香豆素实验报告
香豆素-3-羧酸的制备
1、实验目的
(1)、掌握perkin反应原理和芳香族羟基内酯的制备方法。perkin反应,是指由不含有
α-h
的芳香醛(如苯甲醛)在强碱弱酸盐(如碳酸钾、醋酸钾等)的催化下,与含有α-h的
酸
酐(如乙酸酐、丙酸酐等)所发生的缩合反应,并生成α,β-不饱和羧酸盐,经酸性水
解即
可得到α,β-不饱和羧酸。
(2)、实验中掌握用薄层层析法监测反应的进程,熟练掌握重结晶的操作技术。
2、实验仪器设备和实验药品 实验仪器:分液漏斗(500ml)、恒压滴液漏斗、布氏漏斗(φ8)、电动搅拌器、旋转蒸 发仪、水浴锅、电热干燥箱、三口烧瓶(250ml)、球形冷凝管、干燥管、玻璃水泵、温
度
计(0℃~300℃)、烧杯(500ml)、量筒(100ml)、滴液漏斗(60ml)、电子天平。 实验药品:水杨醛2.0g (1.7ml,0.016mol),丙二酸乙二酯3.0g (2.8ml,0.019mol),
无
水乙醇,六氢吡啶,冰醋酸,95%乙醇,氢氧化钠,浓盐酸,无水氯化钙。
3、主要性质和用途
香豆素:又名香豆精,1,2-苯并吡喃酮,结构上为顺式邻羟基肉桂酸(苦马酸)的内酯, 白色斜方晶体或结晶粉末,存在于许多天然植物中。它最早是1820 年从香豆的种子中
发现
的,也含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素具有甜味且有香茅草的香气,是重要的香料,
常
用作定香剂,可用于配制香水、花露水香精等,也可用于一些橡胶制品和塑料制品,其
衍生
物还可用作农药、杀鼠剂、医药等。1868 年,perkin 用邻羟基苯甲醛(水杨醛)与醋酸
酐、
醋酸钾一起加热制得,称为perkin合成法。 水杨酸:分子式 c7h6o3。结构式
c6h4(oh)(cooh)。分子量 138.12。是一种白色的 结晶针状或粉状物,无臭。熔点为157-159℃,在光照下逐渐京变色。相对密度1.44。沸
点
约211℃/2.67kpa。76℃升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。溶于水、乙醇、
乙
醚、石油醚、丙酮、松节油。水杨酸可以去除角质、促进皮肤代谢,可以收缩毛孔、 清除黑头粉刺,有效淡化细纹及皱纹,藉以重现肌肤光泽。 丙二酸乙二酯:分子式为c7h12o4 分子量为160.17。无色透明液体,微具芳香气味。 熔点(℃)为-49.8,沸点(℃)为198.9 相对密度(水=1)为1.06。不溶于水,易溶于乙 醇、乙醚和其他有机溶剂。用于有机合成,也是染料、香料的中间体, 并作为医药的 原料。对眼睛、皮肤、粘膜有刺激作用。本品可燃,具刺激性。遇明火、高热可燃。 六氢吡啶:分子式为c5h11n,分子量为85.15。 无色澄清液体,具有恶臭味。 熔 点(℃)为-7,沸点(℃)为106 。相对密度(水=1)为0.86。溶于水、乙醇、乙醚。用 作溶剂、有机合成中间体、环氧树脂交联剂、缩合催化剂等。 哌啶同时是非常重要 的多肽合成脱保护溶剂,用于去掉树脂上的保护基团。对眼睛和皮肤有强烈刺激性,
易燃。
冰醋酸:分子量:60.05。乙酸是无色液体 ,有强烈刺激性气味。熔点16 .6℃,沸点 117 .9℃, 相对密度1.0492(20/4℃)密度比水大,折光率1.3716。纯乙酸在16.6℃以
下时能
结成冰状的固体,所以常称为冰醋酸。易溶于水、乙醇、乙醚和四氯化碳。 浓盐酸:分子量36.47,密度1.179g/ml.浓盐酸在空气中极易挥发,且对皮肤和衣物有强 烈的腐蚀性。物质的量浓度12mol/l。
4、实验原理 本实验采用改进的方法进行合成,用水杨酸和丙二酸酯在有机碱的催化下,可在较低的 温度合成香豆素的衍生物。这种合成方法称为knoevenagel 合成法,是对perkin 反应
的一
