即刻早期基因C-fos.谷氨酸受体与癫痫的研究进展

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即刻早期基因Ｃ—ｌｏｓ、谷氨酸受体与癫痫的研究进展

Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ

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Ｃ—ｆｏｓｉｍｍｅｄｉａｔｅｅａｒｌｙｇｅｎｅａｎｄｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｅｒｉｎｅｐｉｌｅｐｓｙ

阳敏燕１综述，孙红斌２△审校

ＹＡＮＧＭｉｎ—ｙａｈ，ＳＵＮＨｏｎｇ－ｂｉｎ

（１．泸州医学院，四川泸州６４６０００；２．四川省人民医院神经内科，四川成都６１００７２）

【摘要】即刻早期基因Ｃ－ｌｏｓ编码的ｆｏｓ蛋白是一种核蛋白，各种致痫刺激均可使Ｃ－ｆｏｓ迅速表达。因此Ｃ－ｌｏｓ作为

神经功能活动的代谢性标志物，在癫痛研究中被大量应用；在癫痈模型中，谷氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）的分布与Ｃ－矗Ⅺ的分布极为一致。根据Ｃ－ｌｏｓｍＲＮＡ、ｆｏｓ蛋白或ＮＭＤＡＲ在致病刺激后的表述顺序，可以对不同癫痫模型的癫痫起源和传播进

行定位示踪，通过定性、半定量或定量分析Ｃ．‰表达程度的高低，可以判断莱药物或其他相关因素的治疗或致病作用。

【关键词】

即刻早期基因；ｃ－ｆｏｓ；谷氨酸受体；癫痫

【中图分类号】ＩＬ３４；Ｒ７４２．１

【文献标识码】Ｂ

【文章编号】１６７２－６１７０（２００９）０６－０１２２－０３

癫痫的发病机理复杂，近年来癫痫的基因学说与神经递质及其受体的作用越来越受到重视。即刻早期基因（ＩＥＧｓ）Ｃ—ｆｏｓ的表达及谷氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）与癫痫关系的研究越来越多，现综述如下。

传人细胞内，激活胞内的第二信使（如Ｃａ２＋和ｃＡＭＰ等）引起靶细胞特定的反应，在引起细胞瞬时反应的同时激活ｃ—ｌｏｓ，ｅ－ｊｕｎ等的转录，该转录生成的ｍＲＮＡ逸出胞核到胞浆，其翻译成的ｆｏｓ、ｊｎｎ等磷蛋白重新进入核内。ｆｏｓ蛋白和ｊＨｎ蛋白是真核细胞主要的转录因子，两者通过亮氨酸拉链形成同源或异源二聚体激活蛋

ｌＥＧｓ是原癌基因家族中一类能被第二信使所诱导的基因，亦称快速反应基因…，主要包括ｆｏｓ、ｊｕｎ、ｍｙｃ和ｅｒｇ家族，具有以下特点心’３Ｊ：①ｌＥＧｓ的激活不依赖于新蛋白的合成，而是受一些转录因子的调控；②因其３’端非翻泽区存在丰富的不稳定系列，所以ＩＥＧｓ自身

白．１（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｐｒｏｔｅｉｎ

１，ＡＰ－１）。ＡＰ－１作为转录因子与

许多基因的ＡＰ－１结合位点结合，调节靶基因长时程的表达，这些靶基因可编码细胞的各种蛋白如神经递质、神经营养因子、神经调节因子、受体和突触结构蛋白等，进而导致ＣＮＳ形态、结构和功能长时程的改变。正是这些快速生成的核蛋白把第一和第二信使传来的信息与靶基因表型的改变耦联起来，发挥细胞核内第三信使的作用，故被称为核内第三信使…。ＣＮＳ通过ＩＥＧｓ基因的表达，把外界刺激信号转变为细胞内基因表达的刺激信号，通过它们表达的蛋白传递和整合信息，作用靶基因，变其转录水平，参与神经细胞的生长、分化和损伤修复的调节，从而对外界刺激做出应答。因而Ｃ．１０ｓ，ｃ－ｊｕｎ的激活和表达可作为神经活动和基因活动的功能标志。

