胡晓梅温阳化毒治疗骨髓增生异常综合征经验

　　关键词：名医经验；胡晓梅；骨髓增生异常综合征；髓毒劳 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.08.035 　　中图分类号：R259.513 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）08-0109-03 　　骨髓增生异常综合征（MDS）是指一组异质性的克隆性疾病，特点是髓系细胞分化、成熟异常，无效造血，或造血功能衰竭，以及因遗传不稳定而导致的高风险向急性髓系白血病（AML）转化，其临床表现为面色苍白、乏力、活动后心悸、气短、出血、发热、脾大等。MDS属中医“虚劳”、“血证”、“�积”等范畴。为便于临床规范，目前专家已达成共识[1]，将MDS的中医病名定为“髓毒劳”，其中“髓”代表病位，“毒”代表病性，“劳”代表病状。 　　中国中医科学院胡晓梅主任医师从事血液病临床研究26年，重视“阳化气，阴成形”理论对血液病发病的影响，注重温法在血液病治疗中的应用。在中医治疗MDS方面，既传承了名医周霭祥老师的临床经验，又在临床实践中自我体悟，逐步形成了自己独特的学术思想，认为阳虚寒积、寒毒久伏是MDS的基本病机，温阳化毒是治疗MDS的基本法则，并取得满意的临床效果。笔者在随师临诊期间，受益颇丰。兹将胡师相关经验介绍如下。 　　1 对病机的认识 　　1.1 年老多阳虚，阳虚则寒积 　　历代医家都十分重视阳气在人体中的重要性，如《素问・生气通天论篇》云：“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰。”指出阳气关系着人体的健康和寿夭。张景岳认为：“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳。”衰老是生命活动的客观规律和必然趋势，《素问・上古天真论篇》有“女子六七，三阳脉衰于上……丈夫五八，肾气衰，发堕齿槁；六八，阳气衰竭于上……”明确指出女子六七、男子五八开始，肾气渐衰，脏腑机能衰退，尤其以阳气虚衰更为显著，故孙思邈《千金翼方》有“人年五十以上，阳气日衰，损与日至”。 　　阴气平顺，阳气固守，两者互相调节而维持相对 　　通讯作者：胡晓梅，E-mail：[email protected] 　　平衡是人体进行正常生命活动的基本条件，即《素问・生气通天论篇》所谓“阴平阳秘，精神乃治”。然而，《素问・生气通天论篇》又提出“阴阳之要，阳密乃固”，说明阴阳二气中，阳气居于主导地位。阳虚不能通达，阴寒之邪渐凝，内积而成有形之物，亦即《素问・阴阳应象大论篇》“阳化气，阴成形”。张景岳认为：“阳动而散，故化气；阴静而凝，故成形。”阳虚则阴盛，阴盛则内寒，寒性凝滞成积，故《诸病源候论》云：“积者，脏病也，阴气所生也。”或阳虚外寒侵袭，内伏成积，均可形成寒积，如《灵枢・百病始生》所云：“积之始生，得寒乃生。” 　　MDS多见于老年患者，阳气日衰，具有阳虚的本性。其发生是因各种原因导致骨髓造血细胞分化成熟障碍。而骨髓造血细胞是有形物质，属阴；分化成熟是功能活动，属阳。阳虚不动，失于气化，阴盛内寒，凝滞成积，导致造血细胞分化成熟障碍。 　　1.2 寒积易成毒，久伏则成劳 　　中医历代古籍中，有关“毒”的释义大致有4个方面：一指药性，二指病邪，三指病证，四指治法。4种释义中，毒邪作为病因的概念最为历代医家所关注，清・尤怡《金匮要略心典》指出：“毒，邪气蕴结不解之谓。”说明毒邪是邪之盛。阴寒之邪，积于体内，日久不解，终成毒邪。《灵枢・水胀》云：“寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得荣，因有所系，癖而内著，恶气乃起。” 　　