种改变,即让水杨醛与丙二酸酯在六氢吡啶的催化下缩合成香豆素-3-甲酸乙酯,后者加
碱
水解,此时酯基和内酯均被水解,然后经酸化再次闭环形成内酯,即为香豆素-3-羧酸。 h oetoet h2och3ch2oh5、实验步骤 a.香豆素-3-甲酸乙酯
在干燥的50ml 圆底烧瓶中依次加入1.7ml 水杨醛、2.8ml 丙二酸乙二酯、10ml 无水 乙醇、0.2ml 六氢吡啶、一滴冰醋酸和几粒沸石,装上配有无水氯化钙干燥管的球形冷
凝
管后,在水浴上加热回流2 h。待反应液稍冷后转移到锥形瓶中,加入12ml 水,置于冰
水
浴中冷却,有结晶析出。待晶体析出完全后,抽滤,并每次用2~3ml 冰水浴冷却过的
50%
乙醇洗涤晶体2~3 次,得到的白色晶体为香豆素-3-甲酸乙酯的粗产物,干燥后产量约
2.5~
3.0g,熔点91~92℃。可用25%的乙醇水溶液重结晶。 纯香豆素-3-甲酸乙酯熔点93℃。 b.香豆素-3-羧酸
在50ml 圆底烧瓶中加入上述自制的2 g 香豆素-3-甲酸乙酯,1.5gnaoh,10ml95%乙 醇和5ml 水,加入几粒沸石。装上冷凝管,水浴加热使酯溶解,然后继续加热回流15min。 停止加热,将反应瓶置于温水浴中,用滴管吸取温热的反应液滴入盛有5ml 浓盐酸和
25ml
水的锥形瓶中。边滴边摇动锥形瓶,可观察到有白色结晶析出。滴完后,用冰水浴冷却
锥形
瓶使结晶完全。抽滤晶体,用少量冰水洗涤、压紧、抽干。干燥后得产物约1.5g,熔点
188.5℃。
粗品可用水重结晶。纯香豆素-3-羧酸熔点为190℃(分解)。 本实验约需7~8 h。
6、实验注意事项:
缩合反应的反应时间比较重要,时间过短,反应不完全,但时间过长,反应副产物增多, 也影响酯的收率,且增加了后处理的难度。 反应温度控制在70℃附近,乙醇的沸点为78℃,超过70℃会大大增加无水乙醇的挥发 程度,增加副反应的发生。 加入醋酸的目的:仅用六氢吡啶,不足以使反应发生,无法得到目标产物,当反应体系
中加入一滴冰醋酸,反应即可在较低温度下进行,且缩短反应时间至2h。
7、柱层析
①层析的基本原理
层析是根据混合物中溶质在互不混溶的两相之间分配行为的差别,引起移动速度的不同 而进行分离的方法。 ②凝胶层析的原理 凝胶过滤层析是利用具有一定孔径分布范围的凝胶粒子为固定相,洗
脱液为流动相,料
液中相对分子质量大小不同的分子进入凝胶的比例不同,所以在流动相、固定相中的 分配系数不同,洗脱速度不同而实现分离。 ③装柱
先将他们泡在洗脱剂中慢慢搅拌。然后再搅拌下缓慢加入柱中,使凝胶自然沉积,直到 所需高度为止。床层要均匀,不能有纹路或气泡,然后在上面铺一层石英砂。
8、重结晶
①基本原理: 固体有机物在溶剂中的溶解度与温度有密切关系。一般是温度升高, 溶
解度增
大。利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同,可以使被提纯物质从过饱和溶液中 析出,而让杂质全部或大部分仍留在溶液中,或者相反,从而达到分离、提纯之目的。 ②操作步骤:
a选择适宜溶剂,制成热的饱和溶液。 b热过滤,除去不溶性杂质(包括脱色)。 c冷却结晶、抽滤,除去母液。 d洗涤干燥,除去附着母液和溶剂。 篇二:香豆素-3-羧酸制备 有机合成综合实验报告 实验名称 :香豆素—3—羧酸的合成 学号、姓名 : b12060101
马亚威 b12060109薄一凡 实验日期 2014.11.24
一、实验目的
(1) 掌握perkin反应原理和芳香族羟基内酯的制备方法。perkin反应,是指由不含有
α-h的芳香醛(如苯甲醛)在强碱弱酸盐(如碳酸钾、醋酸钾等)的催化下,与含有α-h
的酸酐(如乙酸酐、丙酸酐等)所发生的缩合反应,并生成α,β-不饱和羧酸盐,经酸性水
解即可得到α,β-不饱和羧酸。
(2)熟练掌握重结晶的操作技术。 二、实验原理 让水杨醛与丙二酸酯在六氢吡啶的催化下缩合成香豆素一3一甲酸乙酯,后者加碱水解,
