导尿管相关尿路感染的诊治现状

#综述#

导尿管相关尿路感染的诊治现状

曹江红, 李光辉

关键词: 导尿管相关尿路感染; 易感因素; 生物膜

中图分类号:R691.3 文献标志码:A 文章编号:1009-7708(2009)05-0385-04

Currentstatusofdiagnosisandtreatmentofcatheter-associatedurinarytractinfections

CAOJiang-hong, LIGuang-hui. (InstituteofAntibiotics,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai 200040,China)

导尿管相关尿路感染(catheter-associatedurinarytractinfections,CAUTIs)是最常见的医院获得性感染,全美每年超过100万例罹患CAUTIs患者,占医院获得性感染的40%,医院获得性尿路感染的80%[1]。CAUTIs不仅因其高患病率带来相应的经济损失,还可导致严重的后遗症。全美每年用于医院获得性尿路感染的费用约为4.24亿~4.51亿美元。由于预防医学的进步,老年人口越来越多,所需费用将不断增加。CAUTIs一般多无症状,如出现症状其程度轻重不一,自发热、尿道炎和膀胱炎到急性肾盂肾炎、肾瘢痕、结石形成和血流感染。如果不进行治疗,可导致脓毒症,甚至死亡。同时由于导尿管表面细菌生物膜的形成,增加了病原菌对抗宿主免疫功能和耐抗菌药的能力,从而使CAUTIs易于复发并长期发病。

一、CAUTIs的病原学

尿道口周围皮肤细菌培养、中段尿培养和拔管后导尿管尖端细菌培养的细菌种类分布大致相似。短期留置导尿(少于7d)培养所获病原体以大肠埃希菌最为多见,次为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、表皮葡萄球菌、肠球菌属及念珠菌属。短期留置导尿所致的无症状菌尿一般为单一菌感染,约15%为复数菌感染,菌种与当地医院及社区病原体的流行情况密切相关

[2-3]

[2]

为大肠埃希菌,其次为斯氏普罗威登菌、摩根摩根菌等[2]。亦有文献报道酵母的感染率(28%)要高于大肠埃希菌(24%)

[4-5]

,位居病原菌首位。长期留置导

[6]

尿引起菌尿症的概率几乎达100%\10CFU/mL

5

[2]

,多为2种或2

种以上病原菌所致混合感染(95%),菌落计数均可

。

二、易感因素

多因素分析证明CAUTIs的易感因素有:¹导尿管使用时间较长;º密闭导尿系统的损坏;»未全

身使用抗菌药;¼女性;½老年人。女性患者因为尿道短及尿道周围细菌高定植率,发生CAUTIs的概率较男性高1倍[7-8]。

欧洲和亚洲关于CAUTIs的管理预防指南中明确了导尿管相关菌尿症常见的危险因素:¹女性;º糖尿病;»慢性消耗性疾病或长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂,机体抵抗力低下;¼尿道周围细菌定植;½导尿管、集尿袋及尿道活瓣的放置;¾反复打开密闭式引流系统或集尿袋高于膀胱水平;¿肾功能不全,导尿管护理不当及未进行抗菌药治疗;À导尿管留置时间(此为最重要的危险因素)[3,7],每留置1d发生菌尿症机会增加5%~10%[9],保留导尿48h后菌尿症的发生率可达90%。

三、发病机制

尽管人类尿路自身具有防御能力,但微生物仍能在特定环境中定植和存活。与其他黏膜病原体相仿,尿路病原菌的致病机制包括定植于导尿管和(或)黏膜部位、逃避宿主防御系统、复制、破坏宿主细胞,其中留置导尿管细菌生物膜的形成最为关键。,。

长期留置导尿(超过28d)培养所获病原体主要

作者单位:复旦大学附属华山医院抗生素研究所,上海 200040。 作者简介:曹江红(1981)),女,硕士研究生,主要从事感染性疾病

诊断治疗。

,

菌,或为来自其他患者或医护人员的交叉感染。细菌可在导管插入时通过导管腔(34%)或沿导管-尿[1]

道界面(66%)进入膀胱。

生物膜是细菌吸附于生物材料或机体腔道表面,分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白,将自身包裹于其中而形成的膜样复合物,不同于单个浮游状态细菌的存在方式[10]。生物膜可由单一菌种或多菌种构成,根据细菌在生物膜内位置不同可分为:游离菌、表层菌和深层菌,其形成的动态过程一般分为5个阶段:最初的定植阶段、不可逆的黏附阶段、结构分化阶段、发展成熟阶段和解聚再定植阶段[11]。

留置导尿管为尿路病原菌的定植提供了一个黏附平台,导尿管的插入可能损伤尿道黏膜,从而有利于细菌黏附。此外留置导尿管扰乱了宿主正常的防御机制,造成膀胱过度充盈和排尿不全,而残余尿量增多更有利于细菌生长。

