危险因素研究中偏倚与混杂的控制
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.继续教育园地・健康危险因素系列讲座.
危险因素研究中偏倚与混杂的控制
刘宝花王培玉
本栏目首席专家:王培玉。北求大学医学部公共卫生学院社会医学与健康教育系主任、教授、博士生导师,<中华健康管理学杂志>编委。
健康管理是对个体或群体的健康进行全面监测、分析、评估、提供健康咨询和指导以及对健康危险因素进行干预的全过程¨J。因此,确定影响健康的危险因素非常重要。危险因素是指流行病学层次的病因,是使疾病发生概率(风险)增加或升高的因素。危险因素的确定是健康干预的基础。是个比较复杂的过程。目前,我国在体检中心或社区医院等部门从事健康管理工作的人员,在对收集到的体检资料或健康档案进行总结、分析健康问题的分布状况及主要危险因素时,经常出现应用一次体检或调查的横断面资料作出健康危险因素结论的情况,这是不科学的。本文主要论述危险因素(病因)推断的思路和评判标准。分析危险因素研究中存在的主要偏倚
与混杂及其控制方法,为广大从事健康管理工作或研究的同
行提供参考。
一、危险因素与健康问题联系的形式
统计学联系是判断因果关系的基础。具有某特征的人群
(暴露组,如肥胖或吸烟者)的某健康问题的发生率显著高于对照人群(非暴露组)的发生率时。就表明该特征与健康问题(疾病)有统计学联系。该特征可以是生活习惯(如大量饮酒),工作特点(高度紧张)或生理属性(如性别,年龄)等。某
些特征与健康问题存在的统计学联系。只说明特征与健康问
题的联系排除了偶然性(随机误差)的干扰,并不一定说明该特征一定是这一健康问题的危险因素(二者存在着因果联系)。要确定因果联系。还得排除选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚这些系统误差的干扰。以及确定暴露与健康问题的时问先后关系。在排除或控制了这些偏倚的干扰后,如果还有统
计学联系。或者统计学联系虽然有所改变(增强或减弱)但仍
存在,就说明存在真实的联系,可以用因果判定标准进行综合评价。得出不同程度的因果关系结论。包括判断有无因果关系
D叭:i0.3760/cma.j.i’Mn.1674-0815.2011.02.017作者单位:100191北京大学公共卫生学院社会医学与健康教育系通信作者:王培玉,Emil:wpeiyupku@圈叫IiLcorn
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或存在因果关系的可能性。整个判断进程如下:
特征与健康问题(提出假设)一有统计学联系否(排除偶
然)?一有偏倚否(排除虚假)?一有时间先后否(前因后
果)?
联系的分类总结如图l。
联系
(:瓮鬟耋)l
(随机误差)I
I有统计学意义联系
I
1“”1。4“”4
非因果联系
(垃舞、信息或混杂信倚)
矗;l
黑
圈1联系的分类
要明确暴露与健康问题的联系是否为因果关系。首先必须排除虚假联系。例如,随机选择50例消化性溃疡患者,假设其中有30例吸烟者(30/50)。而在50例非消化性溃疡者的对照人群中仅有5例吸烟(5/.so)。那么吸烟与消化性溃疡存在联系。此联系是否为抽样误差?检验病例组和对照组吸烟
率的差异是否有统计学意义,可排除由抽样误差所致的虚假联系。在研究设计时增加测量的精确性和样本量可减少随机
误差。
引起虚假联系另一来源是偏倚。它指在危险因素研究中由于某些因素的影响,使研究结论与真实情况存在误差,有时可能会夸大、有时又可能缩/Jqi歼究结果的真实性。
二、偏倚与混杂
危险因素研究从设计到实施及最后的资料分析和结论的推导中的任何—个环节都可能出现偏倚。根据研究中出现的阶段不同可归为三大类:选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚‘“J。
(一)选择偏倚
选择偏倚指由于研究对象与目标人群的特征存在着系统误差,使研究结果与真实情况之间产生差异。它既可产生予研究伊始选择研究对象时,也可产生于收集资料过程中出现失访或无应答时。