此时酯基和内酯均被水解,然后经酸化再次闭环形成内酯,即为香豆素一3一羧酸. ohoetoet
h2o
ch3ch2oh
三、试剂与仪器装置
试剂:水杨醛,丙二酸乙二乙酯,无水乙醇,六氢吡啶,冰醋酸,95%乙醇,氢氧化钠,
浓盐酸,无水氯化钙。
仪器装置:布氏漏斗(φ8)、抽滤瓶、电动搅拌器、油浴锅、电热干燥箱、圆底烧瓶(50ml)、
球形冷凝管、干燥管、烧杯(500ml)、量筒(10ml)、锥形瓶(50ml)、电子天平
1、香豆素-3-羧酸酯 (1)在50ml圆底烧瓶中依次加入1.7ml水杨醛、2.8ml丙二酸二
乙酯、10ml无水乙醇和0.2ml六氢吡啶及一滴冰醋酸。装上配有无水氯化钙干燥管的球形冷
凝管。
(2)在无水条件下,油浴中加热回流2h,待反应物稍冷后拿掉干燥管。 (3)从冷凝
管顶端加入约12ml冷水,待结晶析出后,抽滤,并用2—3ml被冰水冷却过的50%乙醇洗两
次,可得粗品香豆素-3-缩酸酯。用25%的乙醇 溶液重结晶,得纯的产品。 2、香豆素-3-羧酸
(1)在50ml圆底烧瓶中加入2.6g香豆素-3-羧酸乙酯、1.95g氢氧化钠、13ml乙醇和
6.5ml水,加热回流约15min。 (2)冷却后,反应液倒入盛32.5ml水6.5ml浓盐酸的圆底
烧瓶中,边倒边摇动,有白色晶体析出。
(3)冰浴冷却使结晶完全,抽滤,用少量冰水洗涤,干燥后称重,再用水重结晶,熔点
190℃(分解)。 六、装置图如图
七、操作重点及注意事项
(1)水杨醛或者丙二酸酯过量,都可使平衡向右移动,提高香豆素-3-甲酸乙酯的产率。
可使水杨醛过量,因为其极性大,后处理容易。
(2)用滴加的方式将溶于乙醇的丙二酸二乙酯加入圆底烧瓶,无水乙醇介质使原料互溶
性更好,每次加入数滴,使其完全包裹在水杨醛与六氢吡啶的溶液内,充分接触,反应更充
分。
(3)随着催化剂六氢吡啶的用量的增加,产率提高,主要是碱性增强,碳负离子数目增
多,产率增大,但用量过多时,其会与生成的香豆素-3-甲酸乙酯进一步生成酰胺,产率降低,
所以其最好与丙二酸酯的物质的量比为1:1。
(4)反应温度以能让乙醇匀速缓和回流为好,大概在80℃左右,温度过高回流过快,
甚至有负反应发生。
(5)产率随反应时间增多而提高,超过2h产率降低,所以反应时间最好控制在2h左右。
(6)用冰过的50%乙醇洗涤可以减少酯在乙醇中的溶解。 附:
一、perkin反应:perkin反应,又称普尔金反应, 由william henry perkin 发展的,
由不含有 α-h的芳香醛(如苯甲醛)在强碱弱酸盐(如碳酸钾、醋酸钾等)的催化下,与含有α
-h的酸酐(如乙酸酐、丙酸酐等)所发生的缩合反应,并生成α,β-不饱和羧酸盐,后者经
酸性水解即可得到α,β-不饱和羧酸 反应机理图:
二、某些物质物理化学特性: 1、香豆素: 中文名:香豆素 英文名:coumarin 别称:氧杂茶邻酮;香豆内脂;邻氧萘酮;2h-1-苯并吡喃-2-酮 化学式:c9h6o3 分子量:162.14 熔点:69℃ 沸点:297~299℃ 水溶性:不溶于水,
较易溶于热水
香豆素具有甜味且有香茅草的香气,是重要的香料,常用作定香剂,可用于配制香水、
花露水香精等,也可用于一些橡胶制品和塑料制品,其衍生物还可用作农药、医药等 2、水
杨醛:
中文名:水杨醛 英文名:salicylaldehyde 别名:邻羟基苯甲醛 分子式:c7h6o2 相对分子质量:122.12 无色澄清油状液体,有焦灼味及杏仁气味。微溶于水,溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。水
杨醛是一种香料,也是用途极广的有机合成中间体。由苯酚和氯仿在氢氧化钠溶液中反应得
到 3、丙二酸二乙酯
中文名:丙二酸二乙酯 英文名:diethyl malonate 别称:胡萝卜酸乙酯 、丙二酸乙