细菌黏附素的识别在于宿主细胞或导管表面的上皮细胞受体,黏附需要克服细菌胞膜和表面之间静电斥力。由于在感染的过程中对于不同类型的细胞、识别不同的表面以及逃避宿主的免疫反应,尿路感染病原菌黏附素的表达可有差异。尿路感染革兰阴性病原菌可以产生多种黏附素,包括菌毛之尖端即糖被膜产生的黏附素,以及直接锚定于细菌细胞膜内的去纤毛黏附素。

一旦稳定的黏附于导管表面或尿道上皮细胞,细菌开始复制形成微菌落,进一步发展成为生物膜,同时细菌表型发生变化,产生诱捕和保护菌体的胞外基质(包括胞外多糖、蛋白质、DNA、RNA、磷脂、死菌等),基质量随生物膜的成熟而增加。研究表明胞外基质能阻止抗菌药向生物膜中心弥散,部分基质中还存在抗菌药水解酶。生物膜中生长缓慢或处于相对休眠状态的深层菌会以死菌为养料重新繁殖,有利于细菌继续分化和播散。有学者认为死菌还可影响生物膜空间结构的形成

[11-12]

性的高度组织群体,其形成是CAUTIs的重要原因之一,也是抗菌药疗效欠佳的原因。

四、临床表现

多数患者为无症状性菌尿,仅20%~30%的导管相关性菌尿患者出现非特异性临床症状,表现为发热、排尿困难、尿失禁、尿频、尿急、尿痛、血尿、尿液浑浊及恶臭,偶有泡沫尿(念珠菌发酵尿中糖份所致),肋脊角压痛,外周血白细胞计数升高[7]。不足5%的短期留置导尿相关性菌尿症可继发血流感染,占医院获得性血流感染的15%,成为第2大原因[9]。约1/4菌尿症在持续留置导尿10d后发生上行性感染,如急性肾盂肾炎、前列腺炎、附睾炎及精囊炎等。留置导尿管引起的急性肾盂肾炎并非少见,典型临床表现为畏寒、发热、腰痛等症状,当机体对病原菌的免疫反应减弱时,可无症状或体征,临床不易诊断,但可发生肾功能损害。

五、诊断

美国疾病预防和控制中心(CDC)医院获得性尿路感染诊断标准为:尿急、尿频、排尿困难等伴发热,尿培养菌落计数\10CFU/mL,培养病原微生物不超过2种[1]。但在插入导尿管的情况下,典型的感染症状和体征(菌尿、脓尿和耻骨上疼痛)对于诊断来说并不可靠。许多革兰阴性菌和某些阳性菌有将尿液中硝酸盐转变为亚硝酸盐的能力(肠球菌属、腐生葡萄球菌和不动杆菌属除外),亚硝酸盐还原试验阳性表明尿液中存在细菌感染。插导尿管者菌尿症多无症状并且在导管拔除后症状常可消失。尿液白细胞酯酶阳性提示脓尿可能,尿道受到导尿管刺激的情况下也可以出现/脓尿0。尿路病原菌如奇异变形杆菌产生的尿素酶可以使尿液由酸性变成碱性,白细胞发生溶解,使患者在感染的状态下尿液白细胞计数并不上升。此外,导尿管本身可能导致耻骨上方疼痛,对CAUTIs的诊断具有一定意义。

患者一旦出现相关感染症状,需从新近插入的无菌导尿管或耻骨上膀胱穿刺处留取标本进行尿液分析和病原体培养。若连续2次尿培养分离出相同病原菌,细菌计数>100CFU/mL或经抗感染治疗后细菌计数5/HP)和白细胞(脓尿,WBC>10/mL)即可诊断为CAUTIs[1,9]。

六、抗感染治疗

无症状菌尿患者一般不予治疗。但某项前瞻性研究显示,女性拔除尿导管48h后仍为持续无症状,5

5

[7]

[2]

。

当细菌群体达到一定密度后,由密度感应(quo-rumsensing,QS)信号系统感知并促使特定基因活化和表达,编排细菌间信息传递(包括潜在抗药性及其他遗传物质),控制协调整个细菌群体行为,共同对周围环境刺激作出反应,从而极大地增强了整个细菌群体的生存能力。

此后菌落不断从生物膜脱落成为浮游菌,借助鞭毛运动以及Ô型纤毛运动在新的部位定植形成新菌落而导致感染。

,

生物学和临床疗效,故建议对该类患者给予抗菌药治疗。患者一旦出现尿路感染症状,应尽可能拔除导管并进行经验性治疗,若仍需留置导尿管者,应予以更换。由于长期插管的CAUTIs患者常为复数菌感染、细菌耐药程度高、且存在细菌生物膜形成,因此经验性治疗应根据感染发生场所、患者病理生理状况、既往细菌培养及药物敏感结果选用有效的广谱抗菌药(对肠杆菌科细菌尚需考虑产ESBLs的可能),而后根据细菌培养和药敏结果调整用药。轻症患者可选用敏感药物治疗,膀胱炎的疗程为5~7d,其中低于65岁的女性患者应在拔除导尿管后继予抗感染治疗3d[13]。上尿路感染的疗程为10~14d。重症患者先予静脉给药,病情改善后改为口服。对于发热或者无法口服药物的患者可静脉给药14~21d