２

也不稳定，半衰期较短；③编码的蛋白通常半衰期较短

（２０～９０ｍｉｌｌ）；④其蛋白表达产物能与ＤＮＡ的特异序列结合。目前研究最为深入的主要是Ｃ－ｆｏｓ和ｃ－ｊｕｎ家族‘１｜。

１．１

Ｃ．ｆｏｓ的结构Ｃ－ｌｏｓ的相关基因有ｆｏｓＢ、ｆｒａ－１和

ｆｒａ－２，为ＦＢＪ和ＦＢＲ小鼠骨肉瘤病毒致癌基ｖ－ｆｏｓ的同源序列。目前人类Ｃ－ｌｏｓ基因核苷酸序列也被测定出来，它是一段３．５ｋｂ的ＤＮＡ，由４个外显子和３个内含子组成，共有３８０个氨基酸，该基因定位于染色体１４ｑ２１—２３上，其表达产物是细胞核的磷酸蛋白。ｃ—ｆｏｓ在ＤＮＡ上的启动子可通过一些细胞外信号，包括血清反应元件、细胞因子、ｅ－ｊｕｎ氨基末端激酶、ｐ３８激酶类等来调控其ｍＲＮＡ的转录，并编码ｆｏｓ蛋白Ｌ４Ｊ。

１．２

ＮＭＤＡ受体（ＮＭＤＡＲ）

ＮＭＤＡＲ在生物发育过程中有着极其重要的作用，

可以调节神经元的存活，树突、轴突结构发育及突轴可塑性等，影响大脑的认知功能和脑细胞的发育；在神经元回路的形成及学习、记忆过程中，ＮＭＤＡＲ亦起着关键作用【５Ｊ。正常神经系统的发育需要ＮＭＤＡＲ活性处于一个动态平衡的最佳水平。过度激活ＮＭＤＡＲ可导致神经元死亡以及癫痫的发生。其拮抗剂具有治疗神经病理性疼痛、药物依赖、脑卒中、癫痫、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等疾病的潜力№ｊ，如ＮＭＤＡＲ活性过低则可能使发育延迟，活性过高又可能产生神经元损伤，因此

Ｃ．ｆ缸在中枢神经系统（ＣＮＳ）中的作用ｃ．ｆ醅普

遍存在于ＣＮＳ，正常情况下高度保守，表达水平很低，难以检测，只有ＣＮＳ细胞接受内外源刺激信号后，第一级神经元兴奋引起神经递质（或激素）的分泌，作为第一信使作用于靶细胞的细胞膜，再由跨膜传导机制将信号

△硕士生导师

万方数据

ＮＭＤＡＲ活性调节失衡可能是～些中枢神经系统疾病的基础，如癫痫、缺血性脑损伤及一些神经退行性疾病。

２．１

ＮＭＤＡＲ的结构ＮＭＤＡＲ为兴奋性离子型谷氨

酸受体即配体门控受体，在ＣＮＳ兴奋性突触传递中起

关键调解作用。川，受体激活后不仅引起Ｎａ＋、Ｋ＋通透性增加，而且还使Ｃａ２＋内流增加导致神经元的兴奋性增加，引起癫痫的发作及脑损伤。中枢神经系统ＮＭＤＡＲ分布具有明显的组织区域特异性，海马及前脑皮层密度最高，尤其是海马的ＣＡｌ、ＣＡ３及齿状回区。ＮＭＤＡＲ由ＮＲｌ、ＮＲ２两种亚单位组成，ＮＲｌ是主要的功能单位，ＮＲ２为修饰蛋白。ＮＭＤＡＲｌ亚单位由９２０个氨基酸组成，总长度为４２１３ｂｐ，肽链上存在三个特殊的片匣

结构，一个在Ｎ端，两个在ｃ端；ＮＭＤＡＩＬ２亚单位由

ＮＲ２Ａ，ＮＲ２Ｂ，ＮＲ２Ｃ及ＮＲ２Ｄ四种亚基构成，起修饰、

调节ＮＭＤＡＲｌ功能的作用，两者共同构成对ＮＭＤＡ敏

感的功能性离子通道哺ｔ９］。ＮＭＤＡＲ的特性取决于其亚单位的组成及其相互作用，不同神经元，甚至同一神经元的不同部位受体亚单位的构成可能不同，导致配体作用于脑内的不同部位产生不同的效应。生化与电生理研究表明，ＮＭＤＡＲ存在着多个功能结合位点，包括：①

