异染性脑白质营养不良1例病例报告_雷梅芳
中国循证儿科杂志2015年8月第10卷第4期·3
11·
·病案报告·
DOI：10．3969/j．issn．1673-5501．2015．04．014
异染性脑白质营养不良1例病例报告
雷梅芳
1
张玉琴
患儿足月顺产，生产史无异常。父亲幼时发热抽搐1次。父母非近亲婚配。图1为患儿起病后的症状、体征、诊断和治疗等重要临床信息时间轴
。
PCＲ扩增AMpureXP磁珠纯内的缺口，
in的DNA，按照Illumina化Nickfill-GAII测序仪的标准上机操作进行双端行生物信息学分析。结果显示，测序，
患儿AＲSA基因存在2个错义突变，分别为c．827C＞T（p．Thr276Met）和c．251C＞T（p．Pro84Leu），患儿父亲c．251C＞T杂合突变，母亲c．827C＞T杂合突变（图3），确诊异染性脑白质营养不良（MLD）。
继予抗癫发育倒退进一步加重。
治疗，出院后
随访5个月，间断抽搐发作，精神运动
病例资料
29月龄，“精神运动发育倒退9个月，女，因间断抽搐1
个月”入天津市儿童医院（我院）。
2讨论
本文报道1例MLD发病、诊断及
随访5个月的全过程。患儿出现精神头颅MＲT2及FLAIＲ运动发育倒退，
序列见双侧大脑半球白质及胼胝体区片状高信号影，起初临床考虑急性播散性脑脊髓炎，不能除外MLD，经调节免后经基因检测确疫等治疗后疗效欠佳，诊为MLD。
图1
患儿起病后的症状、体征、诊断和治疗等重要临床信息时间轴
MLD系常染色体隐性遗传病，是一种溶酶体病，基因定位于22q13．31，全长3．2kb，含有8个外显子和7个内含表达产物为含507个氨基酸的多子，
肽，基因突变形式多样，包括基因的置缺失和插入，引起芳香硫酸酯酶A换、
（AＲSA）或神经鞘酯（脑硫脂）激活蛋B）缺陷，白B（SAP-其中AＲSA基因突导致硫酸脑苷脂变是主要的致病原因，
因临床怀疑遗传性脑白质营养不良，经患儿家长同意和我院伦理委员会审核通过，对患儿及其父母行脑白质病变相关基因检测。基因检测过程如下：采用EDTA抗凝管分别抽取患儿及其父母外周静脉血2mL，提取基因组DNA，将基因组DNA稀释后，用Biorupter进行超声破碎，用琼脂糖凝胶电泳检测片用AMpureXP磁珠选取大小在150～450bp的DNA片段，用Quick段大小，
BluntingKit平齐DNA末端，用AMpureXP磁珠纯化末端平齐后的DNA，用QuickLigationKit将通用接头和特异性接头连接到DNA的两端。用BstDNAPolymeraseLargeFragment填补AMpureXP磁珠纯化接头连接后的DNA分子
作者单位通讯作者
300074天津市儿童医院天津，
E-mail：lmeifang0101@hotmail．com雷梅芳，
·312·ChinJEvidBasedPediatrAugest2015，Vol10，No
4
图3患儿及其父母AＲSA基因检测结果
A：患儿c．827C＞T杂合突变，B：患儿父亲未检出突变；C：患儿母亲c．827C＞T杂合突变；Chr22：51065808，D：患儿c．注Chr22：51065046，
251C＞T杂合突变；E：患儿父亲c．251C＞T杂合突变；F：患儿母亲未检出突变
及其他含硫酸的糖脂不能脱硫酸而沉积在全身组织的溶酶体中，主要累及中枢及周围神经系统，其次累及肾、胆囊、肝和肾上腺等，受累组织内的脑硫脂沉积物在甲苯胺蓝染最终导致神经系统脱髓鞘而形成色时呈异染性（黄褐色），进展性、退化性的神经系统疾病
［1］
MLD发病率为1/（40000～170000）活产婴儿，根据发病年龄和临床表现不同，分为晚婴型、青少年型和成人型，其中80%为晚婴型，本文病例即为晚婴型。临床症状可表共济失调、语言障碍、