1.常见的选择偏倚:(1)人院率偏倚:是在以医院患者为研究对象的病例对照研究中,由于各比较组中患不同疾病者的人院率不同所造成的偏倚。如很多心肌梗死患者死在院
外,而很多轻型类风湿关节炎患者未到医院就诊,因此以医院患者作为研究对象,不能代表该疾病总体情况,而产生偏倚。(2)现患病例・新病例偏倚:在病例对照研究或现况研究中.用
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于研究的病例常为某病现患病例。若他们在与研究有关的某些特征方面不能代表新发病例,由此而造成的偏倚称为现患病例.新病例偏倚。例如男性比女性更易患大肠癌,但由于女性大肠癌患者的牛存期明显长于男性,所以现患病例中女性所占比例可多于新发病例中女性所占比例。此外,有些患者患病后改变了其原来对某些因素的暴露状况。如喜食高脂膳食者患冠心病后饮食习惯改为以素食为主,他们接受饮食习惯调查时往往回答改变了的饮食习惯,结果使研究者得到高脂膳食与冠心病无关的结论。(3)检出症候偏倚:一个“无辜”因素可引起某一症状,这个症状促使患者常去看医生,使某些类似症状的疾病得到早期诊断。这就造成了有这一“无辜”因素者,某病发病率较高的假象,错将其当成该病的危险因素。这种情况称为检出症候偏倚,亦称为揭露伪装偏倚。如绝经期妇女使用雌激素可能引起子宫出血,后者促使患者常去看医生,使子宫内膜癌早期被发现;而在不用雌激素的绝经期妇女中,一些子宫内膜癌可能被漏诊或较迟发现。这就容易出现绝经期妇女使用雌激素可导致子宫内膜癌的假象。(4)无应答偏倚:个人有充分的权利拒绝成为研究对象,从伦理学角度,医生没有理由强迫患者成为你的研究样本。这样,拒绝者与未拒绝者之间尽管同患一病,但在某些与研究有关的特征|:(如年龄、性别、受教育程度、身体健康状况、对健康的关心程度等)是不同的。导致研究样本不能客观代表全部患者,这叫无应答偏倚。无应答偏倚在观察性研究和实验性而乐于接受采血。而部分年龄偏小者凶惧怕采血,又自认为的平均年龄将小于接受者,使原本精心设计的代表性良好的响;若失访率超过30%,研究结果极不可靠。(6)易感性偏为非暴露组。鉴于工作性质的需要,有毒作业工人的健康水同,因为入伍时经过体检筛选;参加健康管理的人群与没有参
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会产生偏倚。
2.选择性偏倚的控制:(1)科研设计严谨:在各种观察性和实验性研究中,研究对象要有严格的纳入标准和排除标准、设计严格的随机分组方法或随机抽样方法;病例对照研究中尽可能避免完全采用医院病例为研究对象、病例组尽量选择新发病例;如有敏感问题,应事先设计好调查方案和提问方法
等。(2)提高应答率、降低失访率:做好宣传工作,使研究对象
了解研究的意义,获得他们的配合;采用无痛、无创、简便、快捷的调查方法,尽量减少给研究对象带来的不便等都可以提高应答率和降低失访率。此外,调查者周到、细致的工作方法和热情、耐心的工作态度也可提高应答率和降低失访率。
(--)信息偏倚
信息偏倚义称测量性偏倚或观察偏倚,指在研究的实施
阶段从研究对象获取信息时所产生的系统误差。在资料收集阶段,由于观察和测量方法不一致,使各比较组所获得的信息偏离了真实情况,如:诊断或结果判断的标准不明确、既往资料不准确或遗漏、对各比较组采用了不一致的观察或测量方法等,使获得的错误信息影响了结果的真实性。信息偏倚可来自研究者、被研究者,也可来自仪器、试剂等。
1.常见的信息偏倚:(1)回忆偏倚:指研究对象在回忆以
往发生的事件时,比较组之间在回忆的准确性和完整性上存在的系统误差。多发生于病例对照研究。产生回忆偏倚的原
因很多。如:调查的因素或事件发牛的频率很低或因调查研究对象对此已记忆模糊或遗忘。还可能病例组的患者因患病而对过去的暴露史反复思索,甚至家属也帮助提供线索,以至于夸大了暴露情况,而对照组的非患者对调查不够重视,未认真