寒毒著于体内，不能温化而消散，日久伤及五脏精气，导致气血阴阳虚损，终致虚劳。关于虚、劳、损，《素问・通评虚实论篇》载“精气夺则虚”，并有“五虚”、“五劳”之说。《难经》将虚损分属于五脏，以“五损”阐述五脏精气的亏损。《金匮要略・血痹虚劳病脉证并治》首先提出了“虚劳”的病名。隋・巢元方《诸病源候论》认为：“夫虚劳者，五劳、六极、七伤是也。”并载有“虚劳诸候”，其所指虚劳泛指多种疾病后期的诸虚劳损。明・戴元礼《证治要诀》谓：“五劳者，五脏之劳也，皆因不量才力，勉强运为，忧思过度，嗜欲无节，或病失调将，积久成劳。”说明五脏过用，导致五脏气血阴阳虚损，或疾病日久失于调治，终致成劳。 　　MDS属于恶性克隆性疾病，随着疾病的进展，恶性克隆增殖，原始细胞增多，逐渐向AML转化，临床表现为出血、发热、胁下积块等症状，具有毒的病性，由于阴寒内积不解，或阳虚复感外寒邪，致寒积成毒。本病临床表现为面色苍白、头晕、乏力、心悸、纳差等虚证，病程日久难愈，具有“劳”的病性。由于寒毒久伏于髓，失于调治，伤及五脏，损及气血阴阳，终致虚劳。 　　2 治疗 　　2.1 劳者温之，阳动而散则化气 　　MDS五脏精气以及气血阴阳俱虚，具有劳的病性。《素问・至真要大论篇》提出“劳者温之”的治疗原则。《金匮要略》对于虚劳病进行了较为系统的论述，注重温性药的应用，如治疗“虚劳里急”的小建中汤或黄芪建中汤，方中以饴糖、桂枝、生姜、炙甘草、黄芪等辛甘、性温之品为主，甘温补中、益气升阳，使阳生阴长。至金元时期，李东垣非常重视“温”法在虚损性疾病中的应用，对“内伤不足之病”，提出“惟当以甘温之剂，补其中，升其阳”，并创立补中益气汤，方中以味甘微温之黄芪为君药。而张从正则明确提出：“温补二字，特为形精不足而设。” 　　MDS出现骨髓造血细胞分化成熟障碍，属中医阳虚不动；而外周血细胞减少，则属于有形物质不能化生。《素问・阴阳应象大论篇》指出：“形不足者，温之以气。”即通过温阳化气以求化生有形物质。明・李中梓认为，在水火阴阳关系中，阴阳虽互根，然阳对生命活动更为重要，故提出“气血俱要，而补气在补血之先；阴阳并需，而养阳在滋阴之上”的观点。 　　2.2 寒者热之，解寒而毒自化 　　随着疾病的进展，MDS恶性克隆增殖，原始细胞增多，逐渐向AML转化，临床表现为出血、发热、胁下积块等，具有毒的病性，属中医阴寒内积不解，或阳虚复外寒邪，寒积成毒。《素问・至真要大论篇》提出“寒者热之”，即寒病用热药治疗。《素问・调经论篇》有“寒则泣而不能流，温则消而去之”。明・李梃《医学入门》提出：“积初为寒，宜辛温消导。”清・王旭高也强调温法在治积中的重要地位，《王旭高医案》言：“积聚之证，大抵寒多热少……盖气温则行，血寒则凝，营运其气，流通其血，为治积第一法。”清・王洪绪更在《外科证治全生集》中明确强调温化寒毒的意义：“世人但知一概清火以解毒，殊不知毒即是寒，解寒而毒自化，清火而毒愈凝。” 　　3 用药特点 　　3.1 以小剂量雄黄辛温散寒，以青黛引雄黄入血，并制其毒性 　　胡师认为，MDS主要病机是血寒而凝滞、积久而成毒，雄黄性味辛温，经气分而入血分，《本草经疏》载“雄黄……辛能散结滞，温能通行气血”。MDS病情缠绵，需长期用药，然雄黄属于含砷中药（二硫化二砷为主），《中华人民共和国药典》强调：“雄黄有毒，内服宜慎，不可久用。”[2]但胡师以独特方式解决了这个问题。一方面，临床治疗时使用小剂量雄黄（每日0.12 g），同时进行体内效应研究，患者口服小剂量雄黄，血砷含量很低，但达到诱导分化浓度[3]，而体外实验也证实，小剂量雄黄可有效诱导细胞分化[4]；另一方面，青黛性寒，解毒，直入血分，与雄黄相伍，不仅引雄黄入血分以大增解毒之功，又能除雄黄偏热之弊。 　　