内源性兴奋性氨基酸位点；②甘氨酸位点；③竞争或非竞争性拮抗剂位点；④聚胺位点；⑤Ｚｎ２＋和Ｍ９２＋结合位

点ＮＯＪ。

２．２

ＮＭＤＡＲ在ＣＮＳ中的作用

谷氨酸（Ｌ－出ｕｔａｍｉｃ

ａｃｉｄ，ＧＬＵ）是ＣＮＳ中重要的兴奋性神经递质，其受体在调节学习记忆的过程中起着重要作用，其中离子型

ＮＭＤＡＲ被认为是影响学习记忆的关键物质。ＮＭＤＡＲ

广泛分布于ＣＮＳ，尤以海马区最丰富。神经电生理研究

表明，大脑海马长时程增强（１０ｎｇ－ｔｅ咖ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）

是记忆形成和巩固过程中神经元活动的客观指标，而ＬＴＰ的形成依赖于ＮＭＤＡＲ的激活。一方面学习记忆必须依赖ＮＭＤＡＲ的激活；但ＮＭＤＡＲ的过度表达则会影响ｍ的形成，导致学习记忆障碍。大量研究也证

实，在一些癫痫模型中，兴奋性氨基酸合成、释放增加，使ＮＭＤＡＲ活性增高，ＮＭＤＡＲ过度兴奋一方面使癫痫发作易感性增加，另一方面造成了癫痫发作后的学习记忆功能的障碍ｕ“。

３Ｃ－ｆｂｓ、ＮＭＤＡＲ与癫痈

３．１

Ｃ－ｆｏｓ及ＮＭＤＡＲ表达特异性正常情况下，细胞

内ｃ・ｋｓｍＲＮＡ和ｆｏｓ蛋白均存在较低水平的表达¨２｜，而在各种化学和电刺激所造成的癫痫活动中，ｃ．ｆｏｓ却能快速一过性高表达，部位主要为犁状区皮质、齿状回、海马¨引。ＢｅｅｒＪ等¨４］在红藻氨酸癫痫模型中用原位杂交技术检测Ｃ—ｆｏｓｍＲＮＡ与ｆｏｓ蛋白的表达水平，结果显示与对照组相比，应用红藻氨酸ｌｈ后Ｃ．ｆｏｓｍＲＮＡ水

万方数据

１２３

平开始上升，３ｈ达高峰，表达部位涉及海马、皮质、杏仁核及丘脑，其中以齿状回和海马的ＣＡｌ、ＣＡ３区最高，

６

ｈ基本消失，ｆｏｓ蛋白的表达水平与ｃ－ｆｏｓ具有高度一

致性。ＳｎｇＪＣ等¨纠在红藻氨酸癫痫模型中应用免疫组

化技术也同样检测到Ｃ．ｆｏｓ与‰蛋白快速一过性高表

达。ＭａｄｓｅｎＴＭ等¨刮在杏仁核点燃癫痫鼠模型中应用免疫组化技术检测到ｆｏｓ蛋白在点燃后２～１８ｈ有显著上调，部位涉及整个大脑皮质。因此，人们推测Ｃ．ｆｏｓ

和‰蛋白的快速一过性高表达可能是触发癫痫发作

的重要分子生物学机制。

在某些癫痫鼠模型中不仅可出现Ｃ－ｋｓ一过性高表达，而且可引起长时程表达。ＣｕｎｎｉｎｇｌｌａｍＪｒＩ＇等ｍ１在植入电极刺激迷走神经兴奋诱发癫痫的急慢性模型（刺激持续２小时为急性模型，３周为慢性模型）中，应用免疫组化技术检测到急性模型中Ｃ－ｆｏｓ表达显著增加，部位涉及孤束核、下丘脑室旁核、臂旁核、纹状体腹侧核及蓝斑，而在扣带回皮质及背缝神经核未见表达；

在慢性模型中所有区域均可见ｃ一‰与ｌｏｓ蛋白的过度

高表达。ｓｕｍｋａｗａ

Ｊ掣博１在依地尼酸癫痫鼠模型中通

过复制Ｃ－ｆ０８ｍＲＮＡ的反义寡核苷酸，发现注入依地尼酸后第１０—１４ｄ其表达仍显著增加。由此可见，不同的癫痫模型Ｃ．１０ｓ与ｆｏｓ蛋白的表达时程和部位有差异。这为进一步探索癫痫发生机制多样性提供了依据。王赞等ｕ引研究发现ＮＭＤＡＲｌ在正常老年大鼠脑内有少量表达，ＫＡ（海仁藻酸）致痫后海马各区及颞叶皮质ＮＭＤＡＲｌ表达升高，于６ｈ达高峰，２４ｈ仍高于对照组（Ｐ＜０．０１）。在ＢｏＴ等Ⅲ１研究中发现单次癫痫发作的大鼠，ＮＲ亚单位在海马和大脑皮层的表达与对照组相似，但癫痫反复发作的大鼠，ＮＲｌ和ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ在大脑皮层及ＮＲ２Ａ在海马的表达明显减少，然而，ＮＲ２Ｃ在大脑皮层和海马的表达却明显增加。反复癫痫发作的幼鼠，成年后大脑皮层和海马ＮＭＤＡ亚单位表达发生异常。说明ＮＭＤＡＲ蛋白表达的变化，可能参与癫痫发生及癫痫易感性维持的分子机制。

