同型半胱氨酸的临床研究回顾

同型半胱氨酸的临床研究回顾

----- 南湖东园卫生站 马丽娜

摘要：同型半胱氨酸( homocysteine, Hcy)是一种含硫氨基酸,在体内由甲硫氨酸转甲基后生成,是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物,是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。许多学者认为血液Hcy升高已成为动脉粥样硬化发生的一个独立危险因子，也成为基础医学和临床医学研究的新热点。伴有血浆Hcy升高(>10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压。同型半胱氨酸（Hcy）能够让3/4的高血压患者脑卒中死亡风险增加12倍。 关键词：同型半胱氨酸 独立危险因素 H型高血压

一、Hcy的生化过程

蛋氨酸在ATP酶作用下转化为S2腺苷蛋氨酸,后者在甲基转移酶的作用下转化为S2腺苷Hcy,进一步去腺苷即生成Hcy。体内70%—80%的Hcy以二硫键形式与血浆蛋白结合, 20% —30%自身结合成二聚体Hcy,约1%的Hcy以自由硫醇形成存在于循环中。因此在血浆中, Hcy有3 种形式: Hcy、Hcy二硫化物和Hcy2半胱氨酸。血浆中游离和结合，Hcy之和为总Hcy,也就是通常所指的总Hcy浓度。正常成人血浆Hcy浓度大约为5—10μmol/L。Hcy在体内主要有3条代谢途径: ①甲基化途径: Hcy在二甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用下,以维生素B12为辅助因子,以甲基四氢叶酸为甲基供体,甲基化生成蛋氨酸; ②转硫化途径: Hcy与丝氨酸在胱硫酸β2合成酶(CBS) 催化下,以维生素B6 作为辅酶,缩合成γ2胱硫醚,最后以半胱氨酸作为产物,并进一步被代谢为硫酸盐分泌入尿液中排泄; ③Hcy直接释放到细胞外液。

二、同型半胱氨酸致病机理

1、内皮毒性作用： Hcy可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。

2、刺激血管平滑肌细胞增生：Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。

3、致血栓作用：Hcy可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子Ⅻ、Ⅴ，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集

4、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：Hcy可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。

5、干扰谷胱甘肽的合成 ：谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害 。

6、影响体内的转甲基化反应 ：Hcy浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是Hcy致病的关键因素。

三、高Hcy诊断标准

人体血中的同型半胱氨酸水平在10μmol/L 以上称为高同型半胱氨酸血症或血浆同型半胱氨酸水平升高 。

四、同型半胱氨酸的临床应用

1、“H型”高血压防治

高血压患者的血浆Hcy水平显著高于正常人群,高Hcy血症作为心脑血管疾病发生的一个独立危险因素,并与高血压等产生协同作用,加重高血压对血管的损害,进而容易发生心、脑、肾并发症。研究表明Hcy水平大于18μmo1 /L患者高血压的危险性几乎可以增加3倍。 研究表明在我国不论男性还是女性,大约半数以上患者属于伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压,从“H型”高血压的定义来讲不难看出:“H型”高血压强调高血压与高同型半胱氨酸对心脑血管的双重危害,因此对于H型高血压治疗应双重治疗,需降压同时降低高同型半胱氨酸水平。临床研究表明,五大类降压药物中ACEI类降压药物除降压外对“H型”高血压有一定的治疗作用,发现ACEI类降压药物和叶酸联合应用对于H型高血压具有双重治疗作用,不仅能够降压,而且可以有效地降低高同型半胱氨酸的血浓度,在降低心血管事件上具有显著的协同作用。因此,人们常常将ACEI类降压药物与叶酸合用治疗“H型”高血压。

2、心血管病防治

（1）HCY升高与动脉粥样硬化(AS)的关系：

1969年就曾有人从尸检中发现2例血浆Hcy浓度超过正常人几十倍的病儿存在广泛的动脉粥样硬化和动脉血栓。临床上发现高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞，这与血中Hcy升高有关。

有学者在动物实验中观察到注射Hcy后引起高Hcy血症，2—3个月后发生动脉粥样硬化 。认为高Hcy血症是发生动脉粥样硬化的独立危险因素。

（2）Hcy水平与心血管疾病的危险性

通过血管内超声观察AS斑块情况 ，观察到血浆HCY 浓度 8umol/L时，斑块明显增大（0.27-1.04，p

有研究表明： 轻度、中度Hcy水平升高可使心血管疾病死亡危险性增加4 -6倍，血浆

总Hcy水平每升高5μmol/L则CHD危险性男性增加60%，女性增加80%。

3、HCY与神经系统疾病

脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来随着分子生物学的深入发展，Hcy在脑卒中的作用日益受到重视，普遍认为血浆Hcy>15umol／L为高Hcy血症，普通人群血浆Hey水平升高者只有不到5％ ，而在脑卒中患者中可达30-40％ 。

4、糖尿病及并发症防治

国内外大量研究结果显示，血浆Hcy水平可作为2型糖尿病患者患大血管疾病的独立危险因素。监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的评估。Hcy升高在糖尿病伴肾脏、视网膜及血管并发症的患者更为严重。高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的发生与发展。

5、CRF并发症防治

慢性肾功能衰竭（CRF）患者普遍有高Hcy血症，其发生率是正常人33倍。

尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致S-腺苷蛋氨酸水平升高；另一方面肾功能下降使Hcy代谢的必需产物——丝氨酸合成减少，导致Hcy代谢受抑制引起Hcy的堆积。

6、肺血栓栓塞症防治

研究表明，高Hcy血症（>20μmol/L）使得深静脉血栓的危险性明显增大，高Hcy血症可使深静脉血栓发生率增加4倍。高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症（PTE）发病的一个独立的危险因子，降低Hcy可降低国人静脉血栓栓塞症（VTE）的危险。

7、优生优育与母婴健康

流行病学研究报导：血中Hcy值高的妇女容易产生妊娠并发症 (32%)；早产 (38%)；新生儿体重减低 (> 99%)。

孕妇检测Hcy对防治妊娠并发症与优生优育（预防早产、流产、新生儿体重减低、胎儿神经管畸型等）具有重要意义。

五、什么样的人需要做HCY检查？

（1）已有CHD、脑血管病或周围AS病者；

（2）有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；

（3）有CHD或AS家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者；

（4）有黄瘤或黄疣者；

（5）有家族性高脂血症者；

（6）40岁以上男性及绝经期后女性。

六、高Hcy血症的药物治疗

可预防及治疗高Hcy血症的药物：叶酸、维生素B6、维生素B12、依那普利叶酸片（依叶片）。

七、结 语

Hcy作为独立的心血管风险指标已被广泛接受，中国高血压人群中75%为H型高血压，并且高Hcy是脑卒中的独立危险因素。同时还有许多有关高Hcy血症的生化基础有待明确，Hcy与各种疾病的关系及防治仍需继续探讨。