混悬剂制备
(一)混悬剂的制备
混悬剂的制备应使固体药物有适当的分散度,微粒分散均匀,混悬剂稳定,再悬性好。
混悬剂的制备方法有分散法和凝聚法。
1.分散法将固体药物粉碎、研磨成符合混悬剂要求的微粒,再分散于分散介质中制成混
悬剂。小量制备可用研钵,大量生产时可用乳匀机、胶体磨等机械。
分散法制备混悬剂要考虑药物的亲水性。对于亲水性药物如氧化锌、炉甘石、碱式碳酸铋、碳酸钙、碳酸镁、磺胺类等,一般可先将药物粉碎至一定细度,再采用加液研磨法制备,即1份药物加入0.4~0.6份的溶液,研磨至适宜的分散度,最后加入处方中的剩余液体使成全量。加液研磨可用处方中的液体,如水、芳香水、糖浆、甘油等。此法可使药物更容易粉碎,得到的混悬微粒可达到0.1~0.5μm.对于质重、硬度大的药物,可采用“水飞法”制备。“水
飞法”可使药物粉碎成极细的程度而有助于混悬剂的稳定。
疏水性药物制备混悬剂时,若药物与水的接触角>90°,不易被水润湿,很难制成混悬
剂。可加入润湿剂与药物共研,改善疏水性药物的润湿性。
助悬剂、防腐剂、矫味剂等附加剂可先用溶剂制成溶液,制备混悬剂时作液体使用。 现代固体分散技术,如药物微粉化技术,应用于混悬剂的制备,可使混悬微粒更细小,更均匀,混悬剂的稳定性更好,生物利用度更高。如应用气流粉碎机,粉碎的药物可同时进
行分级,可得到5μm以下均匀的微粉;胶体磨能将药物粉碎至小于1μm的微粉。
2.凝聚法是借助物理方法或化学方法将离于或分子状态的药物在分散介质中聚集制成
混悬剂。
(1)物理凝聚法:此法一般是选择适当溶剂将药物制成过饱和溶液,在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中,使药物快速结晶,可得到10μm以下(占80%~90%)微粒,再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。如醋酸可的松滴眼剂就是采用凝聚法制成的。 酊剂、流浸膏剂、醑剂等醇性制剂与水混合时,由于乙醇浓度降低。使原来醇溶性成分析出而形成混悬剂。配制时必须将醇性制剂缓缓注入或滴加至水中,并边加边搅拌,不可将
水加至醇性药液中。
(2)化学凝聚法:将两种药物的稀溶液,在低温下相互混合。使之发生化学反应生成不溶性药物微粒混悬于分散介质中制成混悬剂。用于胃肠道透视的BaSO4就是用此法制成。
化学凝聚法现已少用。
(二)举例
⒈ 炉甘石洗剂
处方炉甘石150g氧化锌50g甘油50ml羧甲基纤维素钠2.5g纯化水q.s共制1000ml
制法取炉甘石、氧化锌研细过筛后,加甘油及适量纯化水研磨成糊状,另取羧甲基纤维素钠加纯化水溶解后,分次加入上述糊状液中,随加随研磨,再加纯化水使成1000ml,搅
匀,即得。
注(1)具有保护皮肤、收敛、消炎作用。可用于皮肤炎症.炎、湿疹、荨麻疹等。应用
前摇匀。涂抹于皮肤患处。
(2)氧化锌有重质和轻质两种,以选用轻质为好。
(3)炉甘石与氧化锌均为不溶于水的亲水性药物,能被水润湿,故先加入甘油和少量水研磨成糊状,再与羧甲基纤维素钠水溶液混合,使粉末周围形成水化膜。以阻碍微粒的聚
合,振摇时易再分散。
⒉ 复方硫洗剂
硫酸锌30g沉降硫30g樟脑醑250ml甘油100ml羧甲基纤维素钠5g纯化水q.s 共制1000ml制法取羧甲基纤维素钠,加适量的纯化水,迅速搅拌,使成胶浆状;另取沉降硫分次加甘油研至细腻后,与前者混合。另取硫酸锌溶于200ml纯化水中,滤过,将滤液缓缓加入上述混合液中,然后再缓缓加入樟脑醑,随加随研磨,最后加纯化水至1000ml,
搅匀,即得。
注(1)具有保护皮肤,抑制皮脂分泌,轻度杀菌与收敛的作用。用于干性皮肤溢出症、
痤疮等。用前摇匀,涂抹于患处。
(2)药用硫由于加工生产方法不同,而分为精制硫、沉降硫、升华硫。沉降硫的颗粒
最细,易制得细腻混悬液,故本品采用沉降硫。
(3)硫为强疏水性药物,颗粒表面易吸附空气而形成气膜,故易聚集浮于液面,所以
先以甘油润湿研磨。
(4)樟脑醑应以细流加入混合液中,并急速搅拌使樟脑不致析出较大颗粒。
(5)羧甲基纤维素钠作助悬剂,可增加分散介质的粘度,并能吸附在微粒周围 (一)分散法
分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度、再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。采用分散法制备混悬剂时:①亲水性药物,如氧化锌、炉甘石等,一般应先将药物粉碎到一定细度,再加处方中的液体适量,研磨到适宜的分散度,最后加入处方中的剩余液体至全量;②疏水性药物不易被水润湿,必须先加一定量的润湿剂与药物研均后再加液体研磨混均;③小量制备可用乳钵,大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械
