噻唑烷二酮类药物作用机理及应用研究进展
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西部医学２０１０年４月第２２卷第４期ＭｅｄＪＷｅｓｔＣｈｉｎａ，Ａｐｒｉｌ２０１０，Ｖ０１．２２，Ｎｏ．４
噻唑烷二酮类药物作用机理及应用研究进展
吴久健，邓凯文综述
唐旭东审校
（解放军第三十七医院药械科，四川雅安６２５０００）
【摘要】噻唑烷二酮类药物（Ｔｈｉａｚ０１ｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ。ＴＺＤｓ）是一类新的胰岛素增敏荆，作为体内过氧化物酶体增长因子活化受体激动剂，减弱胰岛素抵抗，干预胰岛Ｂ细胞受损病程，达到降糖与降低血管并发症危险治疗目的，具有很好发展前途，但其也存在引发增加体重、低血糖、水肿、水潴留等副作用．
【关键词】噻唑烷二酮；糖尿病；【中图分类号】Ｒ９７７．１十５
罗格列酮；胰岛Ｂ细胞【文献标识码】Ａ
【文章编号】１６７２—３５１１（２０１０）０４—０７５６－０３
糖尿病是一种糖、蛋白质和脂肪代谢异常。以慢性高血糖功能的逐步持续衰竭。在此阶段进行ＴＺＤｓ干预，胰岛ｐ细胞
为主要表现的综合症。普遍认为胰岛Ｂ细胞受损及衰竭是其
重要病理原因，若能干预Ｂ细胞功能受损则可缓解症状甚至治
分泌胰岛素明显恢复，说明ＴＺＤｓ阻止了口细胞的衰退，延缓Ⅱ型糖尿病的发生与发展。其作用机理为：ＴＺＤｓ可以提高胰岛素敏感性，减弱胰岛素抵抗，调控糖代谢而使血糖下降，从而减轻因血糖升高而引起的葡萄糖对胰岛ｐ细胞的毒性作用。
另外，体内甘油三酯和游离脂肪酸过多会损害胰岛８细胞，
愈。噻唑烷二酮类药物（ＴＺＤｓ）作为新的胰岛素增敏荆，可有效减缓８细胞受损及衰竭，本文就其药理作用及不良反应的研究进展作一综述。
１作用机理及应用研究１．１增强胰岛素调控
ＴＺＤｓ能够有效减少甘油三酯和游离脂肪酸浓度，减轻其对胰
Ⅱ型糖尿病由于Ｂ细胞受损，导致其
岛Ｂ细胞的脂毒性作用，有利于细胞自动功能修复，发挥对胰岛８细胞的直接保护作用。美国前瞻性糖尿病预防研究（ＤＰＰ）结果显示，曲格列酮干预ＩＧＴ一年后较安慰组Ⅱ型糖尿
病的发病率减少７５％ｃ”。一项大型临床研究显示，服罗格列
分泌的胰岛素不足以有效促进机体组织吸收利用血液中的葡萄糖，以及抑制机体组织的多糖水解。ＴＺＤｓ是氧化物酶体增长因子活化受体激动剂，能高效激动活化过氧化物酶体增殖因子活化受体ＰＰＡＲ－７。研究表明ＴＺＤｓ为ＰＰＡＲ一７配体。通
常情况下ＰＰＡＲ－７元配体，而是与维甲酸Ｘ形成异二聚体（ＲＸＲ），此时没有调控转录活性。当ｐ细胞有配体ＴＺＤｓ存在时，其与ＰＰＡＲ一７结合。使ＰＰＡＲ－７立体空间结构发生变化，与
酮和二甲双胍合用比单用二甲双胍更明显增加８细胞功能．
因此，建议ＴＤ在ＩＧＴ或Ⅱ型糖尿病早期作为一线药物应用，以保护残留的８细胞功能，减慢Ⅱ型糖尿病病情加重Ｈ］。１．３抗慢性炎症作用
Ⅱ型糖尿病通常会发生器官和系统的
维甲酸ｘ形成的异二聚体解离。解离后ＰＰＡＲ一７激活，可启动Ｂ细胞中多个调控葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。这些基因包括胰岛素受体底物一２（ＩＲＳ２）及葡萄糖转运子一４（ＧｌｕＴ一４）［¨。另外，ＰＰＡＲ一７还具有词节脂蛋白脂酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子一ａ（ＴＮＦ—ａ和瘦素等的作用［２］。１．２保护胰岛ｐ细胞糖尿病病情加重主要由于胰岛８细胞
慢性并发症，其中慢性心血管并发症最为突出。胰岛素抵抗导
致血管紧张素原，ＴＮＦ２、瘦素、白介素等促炎因子增加，脂联素
下降。而ＴＺＤｓ抑制促炎因子的表达，增加脂联索分泌，可使
单核细胞内的促炎症转录因子含量受到快速持续抑制，单核细胞产生的反应性氧（Ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｏｘｙｇｅｎ
ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）也减少，可
有效减轻Ⅱ型糖尿病引发的动脉粥样硬化Ｃｓ］。机制如表１。
［１０３
ＬｉｎｄｈｅｉｍｅｒＭＤ。Ｋａｔｚ
ｅａｓｅ
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里部医学２０１０年４月第２２卷第４期
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Ｃｈｉｎ必ｐｒｉｌ
２Ｑ！Ｑ！塑！１２２。Ｎｏ．４
・７５７・
襄１
ＴＺＩ）ｓ抗慢性炎症作用机嗣
药理作用
作用机理
改善血管内皮ＴＺＤｓ诱导内皮细胞释放内皮源性血管舒张肤一Ｃ功能型利钠肽，同时抑制ＥＴ的生物合成及释放抑制血管局部ＴＺＤｓ抑制ＴＮＦ２ａ、ＩＬ２６等炎症标志物分泌，尤炎症其ＣＲＰ降低幅度改善脂质代谢ＴＺＤｓ可改善其血脂异常。血浆ＨＤＬ２ｃ水平升紊乱高．ＴＧ和ＦＦＡ水平降低
１．４减轻糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病最常见并发症。Ⅱ型糖尿病患者由于Ｂ细胞功能障碍，脂蛋白酶（ＬＰＬ）活性低
下，血浆中游离脂肪酸（ＦＦＡ）和甘油三脂（ＴＧ）代谢受阻。大量产生的ＦＦＡ是致糖尿病肾病的重要原因之一。糖化血红蛋
白含量增高导致组织缺氧。肾小球基底膜增厚，肾小球硬化及
尿蛋白排出增多ＨＪ］。ＴＺＤｓ可以降低肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素抵抗，降低糖化血红蛋白，改善脂质紊乱，改善血管内皮功能等阻止动脉粥样硬化（ＡＳ）的发生，减轻肾小球的病理改变，恢复肾功能重吸收微蛋白，减轻或延缓蛋白尿的发生，起
到保护肾脏作用［８］。１．５其他作用
１．５．１预防糖尿病ＴＺＤｓ不仅可以有效治疗糖尿病，对Ⅱ型糖尿病还有一定预防作用。有报道称ＴＺＤｓ能增加糖耐量减
退患者的葡萄糖移去率和胰岛素敏感指数，降低其空腹及餐后
血胰岛索水平。可使约８０％的患者糖耐量恢复正常。
１．５．２多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）患者有促排卵作用ＴＺＤｓ可
通过降低胰岛素水平来改善多囊卵巢综合征的症状。据报告，１９９７年对曲格列酮治疗ＰＣＯＳ作用曾作过短暂研究，后因严重的肝脏副作用停止研究。２００１年Ｃａｔａｄｏ等首次报道１例２５
岁用克罗米芬排卵障碍的ＰＣＯＳ妇女试验服用ＴＺＤｓ４ｍｇ／ｄ，５个月后患者恢复排卵并成功妊娠随后．中国学者郑志群等对３０例ＰＣＯＳ患者口服ＴＺＤｓ４４ｍｇ／ｄ，９０个月经周期中２５例共
４５个周期恢复排卵，周期排卵率达５０％。Ｃｈａｚｅｅｒｉ等进行随机双盲对照试验，统计结果得３３％的ＰＣＯＳ患者可通过口服
ＴＺＤｓ恢复排卵，如果在此期间每天应用５０毫克的口服ＴＺＤｓ。
则可使７７％的患者恢复排卵［“。
１．５．３抗肿瘤作用最近的研究报告ＴＺＤｓ对肿瘤一定抑制
作用．吡格列酮作用于ＰＰＡＲ７和视黄酸类受体形成异二聚体，明显抑制白血病细胞系ＨＬ６０增殖。ＴＺＤｓ与ＰＰＡＲ－７结
合后选择性激活ＰＰＡＲ－７，可诱导多种肿瘤细胞分化、凋亡，有
抗垂体腺瘤作用【１”。２副作用研究进展２．１肝功能影响
曲格列酮是第一个进入临床的ＴＺＤｓ。上
市三年后因严重的肝、心脏毒性于２０００年撤消退出市场．统计显示其肝毒性发生率高达１．９％ｃｌ¨。其分子结构式含有一
个类似维生索Ｅ的结构，该结构类型经体内代谢后的代谢产物对肝脏有一定毒副作用。以罗格列酮为代表的新一代ＴＺＤｓ不含有类似维生素Ｅ的结构，肝脏毒副作用明显低于曲格列
酮。但对活动性肝病或转氨酶升高超过正常值上限２．５—３
倍的患者应禁用ＴＺＤｓＣｌｚ］．
万方数据
２．２增加体重体重增加是ＴＺＤｓ常见不良反应。多数患者服用ＴＺＤｓ数周后体重开始增加，６个月后稳定。增幅一般为２～４ｋｇ［１”。Ｎｅｓｔｏ等‘“１用罗格列酮和格列苯脲做了为期５２周临床对照试验，实验结果如表２。