酯、胡萝卜酸二乙酯 化学式:c7h12o4 分子量:160.17 熔点:-50℃(223k) 沸点:199.3℃(472.3k) 水溶性:难溶于水
丙二酸的两个羧基中的羟基全被乙氧基取代而生成的化合物,分子式 ch2(cooc2h5)2。 丙二酸二乙酯为无色芳香液体;熔点-50℃,沸点199.3℃;相对密度
为1.0551(20/4℃);不溶于水,易溶于醇、醚和其他有机溶剂中。 参考文献:
1、香豆素合成中perkin反应的催化剂研究 (宋小平、刘芳) 《海南师范学院学报(自
然科学版)》 1999年02期
2、香豆素-3-甲酸乙酯的合成 (陈新) 《化工时刊》 2005年04期 3、perkin反应
合成肉桂酸 (张海军、陈建村、施磊) 《香料香精化妆品》 2006年05期篇三:香豆素的
合成
香豆素的合成
姓名: 专业:材料化学 班级: 学号:
1.引言
[1] 香豆素,又名1,2-苯并吡喃酮,是具有升华性的白色晶体,具有升华性的白色性结晶,
有香茅香气,并略有药香香韵。不溶于冷水,溶于热水、乙醇、乙醚、氯仿。熔点:68-73℃,
沸点:298℃密度:0.935,水溶解性:1.7 g/l (20℃),相对密度:0.935化学式为c9h6o2 香豆素常用作定香剂,用于配制香水,饮料、食品、肥皂等的增香剂。它也是一种重要
的香料,亦是药物等精细化工产品的原料和中间体。在医药上,香豆素已衍生出许多产品,
主要用于抗血小板凝聚、抗血栓和调节睡眠等。在农药上,合成了多种抗凝血型杀鼠剂。 香
豆素可通过以下几种方法制备
(1)以水杨醛、乙酸酐为主要原料,在醋酸钠的催化下缩合制得。(perkin w反应)
(2)以邻甲酚为主要原料,与氯氧化磷作用转变为磷酸二氢钾苯酯,再与醋酸作用制得。
(3)用香豆素-3-羧酸脱羧来制备。其中perkin法是较好的工艺路线。 在取代香豆素的众多合成法中,以下四种较常用:peckmann反应、perkin反应、
knoevenagel反应、wintting反应,。其中,pechmann法最常用,perkins最经典,witting
反应较少使用,但该法常用于合成3,4位均无取代基的香豆素。
2.实验部分
2.1实验目的:
1.了解香豆素及其衍生物的性质与应用。
2.通过perkin反应在不同的催化条件下一步合成香豆素,学会用正交实验法探讨最佳合
成条件。
4.进一步熟练掌握有机实验的基本操作——回流冷凝、蒸馏。
5.了解并熟悉中外文献的查阅途径和方法,学会筛选资料,并根据相关资料写出综述。 6.
掌握科技论文的写作方法,提高分析问题和解决问题的能力,增强创新意识和合作精神。
2.2实验试剂及产物的物理常数[1]
2.3实验原理及装置 实验原理:
c h o
+o h
(ch3co)2o
o
c h 2 = c h 2 - c o o h 实验装置:
2.4实验方案设计
配比研究香豆素合成率
3.实验及讨论 影响因素:
1)反应物配比:根据实验比较得出水杨醛与乙酸酐的最适配比为1.35~3。
2)催化剂:perkin反应所用的催化剂为相应的酸酐的羧酸钾盐或钠盐,无水羧酸钾盐的
效果比钠盐好,反应速率快,产率高。考虑到催化剂的成本及催化效率,适当增加催化剂的
量能较为明显的提高反应速率。
3)反应温度:通过实验比较,本实验最适温度为180~200℃。 产物表征:白色 产率:实际产量m。=7.2075g 实际产量m=2.0 产率η= m/m。=27.74% 实验问题及原因分
析:
相同条件下,多组实验产率不同,可能是与所加催化剂的量有差别,及一些人为操作误
差有关。
4.结论:香豆素可通过perkin反应在酸酐及酸盐等催化条件下一步合成,常温下为白色
晶体,
有香味。
5.实验收获与体会
文献实验通常需要经过几个步骤:
1.确定研究的目的和问题2.文献搜集3.文献整理4.文献解读5.文献分析6.设计实验7.
