第138卷）参考文献：

［1］

Tecoma E. Oxcarbazepine［J ］．　Epilepsia , 1999, 40（suppl. 5）:S37-S46. （CA 1999, 131: 306650）［2］

陈 　静, 毛薇薇, 吴 逊. 奥卡西平——一种新型抗癫痫药物［J ］. 临床神经病学杂志, 2004, 17（1）: 73-74.［3］

Aufderhaar E, Sprecher K, Zergenyl J. Process for preparing5-cyano-5H -dibenz ［b,f ］azepine and 5H -dibenz ［b,f ］azepine-5-carboxamide ［P ］. EP:0029409, 1981-05-27. （CA 1981, 95:169015）［4］

Aufderhaar E. Processes for the preparation of an oxo compound, and intermediates required therefor［P ］. EP:0028028, 1981-05-26 .（CA 1981, 95: 115325）［5］

Schindler W, Hans B. 5H -Dibenz ［b,f ］azepine derivatives［P ］. US: 27622, 1973-04-17. （CA 1973, 79: 31944）［6］

Shindler W, Hans B. New azepine derivatives［P ］. CH: 392515,1965-05-31. （CA 1966, 64: 19237）［7］

Jiyatshku G. Manufacture of urea derivative［P ］. JP: 56073066,1981-06-17. （CA 1981, 95: 187104）［8］

黄建炎. 卡马西平中间体氨化工艺研究［J ］. 安徽化工, 1998,92（2）: 13-14.［9］

王纪康. 10,11-二氢-5H -二苯并［b,f

］氮杂的合成［J ］. 中国医药工业杂志, 2002, 33（11）: 525-526.

［10］汪海波. 10,11-二氢-5H -二苯并［b,f

］氮杂的合成方法的

改进［J ］. 中国医药工业杂志, 2001, 32（1）: 35-36.

［11］Milanese A. Process for the preparation of 10-oxo-10,11-dihydro-5H -dibenz ［b,f ］azepin-5-carboxamide ［P ］. US:5808058, 1998-09-15. （CA 1996, 125: 195448）

［12］Hindler W. 10-Oxo-10,11-dihydro-dibenzazepine derivative

［P ］. DE: 2011087, 1970-09-24. （CA 1970, 73: 109711）［13］Knell A, Monti D, Baiker A. Catalytic dehydrogenation of

iminodibenzyl to iminostilbene. A comparison of potassium-promoted manganese, iron and cobalt oxide catalyst［J ］. Catal Lett , 1995, 31（2,3）: 197-207. （CA 1995, 122: 290699）［14］Knell A, Monti D, Maciejewski M, et al. Catalytic dehydroge-n at io n o f 10, 11-di hy d ro -5H -di be nz ［b, f ］a ze p in e （iminodibenzyl ） to 5H-dibenz［b,f ］azepine （iminostilbene ）over potassium-promoted iron oxides［J ］. Appl Catal A, 1995,121（1）: 139-58. （CA 1995, 122: 109299）

［15］Eckardt R,Jaensch HJ. Process for the manufacture of 5H -dibenz ［b,f ］-azepine-5-carboxamide from iminostilbene andalkali cyanates［P ］. DE: 4307181, 1994-11-10. （CA 1995, 122:105697）

［16］Kawashima K, Ishiguro T. Dibenzoxirenazepine derivatives

［P ］. DE: 2246842, 1973-04-05. （CA 1973, 79: 5322）［17］Heckendorn R, Zergenyi J. Process for the rearrangement of

10,11-epoxy-10,11-dihydro-5H -dibenz ［b,f ］azepines to give10-oxo-10,11-dihydro-5H-dibenz ［b,f ］azepines ［P ］. CH:633271, 1982-11-30. （CA 1980, 92: 128762）

［18］Palitzsch P, Mueller R, Richter E. Preparation of 5-car-bamoyl-5H -dibenz ［b,f ］azepine ［P ］. DD: 297962, 1992-01-30.（CA 1992, 116: 214378）

［19］Mannonen MT, Hilden L. Process for the preparation of 5H -dibenz ［b,f ］azepine ［P ］. EP: 0237952, 1987-09-23. （CA 1988,109: 110276）

［20］Fuenfschilling P, Kaufmann D. Dibenzo［b,f ］azepine deriva-tives and their preparation［P ］. US: 2003032800, 2003-02-13.（CA 2001, 135: 166785）

［21］Ansari SA, Bhat R, Kulkarni AK. Process for the preparation

of 10-methoxycarbamazepine［P ］. EP: 1302464, 20030416.（CA 2003, 138: 304176）

［22］Palitzsch P, Mueller R, Richter E. Preparation of 5-carbam-oyl-5H -dibenz ［b,f ］azepine ［P ］. DD: 297962, 1992-01-30. （CA 1992, 116: 214378）

ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffgff

S36-15 溴铬酸吡啶鎓作为溴化剂 Patwari SB等［Tetrahedron Lett, 2003, 44: 4893］

溴铬酸吡啶鎓（PBC ，有制备法）可用于羟基取代的苯乙酮、芳醛及苯酚的亲核溴取代反应，侧链不发生溴代。10例收率85％～96％。

［许艳艳摘］

S36-16 有机卤代物氧化成羰基化合物 Das S等［Tetrahedron Lett, 2003, 44: 1375］

伯或仲卤代化合物与NaIO 4溶于DMF 中，150℃回流35～55min ，生成相应的醛或酮，反应条件温和。12例收率78％～90％。

［马 　丽摘 　　周伟澄校］