回忆暴露史。因此,病例组和对照组提供的既往史的准确性
和完整性差异较大。如受伤学生在伤害发生的3d内第1次填写伤害调查表,6个月后第2次填写,对两次填写的问卷进行比较。结果显示“是否受伤害、本次伤害是有意造成的还是无意造成的、伤害种类、伤害地点和伤害部位”共5个问题回答一致率分别为82.3%、78.1%、55.8%、80.1%和77.8%,说
明存在回忆偏倚【51。(2)报告偏倚:指由研究对象有意夸大
或缩小某些信息而导致的偏倚。观察性研究中,研究对象遇到某些敏感问题(或称社会不认同行为)时,如调查青少年的
吸烟史、性病患者的性接触史等.会因种种顾虑而故意歪曲或
隐瞒实情。调查对象对于社会赞许的行为(比如安全套使用、单一性伴)报告偏高;而对于社会不认同的行为(比如无保护
性行为、商业性行为、同性性行为)报告偏低旧1。(3)诊断怀
疑偏倚:当研究者事先已经知道研究对象的暴露史,怀疑他们已患有某种疾病,诊断时.主观上做出对预期结果有利的判断,故而对暴露者使用多种诊断手段,进行详细的检查.并提高诊断方法的敏感度,使暴露组的诊断率和检出率提高,而对于非暴露组则因不怀疑他们患有某种疾病而对其诊断和检查不够认真,这样各比较组的资料就会出现偏倚,影响结论的真实性,即为诊断怀疑偏倚。易发生于前瞻性研究。例如,由于
公认心血管危险因子与猝死有关。尤其是患者亦已具备这些危险因子时,医生在填写死亡证明书时就会将死因归人冠心
研究中均可发生。如某体检中心为某社区30岁以上人群进行血脂水平调查时,该人群年龄偏大者凶怀疑本人血脂异常其血脂异常的可能性不大而逃避检查。这样,未接受检查者调查对象失去了在年龄方面的代表性。由于受检者平均年龄偏高,血脂水平亦将升高,该结果与30岁以上人群的平均血
脂水平相比存在系统误差。(5)失访偏倚:失访指研究对象因
各种原因从原定的研究队列中退出。失访者在某些与研究有关的特征上与未失访者存在的系统误差称失访偏倚。失访偏倚的性质与无应答偏倚相似,可将其看作一种特殊的无应答偏倚。一般来说.若失访率小于5%,对结果几乎没有什么影倚:指在观察性研究中,由于样本人群与总体人群之问或对比组人群之问对所研究疾病的易感性不同而引起的偏倚。健康工人效应就是一种典型的易感性偏倚。当研究某种职业毒物对机体的危害时,常以有毒作业的工人为暴露组,以一般人群平应比一般人群高.其对毒物的易感性比一般人群低.此时即使所研究的毒物对人体有害,职业队列的死亡率也会低于非暴露组,得到该因素对人体无害其至有保护作用的结论,此即健康工人效应。又如,军人的健康状态与同龄的普通人群不加者也有许多不同的特征,前者可能经济状况较好,生活较有
规律,对自身健康状况较重视,教育水平较高等。这种差异也
病。进一步考察发现,只有38%的死亡病例生前有冠心病症状。这说明心m管危险因素与猝死的联系由于诊断怀疑偏倚而被人为地夸大了。(4)暴露怀疑偏倚:易发生于病例对照研究中,指研究者认为某疾病与暴露于某因素有关联,因而在收集病例组和对照组的暴露信息时采取了不同的方法和态度,致使病例组比对照组更易获得暴露信息的情况。若调查表设计不完整、一问多答、调查的深度和广度不一致、暗示性启发式询问、记录不完整等,均可出现暴露怀疑偏倚。夸大可疑因子与疾病的联系。(5)测量偏倚:指由于研究中所使用的仪器、试剂、方法、条件等标准不严格、不统一。或研究指标设定不合理造成的研究结果系统地偏离真值的现象。
2.信息偏倚的控制:(1)研究设计阶段:在研究设计中对暴露因素必须有严格、客观的定义,并力求指标定量化。要有统一、明确的疾病诊断标准。调查表项目应易于理解和回答。调查前应开展预调查.充分估计调查实施过程中可能会遇到的问题以及各调查项目的可行性。研究对象应清楚地了解本次研究的目的、意义和要求,以获取其配合和支持。对于涉及生活方式和隐私的问卷,应事先告知对象所有应答均获保密并将得到妥善保管,必要时可采用匿名问卷。调查员需经过严格培训.诚实可靠,能IE确理解调查的意义、方法和内容,能严谨客观地从事资料收集t作。研究者应定期检查资料的质量,并设立质量控制程序。(2)资料收集阶段:信息偏倚主要在资料收集阶段由于不正确的测鼍方法而获得不真实的信息。为防止信息偏倚产生.通常应采取以下方法:采用肓法收集资料,调查者在不知道研究对象的诊断之前先询问病史p’;收集客观指标的资料,如将宫颈阴道分泌物中精液的生物标志物应用于性病艾滋病防治以及避孕等相关方面的研究№1;广泛收集各种资料,有意识地扩大病史询问范围,可分散对某调查因素的注意力¨1;保证研究人员的科学态度。