对于质重、硬度大的药物,可采用中药制剂常用的“水飞法”,即在药物中加适量的水研磨至细,再加入较多量的水,搅拌,稍加静置,倾出上层液体,研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去,余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细,达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。
例:复方硫磺洗剂
沉降硫磺 30g 硫酸锌 30g 250 ml
羧甲基纤维素钠 5g 甘油 100ml 蒸馏水 加至 1000ml
【制备】取沉降硫磺置乳钵中,加甘油研磨成细糊状,硫酸锌溶于200ml水中,另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆,在搅拌下缓缓加入乳钵中,移入量器中,搅拌下加入硫酸锌溶液,搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得。
【注解】硫磺为强疏水性药物,甘油为润湿剂,使硫磺能在水中均匀分散;羧甲基纤维素钠为助悬剂,可增加混悬液的动力学稳定性;樟脑醑为10%樟脑乙醇液,加入时应急剧搅拌,以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。
(二)凝聚法
1.物理凝聚法 物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液,在搅拌下加至另一种不同性质的液体中,使药物快速结晶,可制成10μm以下(占80%~90%)微粒,再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是用物理凝聚法制备的。 2.化学凝聚法 是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒,再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀,化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。胃肠道透视用BaSO4就是用此法制成
混悬剂的沉降容积比的测定,可以比较两种混悬剂的稳定性,用来评价助悬剂和絮凝剂的效果以及评价处方设计中的有关问题。沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法:将混悬剂放于量筒中,混匀,测定混悬剂的总容积%
,静置一定时间后,观察沉降面不再改变时沉降物的容积Vu,其沉降容积比F为:F=Vu/V0=Hu/H0. 其中,沉降容积比也可用高度表示,H0为沉降前混悬液的高度,Hu为沉降后沉降面的高度。F值愈大混悬剂愈稳定。F的数值在1~O之间。混悬微粒开始沉降时,沉降高度Hu随时间而减小。所以沉降容积比Hu/H0是时间的函数,以Hu/H0为纵坐标,沉降时间t为横坐标作图,可得沉降曲线,曲线的起点最高点为1,以后逐渐缓慢降低并与横坐标平行。根据沉降曲线的形状可以判断混悬剂处方设计的优劣。沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线。
因此,F值在0~1之间与1~0之间,都是表示F数值的大小范围,都是正确的叙述。 沉降容积比也可用高度表示,H0为沉降前混悬液的高度,Hu为沉降后沉降面的高度。F值愈大混悬剂愈稳定。F值在1~0之间。混悬微粒开始沉降时,沉降高度Hu 随时间而减小。所以沉降容积比Hu/H0是时间的函数,以Hu/H0为纵坐标,沉降时间t为横坐标作图,可形状可以判断混悬剂处方设计的优劣。沉降曲线比较平和缓慢降低可认为处方设计优良。但较浓的混悬剂不适用于绘制沉降曲线。
3.絮凝度的测定 絮凝度(flocculation value)是比较混悬剂絮凝程度的重要参数,用下式表示:
(2-7)
式中,F—絮凝混悬剂的沉降容积比;F∞ —去絮凝混悬剂的沉降容积比。絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数,例如,去絮凝混悬剂的F∞值为0.15,絮凝混悬
剂的F值为0.75,则β=5.0,说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂降容积比的5倍。β值愈大,絮凝效果愈好。用絮凝度评价絮凝剂的效果、预测混悬剂的稳定性,有重要价值。