癫现为痉挛性四肢瘫痪、
发作及进
行性智能减退、皮质盲，一般于起病后4个月至4年内死
。
中国循证儿科杂志2015年8月第10卷第4期·3
13·
颅影像学检查无异常改变
［13］
亡
［1～3］
，头颅MＲI表现为累及双侧侧脑室周围白质，特别，提示对于病因不明的周围神
T2WI可见“虎纹”“豹斑”是半卵圆中心白质，或征，呈对称胼胝体受累为MLD的一个重要征象，特别是膝部性改变，
和压部同时受累在MLD早期病变的诊断和鉴别诊断上有重要价值，早期皮质下白质不受累，后期累及皮质下白质、小脑白质，并出现脑萎缩
［4］
经病变的患者，亦需要考虑到MLD可能，同时借助于神经酶学及基因检测以明确诊断，避免误诊。MLD目前活检、
尚无特异的治疗方法，
对于癫发作者，
予抗癫
药物对症
治疗，骨髓移植可能对存在基因异常但尚未出现疾病状态的部分患儿延缓甚或抑制病情发展，对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法，干细胞移植及基因治疗仍处于动物实验阶段。
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，确诊依赖AＲSA基因或酶学检
查。健康人群中约1%可出现ASA活性明显降低，称为ASA假性缺乏（AＲSA-PD），少数MLD患者的ASA活性可
5］
B蛋白缺乏所致［1，，以正常，可能是由于SAP-结合AＲSA
基因检测确诊MLD很有必要。
本文MLD患儿AＲSA基因存在2个错义突变，分别为c．827C＞T（p．Thr276Met）和c．251C＞T（p．Pro84Leu）。患儿AＲSA基因检测发现的双杂合变异分别遗传自其父母（父母均为杂合子而未致病）。上述2个基因位点的变异与MLD的关系均已有相关文献报道
［6，7］
，其遗传特点符合
［8］
常染色体隐性遗传。至今已发现MLD相关的AＲSA突变国外报道最常见的热点致病突变有8种达100多种，
，分
S96F，459+1G＞A，I179S，A212V，1204+l别是Ｒ84Q，
P426L和1401del11bp。AＲSA突变有3种类型：AG＞A，
PD基因突变。A型突变纯合状态表现为型，Ⅰ型和AＲSA-成人型MLD，P426L和1179S是最常见的A型突变。Polten等［9］认为Ⅰ型突变纯合状态表现为晚婴型MLD，459+1G＞A和1204+1G＞A是最常见的Ⅰ型突变。A型PD突变和Ⅰ型突变杂合状态表现为青少年MLD。AＲSA-被称为假缺陷基因，可导致ASA活性下降，但不会导致MLD［10］。另有国外学者研究发现，同一家庭基因型相同的患者表现为不同的临床表型，并把这种现象解释为修饰基因或非遗传因素所致价值。
目前AＲSA基因突变报道多来自欧美人群，国内张贵臣等
［12］
［11］
，所以仅从基因型预测表型尚不可
靠，但从突变基因的不同类型组合来分析表型有一定临床
对8例MLD患儿基因突变进行分析，均未发现国
外报道的热点突变，分析可能与中国人群热点突变与之不同或样本量较少相关。
MLD临床表现无特异性，发病率低，应提高对该病的之后出现精神运认识。本文患儿20月龄前发育基本正常，反复癫动发育倒退，
发作，锥体束征阳性，不符合急性感
染、缺氧缺血性脑病等后天获得性脑白质脱髓鞘疾病发展应及时考虑到先天遗传性脑白质疾病可能，后经基因规律，
临床分型为晚婴型。另外，本文患儿病初头确诊为MLD，
5个月后复查头颅MＲI即提颅MＲI并未出现特异性改变，
示明显脑白质病变，故对于不明原因的发育落后、运动障癫患儿，应及时复查头颅影像。有文献报道无脑白质碍、
病变的晚期婴儿型MLD，以周围神经受累为主要表现，头