(三)混杂偏倚
1.混杂偏倚的概念:在危险因素研究中由一个或多个既与疾病有制约关系,又与危险因素密切相关的外部因素的影响而掩盖或夸大了所研究的因素与该疾病的联系为混杂偏倚。那些外部因素称为混杂因素。混杂凶素是一个与危险因素和疾病都有关系的因子。并在人群中的分布与危险因素的分布相关。例如在研究体育锻炼与心肌梗死的关系时,锻炼组中年长者所占比例较高,而非锻炼组中年轻者所占比例较高,同时年轻者的心肌梗死危险性低于年长者。如果体育锻炼对心肌梗死具有保护作用.则由于不同比较组的年龄分布不同,最终可能会低估体育锻炼对心肌梗死的保护作用。此时年龄因素产牛混杂作用,掩盖了锻炼与心肌梗死问的真实联系。又如在研究吸烟是否引起消化性溃疡时。需要考虑饮酒和喝茶可能是混杂因素。吸烟人群中饮茶和酗酒者的比率较高(不均等分布),饮酒和喝茶均可能促进消化性溃疡的发生(影响研究结局)。所以如果忽略这些混杂凶素,研究结果可能导致高估吸烟对消化性溃疡的危险性。
2.混杂偏倚的控制方法:(1)限制:在研究设计阶段对研究对象的选择条件加以限制,将已知存在混杂因素的对象不
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纳入研究.规定各比较组在人口学特征上近似或在疾病特征上相同。如进行吸烟与冠心病关系的病例对照研究,若认为
年龄是混杂因素,可将研究对象的纳入标准限制于某个年龄
段,这样,病例组和对照组的研究对象均处于该年龄段,年龄在比较组之间也就具有了均衡性。对于伴发的混杂因素可能是致病的真正原因时。在研究对象的人选标准中只有所需观察因素的变量,或在排除标准中包括其他混杂因素的变量。如卜述例子中只选单一吸烟人群,排除饮酒和喝茶者。但需注意的是:如果严格限制研究对象,则会影响研究对象的代表性,使研究结果在一般人群中推论受到限制。(2)匹配:将混杂因素作为匹配因素,使各比较组同等分配具有同等混杂因素的对象,以此来消除混杂作用。病例对照和队列研究都可进行匹配。如在吸烟与肺癌关系的病例对照中,肺癌组和非肺癌组的年龄、性别等混杂因素在两组应是均衡的,然后分析比较两组中吸烟率的差别。而在队列研究时,选择吸烟组(暴露组)与非吸烟组(非暴露组),且所选人群中没有肺癌患者。两组的年龄、性别等混杂因素在两组应是均衡的.然后分析吸烟组和非吸烟组人群中肺癌的发病情况。此种匹配可以是配对(—个病例和—个对照),也可以是成组的匹配。这样来观察吸烟是否与肺癌的发生有关。但应指出,匹配在控制匹配变量的混杂作用、提高统计效率的同时也失去了对匹配变量进行分析的机会.既不能分析其对研究疾病的病因作用.又不能分析其与研究因素之间的交互作用,造成信息的丢失。因而,匹配变量不寅太多。(3)统计学分析:在资料的分析阶段,混杂偏倚可经多种统计分析方法加以控制,其中分层分析是按混杂因素分层.然后再分析研究因素与疾病之间的效应.是一种控制混杂因素的有效方法。但在许多研究中。与疾病相
关联的因素数不胜数,已知的混杂因素尚不止一个。未知的混
杂因素更防不胜防.此时,分层分析往往凶样本量较小而无法应用,取而代之的是其他各种多凶素分析方法。
三、病因推断标准
一旦观察到暴露因素和产生的结果(健康问题)有真正联系时,推断病因应遵照以下标准(见表I)Is]。
裹1病因推断的标准
标准含义
时间顺序病阂是否存在于效廊(健康问题)产生之前?
强度病闪与效应之间的联系强度如何?可重复性在其他研究中是否flI现相似的结果?合理性该联系是否与其他学科知识一致?论证强度是否自.很盘,.的研究设计的基础?判断证据
有儿条证据引出相应的结论?