概括形成实验报告 通过本次实验巩固了蒸馏、回流及重结晶操作。学习了薄层色谱法鉴别化
合物方法。 参考文献: [1]百度百科
[2]罗一鸣,唐瑞仁《有机化学实验与指导》中南大学出版社(鲁东大学图书馆五楼馆藏)
[3]闵瑞泽《绿色化学的进展》化学通报.1991.(1)10~15
[4]李品华,阮学海 香豆素合成方法研究[期刊论文].淮北煤师学院报.2002第一期 [5]
高庆.利用perkin反应制备香豆素的实验探析[期刊论文].实验室科学.2011(3) [6]何怀因,
祁刚.香豆素及取代香豆素的合成[期刊论文].化工时刊.2007(9)篇四:香豆素-3-羧酸的制备
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有机合成综合实验预习报告 实验名称 香豆素-3-羧酸的制备 姓名 班级 柜号 实验日期 室温 18 ℃
一、实验目的
1、掌握perkin反应原理和芳香族羟基内酯的制备方法。
2、实验中掌握用薄层层析法监测反应的进程,熟练掌握重结晶的操作技术。 二、实验
原理
本实验采用改进的方法进行合成,用水杨酸和丙二酸酯在有机碱的催化下,可在较低的
温度合成香豆素的衍生物。这种合成方法称为knoevenagel 合成法,是对perkin 反应的一
种改变,即让水杨醛与丙二酸酯在六氢吡啶的催化下缩合成香豆素-3-甲酸乙酯,后者加碱水
解,此时酯基和内酯均被水解,然后经酸化再次闭环形成内酯,即为香豆素-3-羧酸。 hoet oet
h2o
ch3ch2oh
三、主要仪器和试剂
1、实验仪器:布氏漏斗(φ8)、电动搅拌器、油浴锅、电热干燥箱、球形冷凝管、干燥
管、玻璃水泵、温度计(0℃~300℃)、烧杯(500ml)、量筒(10、100ml)、电子天平。圆底
烧瓶(250ml) 锥形瓶(50、250ml)、玻璃棒
2、实验试剂:水杨醛2.0g (1.7ml,0.016mol),丙二酸二乙酯3.0g (2.8ml,0.019mol),
无水乙醇,六氢吡啶,冰醋酸,95%乙醇,氢氧化钠,浓盐酸,无水氯化钙。 3、试剂性质
及用途
(1)、水杨醛:分子式:c7h6o2 分子量:122.12,无色澄清油状液体,有焦灼味及杏
仁气味。熔点:-7℃ 沸点(℃):197 相对密度(水=1):1.17,闪点:76℃,微溶于水,溶
于乙醇、乙醚。本品对呼吸道有刺激性,吸入后引起咳嗽、胸痛。对眼和皮肤有刺激性。本
品可燃,有毒,具刺激性。操作注意事项:密闭操作,提供充分的局部排风。操作尽可能机
械化、自动化。
(2)、丙二酸二乙酯:分子式ch2(cooc2h5)2。分子量: 160.17 丙二酸二乙酯为无色
芳香液体;熔点-48.9℃,沸点199.3℃;相对密度为1.0551(20/4℃);不溶于水,易溶于醇、
醚和其他有机溶剂中 主要用途: 用于有机合成也是染料、香料的中间体, 并作为医 药的原料。健康危害:本品对眼睛、皮肤、粘膜有刺激作用。目前,未见对人损害的报
道。燃爆危险:本品可燃,具刺激性。危险特性:遇明火、高热可燃。
(3)、六氢吡啶:分子式:c5h11n,分子量:85.15,无色澄清液体,具有恶臭味。 熔
点:-7℃,沸点:106℃,相对密度(水=1):0.86,闪点:16℃,溶于水、乙醇、乙醚。 健
康危害:对眼睛和皮肤有强烈刺激性并是升压剂。小剂量可刺激交感和副交感神经节,大剂
量反而有抑制作用,误服后可引起虚弱、恶心、流涎、呼吸困难、肌肉瘫痪和窒息。燃爆危
险:本品易燃,具强刺激性。 危险特性: 易燃,遇明火燃烧时放出有毒气体。受热分解放
出有毒的氧化氮烟气。与氧化剂能发生强烈反应。 (4)、冰醋酸:乙酸因是醋的主要成分又