3.2 以六味地黄丸补五脏之精，以香砂六君子汤升运清阳 　　MDS由于阳虚不动，失于气化，阴盛内寒，凝滞成积，寒积成毒，寒毒著于体内，日久伤及五脏精气，导致气血阴阳虚损，终致虚劳。胡师在用小剂量雄黄辛温散寒以求寒解毒化的同时，也遵《秘传证治要诀及类方・虚损门》“独用热药者犹釜中无水而进火也”之旨，兼顾补五脏之精以添釜中之水，即如《素问・阴阳应象大论篇》所言：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”明・李中梓《内经知要》将这句话诠释为：“此彰之之法也。阳气衰微，则形不足，温之以气，则形渐复也；阴髓枯竭，则精不足，补之以味，则精渐旺也。” 　　肾为脏腑之本，内寄元精元阳，五脏六腑之精均藏于肾，肾精充盛，则脏腑之精充足。六味地黄丸具有滋肾益精之功，以补肾阴为主，肾、肝、脾三阴并补。另外，脾为后天之本，气血生化之源，脾主运化、升运清阳。香砂六君子汤具有益气健脾之功，以四君得四辅而补力倍增，四辅有四君则元气大振。以六味地黄丸合香砂六君子汤，先天生后天，后天养先天，使五脏之精源源不断充填于肾，气血阴阳化生无穷。 　　4 典型病例 　　患者，女，45岁，2011年6月28日初诊。患者2010年7月因面色无华、乏力，在某医院查血常规发现三系细胞减少（具体不详），未明确诊断。2011年5月，至另一家医院进一步诊治，骨穿与骨髓活检示：增生性贫血， 可见二系病态造血。常规染色体核型分析示“46，XX，del（20q）[9]/46，XX[1]”。荧光原位杂交技术（FISH）分析示“del（20q）细胞占26%”。WT1基因表达0.71%。诊断为“MDS-RCMD”，予安雄（通用名：十一酸睾酮）80 mg，每日2次；沙利度胺100 mg，每晚1次；益比奥（通用名：促红细胞生成素）1万U，隔日1次，治疗3个月，病情未见好转，且血小板有所下降，遂自行停药。刻诊：面色少华，乏力明显，易汗，反复感冒，纳可，二便调，舌淡，苔薄白，脉沉细。血常规示：白细胞1.7×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板61×109/L。西医诊断：骨髓增生异常综合征（MDS-RCMD，20q-）。中医诊断：髓毒劳（寒毒伏髓，脾肾两虚证）。治法：温阳化毒。处方：①雄黄0.12 g、青黛0.28 g研末装胶囊，每粒0.4 g，每日1粒，饭后服用。②六味地黄汤合香砂六君子汤加减：熟地黄15 g，山萸肉15 g，山药15 g，茯苓15 g，牡丹皮10 g，泽泻15 g，木香10 g，砂仁（后下）6 g，太子参20 g，炒白术10 g，陈皮6 g，炒薏苡仁15 g，炙黄芪30 g，防风10 g，龙骨（先煎）、牡蛎（先煎）各20 g，甘草6 g。每日1剂，水煎200 mL，分2次服。 　　2011年8月5日二诊：患者服35剂后，乏力好转，出汗减少，未再感冒，面色红润，其他无明显不适，舌脉同前。复查血常规示：白细胞2.1×109/L，血红蛋白125 g/L，血小板71×109/L。汤剂守方加巴戟天10 g、紫河车粉3 g、白芍15 g、墨旱莲15 g，继服21剂。胶囊药照服。 　　2011年8月29日三诊：患者服药期间适逢经潮，经期延长，一月未尽、有血块。查：白细胞2.7×109/L，血红蛋白119 g/L，血小板80×109/L。无其他不适，精神一般，少量汗出，余同前。汤剂守方去防风、墨旱莲，加藕节炭10 g、三七粉（冲）3 g，继服21剂。胶囊药照服。 　　2011年9月23日四诊：患者精神明显好转，未感冒，其间经潮1次，经期较上次缩短、无明显血块，头身汗出减少，仅手脚心有汗，舌淡红，苔薄白，脉沉细。查血常规示：白细胞2.2×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板108×109/L。