1.时间顺序:因在前,果在后.危险因素的接触必在健康问题发生之前。但对一砦慢性疾病而言.由于因素和研究的疾病集中于一人之身.无法从现况调查(如一次体检的横断面结果)或病例对照研究(如在体检人群中,先诊断体检者是否患病,然后让其回忆过去的危险因素接触情况)中分清因果的时间先后。此时只能采用队列研究分析的方法,如对未患冠心病的吸烟人群和非吸烟人群开展调查,随访若干年后,观察两
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情况时更可信;但是,研究结论本身较容易受到干扰。
6.判断证据:因果关系判断并不一定要求满足以上5条标准,其中必须满足第l条(前因后果),第2-4条标准(联系的强度、重复性,合理性)具有相对性,未观察到也不能轻易排除因果关系,如果不吻合则因果关系的可信度降低。如果符合第5条标准(论证强度高)则更好。
总之,危险因素确定的过程比较复杂,用一种类型的研究
组人群冠厶病发病情况,可计算两组人群的冠心病发病率,并
计算相对危险度(mr);但需大样本,长时间随访,费用高,有
一定的难度。
Z联系的强度:联系的强度越大,该联系为因果联系的
可能性越大。在人群中开展一次体检的病例对照研究,只能
计算比值比(oR),而长期随访的队列研究才能计算RR,而现况调查和生态学研究资料只能计算相关系数作为关联程度指标。该标准在判断因果关系中虽然相当重要,但归根结底还
设计往往难以完成,也不是一次研究所能解决的。根据概率
论因果观,因果关系就是有时间先后的相关关系,病因就是指那些使疾病结果发牛概率升高的因素,这正是危险因素的含义。有危险因素(暴露)组的发病率或患病率大于总人群(包括暴露与非暴露者),也就是危险因素与疾病旱正相关。因此,统计学联系是判断因果关系的基础。但是,统计学联系常
是—个相对标准。只能说,强关联比弱关联更可能是因果联
系,而无法确定联系达到哪个程度便可认为是因果联系或排除因果联系。
3.可重复性:也称一致性或恒定性,是指在不同的人群和时间,以不同的方法进行的某因素与某疾病问联系的研究均能观察到相同的联系。一般认为,联系一致性越好,其为因果关系的可能性越大。在观察性研究中,鉴于不同观察人群
常受到各种偏倚的干扰,要断定真实的统计学联系并非易事;
另外还需确定联系的时间先后,这也并非想像地那么简单。而在实际工作中,各种设计各有不同的优缺点,一个较好的研究设计类型除了满足上述的时间顺序和可重复性,主要还能较好地控制各类偏倚的干扰,所获结论不易被后来的研究所否定。常见的危险因素研究的因果论证强度从强到弱的依次顺序为:实验流行病学研究>队列研究>病例对照研究>现况调查>生态学研究。横断面调查(现况调查)只是为寻找危险因素提供最初的思路,而危险因素的确认需要采用去除
对同一因素的暴露水平不同,在不同观察对象中进行的相同
目的的观察自然可获得不同结论。此时。一致性虽然不好,但是不能排除存在因果关系的可能性。
4.合理性:包括两个方面:①对于联系的鳃释与现有理论知识不矛盾,符合疾病的自然史和牛物学,这相当于客观评
价。例如,高脂血症与冠心病的因果关系,与冠状动脉粥样硬
化的病理证据以及动物实验结果吻合。②研究者或评价者从
自身的知识背景出发,支持因果假设,这相当于主观评价,即科学家团体的意见。例如,吸烟与肺癌的因果关系,设想化学物质随烟雾吸入及沉积在呼吸系统的组织和细胞上,引起癌变不是没有道理的。对于防治试验而言,防治措施的效应与致病机制相对应。或者与处理的作用机制相吻合。虽然,此条标准在判断因果关系中是必不可少的,因为它才是排除伴随
(或改变)危险因素的干预试验和前瞻队列研究。
参考文献
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关系的关键所在,但是。有些当前不能被已知科学理论解释的
因果关系并非就不是因果关系,有可能在未来被新的科学知识所证实。
5.论证强度:一般而言,在因果论证强度上,实验流行病
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学研究大于观察性研究,有对照的研究大于无对照的研究,以个体为分析单位的研究大于以群组为分析单位(生态学)的研究。危险因素研究最好采用前瞻队列研究,如果有去除危
险因素的干预试验则更好。实验性研究尤其需要考虑伦理问题,有时因为伦理问题难以进行。实验流行病学研究控制偏倚的能力大于观察性研究,研究结论本身更可靠;但是,实验的条件可能脱离真实生活环境,使它推论到现实情况时受限。而观察性研究正因为更接近真实生活环境,使它推论到现实
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(收稿日期:2011413-01)
(本文编辑:袁庆)
.消,息.
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万方数据
危险因素研究中偏倚与混杂的控制
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):
刘宝花, 王培玉
北京大学公共卫生学院社会医学与健康教育系,100191中华健康管理学杂志
CHINESE JOURNAL OF HEALTH MANAGEMENT2011,05(2)
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