称醋酸,分子式c2h4o2,乙酸是无色液体 ,有强烈刺激性气味。熔点16 .6℃,沸点117 .9℃,
相对密度1.0492(20/4℃)密度比水大,折光率1.3716。纯乙酸在16.6℃以下时能结成冰状
的固体,所以常称为冰醋酸。易溶于水、乙醇、乙醚和四氯化碳。纯的无水乙酸(冰醋酸)
是无色的吸湿性液体,凝固点为16.6 °c (62 °f) ,凝固后为无色晶体。尽管根据乙酸在
水溶液中的离解能力它是一个弱酸,但是乙酸是具有腐蚀性的,其蒸汽对眼和鼻有刺激性作
用。
(5)、氢氧化钠: 分子式:naoh 分子量40.01 密度2.130g/cm 熔点318.4℃ 易溶于水,溶液呈无色。沸点1390℃ 碱离解常数(kb)=3.0 致
死量:40mg/kg 常温下是一种白色晶体,具有强腐蚀性。
(6)、浓盐酸:盐酸为无色液体,在空气中冒白雾(由于盐酸有强挥发性),有刺鼻酸味。
质量分数超过37%的盐酸称为浓盐酸,实验用浓盐酸一般为37.5%,密度1.179g/cm3,是一
种共沸混合物。浓盐酸分子量:36.47 浓盐酸在空气中极易挥发,且对皮肤和衣物有强烈的
腐蚀性。 (7)、无水氯化钙:无水氯化钙,为白色立方结晶或粉末,有强吸湿性,相对密度
2.15,熔点775℃,沸点1935.5℃。易溶于水和乙醇。用于各种物质的干燥剂,此外还有马路
防尘,土质改良剂,冷冻剂。 (8)、香豆素-3-甲酸乙酯:熔点91~92℃。可用25%的乙醇
水溶液重结晶。 纯香豆素-3-甲酸乙酯熔点93℃。 四、实验装置 第一个装置为反应装置 五、实验步骤及现象
五、实验关键及注意事项
1、实验中除了加六氢吡啶外,还加入少量冰醋酸,反应很可能是水杨醛先与六氢吡啶在
酸催化下形成亚胺化合物,然后再与丙二酸二乙酯的负离子反应。 2、用冰过的50%乙醇洗
涤可以减少酯在乙醇中的溶解。
3、在抽滤时用两层滤纸,实验中使用油浴,因为温度接近九十摄氏度,水浴不容易控制
温度。篇五:华法林合成实验报告 华法林的合成
宋阳
摘要:本实验以4-羟基香豆素和卞叉丙酮为原料在teba催化下发生michael加成合成
华法林。其中,卞叉丙酮以苯甲醛和丙酮为原料进行claisen-schmidte缩合得到;4-羟基香
豆素由邻羟基苯乙酮、碳酸二乙酯、金属钠加热回流得到。整个实验过程中,卞叉丙酮的合
成由于相转移催化剂ctmab选用不当导致产率较低,而4-羟基香豆素的合成中以乙醇洗涤产
物以除去杂质时造成了大量的产物损失。文中对于造成实验产率低的原因作出了较详细的分
析,并提出了一些实验过程的改良方案。 关键词:华法林,卞叉丙酮,四羟基香豆素,michael加成,claisen-schmidte缩合 引
言
华法林是最常用的抗凝血药物。2008年,抗凝血药物市场为60亿美元,到2014年,这一
市场将超过90亿美元。人口老龄化和心血管疾病发病率的逐渐上升,将推动这一市场的增长。
血栓是血管性疾病中发病率和死亡率最高的因素之一,动脉性疾病中包括了心肌梗塞、中风等,
静脉血栓栓塞(vte)又包括深部静脉栓塞和肺动脉栓塞。静脉栓塞仅次于心肌梗塞和中风,是
心脑血管疾病中致命性的第三大因素。到目前为止,华法林是惟一一个口服抗凝血药物,且是
惟一一个被批准长期使用的抗凝血药物。华法林由4-羟基香豆素衍生制备,通过乙酰水杨酸
法进行合成。以邻羟基苯乙酮为原料合成华法林的设计路线如下: coch3oh oh+co(oc2h5)2(2) ho chooh
+ch3coch3chch2coch3h+ch=chcoch3 -h2o
oh
ooh2coch
ch33+
oochchchcoo
华法林化学结构由两部分组成:4-羟基香豆素部分和4-苯基丁酮部分。由于4-羟基香豆 素的3位有较强的亲核性,通过逆合成方法可知,最终的目标产物可以通过4-羟基香豆素