汤剂守方去藕节炭、加阿胶珠（烊化）20 g，继服18剂。胶囊药照服。 　　2011年10月11日五诊：白天活动后汗出，汗出后感冒，月经正常，面色红润，精神较好，舌脉同前。查血常规示：白细胞3.1×109/L，血红蛋白127 g/L，血小板105×109/L。汤剂守方去三七粉，加防风10 g，龙骨、牡蛎易煅龙骨、煅牡蛎，继服21剂。胶囊药照服。 　　按：本案患者病情缠绵不愈近1年，表现为面色少华、乏力明显、易汗、反复感冒等脏腑虚弱之证，具有劳的病性；查骨髓存在20q-异常克隆，具有毒的病性。因阳虚不动，失于气化，阴盛内寒，凝滞成积，寒积成毒，寒毒著于体内，日久伤及五脏精气，致气血阴阳虚损。其治以小剂量雄黄辛温散寒，配青黛直入血分以增强解毒之效，同时以六味地黄丸合香砂六君子汤先后天并补，使五脏之精充填于肾，气血阴阳化生无穷。经3个月的治疗，不仅血小板恢复，白细胞与血红蛋白均明显提升，接近正常水平。 　　5 小结 　　MDS多发于老年人，大约有50%的患者伴有异常克隆[5]，易向AML转化。目前，临床造血干细胞移植是唯一可以治愈MDS的手段，但受供体、年龄等条件限制；细胞毒性化疗药物清除恶性克隆是高危MDS的经典治法，但早期死亡率高，尤其不适用于高龄患者。其他治疗方法如免疫调节剂、去甲基化等，也未显示出令人满意的临床疗效[6]。大辛大热之品的砒霜和雄黄属含砷制剂，在恶性血液病治疗中的成功运用[7]，说明寒毒伏髓是恶性血液病的重要病机。MDS属于恶性克隆性疾病，砷制剂也被广泛用于治疗MDS[8]。胡师认为，阳虚寒积、寒毒久伏是MDS基本病机，提出以温阳化毒法治疗MDS，获得满意疗效，开拓了中医治疗MDS的新思路。 　　参考文献： 　　[1] 陈信义，麻柔，李冬云.规范常见血液病中医病名建议[J].中国中西医结合杂志，2009，29（11）：1040-1041. 　　[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：316. 　　[3] 马俊丽，曲文闻，胡晓梅.中药复方青黄散治疗骨髓增生异常综合征的克隆选择性与砷体内效应的相关性研究[J].中国中医药信息杂志，2013， 20（6）：5-8. 　　[4] Hu XM， Yuan B， Tanaka S， et al. Involvement of oxidative stress associated with glutathione depletion and p38 MAPK activation in arsenic disulfide-induced differentiation in HL-60 cells[J]. Leukemia and Lymphoma，2014，55（2）：392-404. 　　[5] 胡晓梅，许勇钢，全日城，等.骨髓增生异常综合征T淋巴细胞异常与克隆造血[J].白血病・淋巴瘤，2011，20（1）：71-75. 　　[6] 胡晓梅，马俊丽，麻柔.不同克隆类型骨髓增生异常综合征治疗方法的选择[J].白血病・淋巴瘤，2011，20（12）：759-761. 　　[7] Hu XM， Liu F， Ma R. Application and assessment of Chinese arsenic drugs in treating malignant hematopathy in China[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine，2010，16（4）：368-477. 　　[8] 马俊丽，曲文闻，胡晓梅.砷制剂在骨髓增生异常综合征治疗中的应用[J].中华临床医师杂志，2012，6（16）：149-150. 　　（收稿日期：2013-07-28；编辑：梅智胜）