[1]

[1]

[6]

尿路结石者应进行外科干预。药物治疗包括选用敏感的抗菌药、尿素酶抑制剂和尿液酸化,协助治疗以减少尿路感染患病率和结石复发。醋羟胺酸是最常用的尿素酶抑制剂。食物中蔓越莓富含青花素,有助于尿道保持酸性环境,减少尿路病原菌黏附,但不作为预防CAUTIs的常规推荐[13]。

七、CAUTIs的预后

留置导尿管可引起慢性或反复发作性尿路感染、复杂性尿路感染和肾盂肾炎。如果不及时正确治疗,可形成肾脓肿、肾阻塞和瘢痕,最终可能导致血流感染,甚至死亡。CAUTIs治疗困难,治愈有赖于清除生物膜。

八、CAUTIs的预防

尽量避免导尿操作或在严格无菌操作的情况下使用改进的导尿方法(如密闭的排尿装置、耻骨上留置导尿、间歇性导尿)实施插管。但有前瞻性随机试验表明,清洁导尿与无菌导尿在CAUTIs发生率上并无显著差别,由于后者的经济损耗为前者2倍,因此在出院患者和住院患者中推荐进行清洁导尿

[13]

。念珠菌菌尿症通常不需要抗真菌治疗,

[4]

但尿标本中多次分离出念珠菌或者有伴随症状者应进行治疗。

经验治疗CAUTIs的静脉用药物有头孢曲松、头孢他啶、B内酰胺酶抑制剂复方(如阿莫西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦等)、氨基糖苷类、氟喹诺酮类及碳青霉烯类等抗菌药[5]。如果患者仅为短期导尿病情较轻,或单一菌感染,亦可选用复方磺胺甲恶唑、氟喹诺酮类药物或呋喃妥

口

。

集尿袋应始终低于患者膀胱水平,保持引流通畅,减少夹闭次数和时间,及时拔除(目前多主张留置导尿

的时间一般不应超过15d[10])或更换导尿管。多数学者认为集尿袋中不宜加入抗菌药,膀胱冲洗也无助于预防感染[10,13,15]。长期留置导尿患者不建议常规更换导尿管,若反复出现导尿管梗阻者可考虑7d更换1次。研究还发现导尿管被覆银或抗菌药(米诺环素联合利福平或呋喃妥因)可预防甚至延缓短期留置导尿相关菌尿症和CAUTIs的发生,但对长期留置导尿的作用尚不肯定。

目前对减少导尿管表面生物膜的形成进行了多方面的研究,如开发新的生物材料杀菌和(或)抗细菌黏附,利用藻酸盐单克隆抗体中和藻酸盐[11,17],纤维素酶降解铜绿假单胞菌胞外多糖[11,18],脂质包被杀菌剂或抗菌药运载体提高药物吸收[11,19],乳铁蛋白结合铁离子使细菌处于移动状态以减少细菌微菌落形成[1,11],抑制QS信号系统类细菌致病因子等

[11-12]

[13,16]

因治疗。口服或静脉用复方磺胺甲恶唑,可以有效

地干扰除假单胞菌和肠球菌外尿路致病菌的叶酸代

口

谢。氟喹诺酮类药物可以抑制细菌DNA旋转酶,减少生物膜形成,并且可在尿液达到较高的药物浓度,对假单胞菌属、变形杆菌属及其他耐药的革兰阴性菌均有效,但应注意国内大肠埃希菌对其耐药率达60%以上。呋喃妥因可治疗除假单胞菌和变形杆菌属以外的病原菌所致的尿路感染。长期插管的感染可能是复数菌感染,一般选用复方磺胺甲恶唑

口

或头孢呋辛,重病患者需要氨苄西林-舒巴坦、第三代头孢菌素类抗生素、氨曲南联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物。大环内酯类抗生素虽然无抗铜绿假单胞菌活性,但对生物膜的通透性较高,可抑制藻酸盐(胞外基质)和毒力因子的产生,减少细菌黏附,调节免疫,与抗铜绿假单胞菌药物具有协同作用[11,14]。念珠菌感染多选用氟康唑,对氟康唑耐药菌株可选用两性霉素B或氟胞嘧啶。通常不推荐两性霉素B膀胱灌洗,但治疗氟康唑耐药的念珠菌属,特别是光滑念珠菌、克柔念珠菌感染可能有效。

如果疗效欠佳和(或)疑有复杂性或复发性肾盂[4]

。此外,使用益生菌、研制尿路常见病原菌

疫苗[9]、发展插管微创技术[1,9]亦为预防措施的研究方向。

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收稿日期:2009-05-26

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