与4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)发生michael加成得到。4-苯基丁烯酮(苄叉丙酮)通过苯甲醛和
丙酮两种简单化学原料进行claisen-schmidte缩合便可制备得到。整条合成路线通过三步反
应得到最终的目标产物。
实验
仪器与试剂
丙酮(分析纯)c3h6o fw 58.08 d 0.7899 bp 56.2°c 新鲜的苯甲醛c7h6o fw 106.13 d 1.0415 bp 178.1°c 邻羟基苯乙酮(分析纯)c8h8o2 fw 136.15 d 136.15 mp 2.5°c bp 碳酸二乙酯(分析
纯)c5h10o3 fw 118.13 d 0.975 bp 126.8°c 乙醚(分析纯)c4h10o fw 74.12 d 0.7138 bp 34.51°c 甲苯(分析纯) fw 92.14 d 1.4967 bp 110.6°c 无水乙醇(分析纯) fw 46.07 d 1.361 bp 78.15°c 5% naoh溶液 20%盐酸 饱和nacl溶液 钠 1:1盐酸 4-羟基香豆素合成、华法林合成反应装置图 卞叉丙酮合成反应装置 218°c 中间体及产物参数
苄叉丙酮c10h10o fw 146.19 d 1.0377 mp 42°c bp 260-262°c 无色或淡黄色结晶体,有香豆素气味。可燃。易溶于乙醇、 苯、氯仿、乙醚,微溶于水、石油醚。 4-羟基香豆素c9h6o3 fw 162.14 mp 210-216°c 白色针状结晶 微溶于冷水,溶于热水、乙醇、乙醚等多
种有机溶剂。
华法林c19h16o4 fw 308.33 mp 162-164°c bp 356°c 不溶于水。 实验过程
(1)卞叉丙酮合成
在100ml三颈瓶中加入3.48g(0.06mol)丙酮、5%naoh溶液10ml与十六烷基三甲基溴 化铵(ctmab)0.75g,装好磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗。在室温下快速搅拌(>
600r/min),由滴液漏斗慢慢滴入3.18g(0.03mol)新鲜蒸馏的苯甲醛,控制滴入速度,在
25-30min内滴完,控制反应液温度不超过30°c,反应液变淡黄色,后变为橙红色(较为异
常)。滴加结束后继续搅拌,在室温反应40min。此时tlc点板(层析液:石油醚/乙酸乙酯
=6:1)显示原料点基本消失。反应结束后,加入1:1盐酸中和至ph 5-6,将产物倒入分液漏
斗,加10ml乙醚萃取,分出有机层与无机层,无机层用乙醚10ml×3萃取。此时,除无机层
与醚
层,中间还形成较厚一层乳化层,加饱和食盐水欲破乳化无效,故弃去。醚层与有机层
合并。将处理得到的有机溶液混合,用15ml饱和nacl溶液洗涤1次,分液,加入无水硫酸
镁干燥0.5h以上。干燥后得到的有机物旋蒸或者常压蒸馏除去乙醚,然后减压下蒸馏收集
120° c/0.15kpa,产物仅0.89g,产率20.3%。
(2)4-羟基香豆素合成 100ml三口瓶,加入25ml甲苯、邻羟基苯乙酮5g (0.037mol)、碳酸二乙酯6.5g(0.056mol)、
金属钠约2.0g(0.087mol),混合搅拌均匀,装上回流冷凝管,升高温度使反应体系回流状态
下反应。约3.5h后,tlc显示原料点已较浅且几乎不再有变化,停止反应。在瓶中倒入40ml
冰水,直至瓶中固体完全溶解,不够可以补加。倒入分液漏斗中,分取水相,用水洗涤有机
相,洗涤液与水相合并。用1:1的盐酸将水相酸化至ph=1,有大量絮状沉淀析出,同时还