表２服用ＴＺＤｓ体重增加数据药品品种及药量体重平均增加量（ｋｇ）
格列苯脲４ｍｇ组１．９
罗格列酮４ｍｇ组１．９
罗格列酮８ｍｇ组
２．９
罗格列酮４ｌｕｇ与格列苯脲合用２６周１．８
罗格列酮４
ｍｇ与胰岛紊（７０Ｕ／ｄ）合用
４．１罗格列酮８ｍｇ与胰岛索（７０Ｕ／ｄ）合用
５．４胰岛素
１．０
可见，ＴＺＤｓ相关的体重增加与剂量有关。目前认为体重增加原因可能的机制有以下几种［１５］：ＴＺＤｓ使胰岛素对血糖
的敏感度急剧增加，尿糖大幅减少，能量从尿液中的流失减少，
堆积在体类；ＴＺＤｓ激活ＰＰＡＲ一７，有效抑制脂肪分解，脂肪合成多于分解，促进皮下脂肪细胞分化和脂肪生成；动物实验和人体研究还证实ＴＺＤｓ降低瘦素水平导致体重增加。
２．３低血糖ＴＺＤｓ如果单独使用可能会造成低血糖，但此低血糖一般不需要药物治疗［”］。ＧｏｎｚａｌｅｚＧＧ，ＴａｎＭ等［¨］对
Ⅱ型糖尿患者进行随机双盲对照试验，吡格列酮单用组低血糖
的发生率为１５．７０Ａ，比例较高，但是此实验记录的是每次测量
的最低血糖浓度，并不代表持续性低血糖。Ｄａｉｌｅｙ
ＧＥ，Ｎｏｏｒ
ＭＡ等［１阳对格列苯脲与二甲双胍联合用药不能满意控制血糖
的Ⅱ型糖尿病患者加用罗列酮出现轻到中度低血糖进一步增
大，达到２２％．２．４水肿和水潴留
长期服用ＴＺＤｓ会增加血浆肾素水平以
及醛固酮分泌，交感神经活性增加。在交感神经控制下，肾排钠减少，水钠潴留，最终导致水肿和水潴留。还有学者认为，
ＴＺＤｓ与ＰＰＡＲＴ结合后表达血管渗透生长因子，血管通透性增加。ＢｕｃｈＨＮ，ＢａｓｋａｒＶ等［１９］报道Ⅱ型糖尿病患者注射胰
岛素不能降低血糖，合用ＴＺＤｓ后血糖得到控制，胰岛素需求
大幅减少，但８例患者中５例出现水肿。文献报道ＴＺＤｓ引发
的水肿发生率为３％～１８％，且单用时发生率明显较低，合用磺酰脲类或二甲双胍时增加，与胰岛素合用或有心脏疾患时发生率最高［１”。而使用胰岛素合ＴＺＤｓ的患者一般病情较严重，多为老年人，伴发高血压、左心室肥厚和冠心病等糖尿病并
发症的比例高，这些因素都容易导致水肿产生。潴留和水肿引
起的肝、心脏功能障碍和体重增加大大的限制了ＴＺＤｓ普及。
美国心脏病协会和美国糖尿病协会２００３年发表联合声明，在３
年内因水肿等不得不停用ＴＺＤｓ的患者比例从２００１年的７．２％增加到２００３年的１６．２％【列．
３小结与展望
噻唑烷二酮类胰岛索增敏剂，阻止Ｂ细胞的衰退，延缓Ⅱ型糖尿病的发生发展，可以有效降低血糖浓度，减少并发症，且
还有其他辅助疗效。但仍有约２０％～３０％的糖尿病病人服用ＴＺＤｓ无明显疗效。此外现有ＴＺＤｓ大多具有程度不等的心脏、肝毒性及水肿等不良反应．因此，开发出经化学修饰和改
・７５８・
造的疗效高、毒性小的ＴＺＤｓ是当今胰岛素增敏剂的研究方
向．随着对糖尿病病因及ＴＺＤｓ作用机制的逐步阐明，新型ＴＺＤｓ胰岛素增敏剂必将拥有广阔的市场前景。
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（收稿日期一２００９—１２—０９；编辑，何兴华）
卫生部印发《住院患者基础护理服务项目（试行）》等三个文件
为进一步加强医院临床护理工作，规范护理行为，落实基础护理，改善护理服务，保证护理质量，卫生部组织制定了《住院患者基础护理服务项目（试行）》（包括了：特级护理、一级护理、二级护理、三级护理等内容）、《基础护理服务工作规范》（包括了：整理床单位、面部清洁和梳头、口腔护理、会阴护理、足部清洁、协助患者进食／水、协助患者翻身及有效咳痰、协助患者床上移动、压疮预防及护理、失禁护理、床上使用便器、留置尿管的护理、温水擦浴、协助更衣、床上洗头、指／趾甲护理、安全管理等１７个方面的服务工作规范）和《常用临床护理技术服务规范》（包括了２４个方面的临床护理技术服务规范内容），并于２０１０年１月２２日发出通知，要求遵照执行。
（本刊编辑部摘报）
万方数据