有少量红褐色胶状物质生成。静置片刻,过滤,用水洗涤滤饼后烘干,得粗品,用乙醇/水约
1/3的溶剂重结晶,约用14ml,冷却析晶阶段红褐色杂质以油状物状态沉于瓶底,析出初始
阶段可观察到白色针状结晶。但析出晶体仍难以直接与红褐色杂质分离,遂在抽滤中以冰乙
醇洗涤产物以溶解除去褐色杂质,产物明显变白,但可能因溶解有较大量的损失。最终产物
重2.50g,产率41.7%。
(3)华法林的合成
称取4-羟基香豆素0.41g(0.0025mol),亚苄基丙酮0.73g(0.005mol)和0.1g(催化量)
苄基三乙基氯化铵(teba),在加入50ml水,磁力搅拌下回流3h。停止加热冷却至室温,将
反应液用乙醚萃取两次,每次25ml。合并有机相,旋蒸除去溶剂,得粗品约0.92g。取0.15g
与0.57g硅胶拌样,柱层析分离纯品。tlc依次检验试管中样品及杂质情况,把纯品溶液合
并,旋蒸除去溶剂,得产物0.094g。经计算纯品可得0.58g,产率75.3% 结果与讨论
(1)卞叉丙酮合成
在后处理提纯时,120°c/0.15kpa下减压蒸馏只得到很少的纯品(0.89g),而蒸馏瓶中
残留了大量粘稠黄色胶状物,不易溶于乙醚,tlc分析其中含有较多产物,但同时含有较多
其他杂质,猜想是羟醛缩合中不同缩合情况产生的副产物。另外,tlc板上原点始终有少量
物质存在,联系上述粘稠性状,可能是生成了高聚物。 经分析,可能是相转移催化剂ctmab正离子的催化作用,使产物在减压蒸馏的加热氛围
中发生聚合反应生成高聚物。另外在反应阶段,体系颜色与其他不加相转移催化剂体系 相比,也较为异常,呈橙黄色(不加相转移催化剂组大多为淡黄色),可能在该过程也有
较多副产物生成。
除此之外,ctmab的存在还导致了从体系中萃取分离产物的困难。分液过程中,形成了
除水相、油相之外的第三相——乳化层,欲以饱和食盐水破乳化无效,故不得已而弃之。猜
想可能是相转移催化剂作为小“配体”包覆水中的油滴外层(或油中水滴外层)降低了微粒
表面能从而稳定了油水乳化层。
综上,若要进一步优化实验方案,应将体系中的ctmab去掉后作进一步尝试。
(2)4-羟基香豆素合成 此实验中最关键部分在于对产物的提纯。自从酸化产物析出开始,红褐色物质始终挥之
不去。最好是在红褐色物质刚析出还连成一体时,将其挑出。而之后的重结晶对于除去这种
杂质没有起到应有的效果,反而使红褐色杂质越来越细,分散在产品中难以除去。活性炭脱
色不起作用,可能是因为红褐色杂质体积较大,可能是某种高聚物,活性炭对其没有吸附作
用。因此,在最初没用挑出这种杂质的情况下,只能在最后抽滤重结晶产物时大量用冰乙醇
洗涤溶解除去该种杂质,因而也造成了产物的大量损失。
(3)华法林的合成
本次实验中,为防止由于产物产量太低而得不到产物,改变了以往重结晶纯化方法,采
用对粗品量要求较低的柱层析方法。由实验投料情况可知,亚苄基丙酮投料量过量一倍,故
在本实验副产物较少的情况下,亚苄基丙酮应是粗产物中的主要杂质,即其与产物是柱层析
中主要需要分开的成分。通常应用梯度洗脱法,即在硅胶填料的正相色谱柱中,先用极性较
小的洗脱液(如石油醚/乙酸乙酯=8/1)洗脱极性较小的成分(如亚苄基丙酮),而极性较大
的成分被硅胶吸附相对较牢,基本没有移动。tlc检查卞叉丙酮已经全部洗脱,此时改用极
性较大的洗脱液(如石油醚/乙酸乙酯=2.5/1)加速产物的洗脱,用干净试管接收,直到tlc
显示产物完全洗脱完毕。而本实验中采用了较为简便的方法,使用了统一配比的洗脱液,以
试管(每管约15ml)逐一接受,经tlc分析,选取了第9-16管(卞叉丙酮消失且华法林存
在)合并蒸除溶剂作为最终纯化的产物。