３．２

Ｃ—Ｕｓ及ＮＭＤＡＲ在癫痫中表达的机制①相关

神经递质及其受体：Ｇｌｕ离子型受体有Ｎ・甲基－Ｄ－天冬氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）、ａ一氨基－３－羟基－５一甲基４异恶唑丙酸盐受体（ＡＭＰＡ）和ＫＡ受体三种。研究表明，ＮＭＤＡＲ激活在多种刺激诱导的神经元Ｃ—ｆｏｓ基因表达中起重要作用，ＮＭＤＡＲ激活在短期内引起大量Ｃ－ｆｏｓ表达，Ｇｌｕ超载引起的神经元迟发性死亡可能与ＮＭＤＡＲ激活、ｃ．ｆｏｓ过度表达和细胞凋亡有关，癫痫后Ｃ・ｋｓ

ｍＲ・

ＮＡ及ｆｏｓ核蛋白在脑内的分布与ＮＭＤＡＲ的分布极为一致，ＮＭＤＡＲ拮抗剂如ＭＫｌ８０１和钙通道阻滞剂能消除或削弱ｃ—ｆｏｓ的表达，这提示通过激活兴奋性氨基酸

（ＥＡＡ）受体可诱导ｃ—ｆｏｓｍＲＮＡ转录的增加，尤其是

１２４

ＮＭＤＡＲ的激活，可能是诱导Ｃ．ｆｏｓ基因表达的关键因素。②Ｃａ２＋：ｃａ２＋与神经细胞损伤和死亡有密切相关。癫痫、脑缺血以及其他病理过程中均伴有细胞内Ｃａ２＋超载。采用全细胞膜片钳和单通道记录技术研究发现点燃动物急性分离的齿状回神经元ＮＭＤＡ通道的激发电流及平均开放时间增加。此具有兴奋性突触后放电（ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ

ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ

ｃｕｒｒｅｎｔｓ，ＥＰＳＰ）的特征，验证了

ＮＭＤＡＲ参与及电压依赖型的钙内流持续增加有关，此电流的增加增加了癫痛的易感性［２１】。实验证明，神经

元内游离Ｃａ２＋的增加可以诱导Ｃ．‰和ｃ－ｊｕｎ等ＩＩｃＧ毒

的快速短暂表达。ＮＭＤＡＲ兼有与Ｎ型Ｃａ２＋通道和第二信使相耦连的特点，其激动剂对于已去极化的神经元作用显著，起到促进痫样放电扩展的作用。ＰＴＺ诱发癫痫时，ＮＭＤＡ能直接打开Ｃａ２＋通道，使Ｃａ２＋内流，诱发Ｃ－ｆｏｓ表达，此外ＮＭＤＡ可以直接诱发脑内Ｃ－ｆｏｓ表达，神经元内游离ｃａ２＋增加诱导Ｃ－ｆｏｓ表达的机理可能是：Ｃ－ｆｏｓ的５’端－６０碱基对处在Ｃａ２＋ｃＡＭＰ反应元件（ＣＡＲＥ），Ｃａ“和ｃＡＭＰ均可作用于此反应元件来调控Ｃ－ｆｏｓ的表达。此外，细胞内ｃａ２＋增加可通过激活磷脂酶Ａ：、环氧化酶以及对转录因子进行磷酸化修饰等途径诱导Ｃ—ｆｏｓ表达。③凋亡：癫痫与凋亡之间的关系早已被人所证实。ＫＡ导致脑损伤，可以通过膜电位改变（去极化）消除或减弱Ｍ９２＋对ＮＭＤＡＲ的封闭作用，继发性激活ＮＭＤＡＲ，诱导内源性三磷酸肌醇（ＩＰ３）合成，引起细胞内ｃａ“库释放，导致Ｃａ２＋大量内流入细胞，

Ｃａ２＋超载激活Ｃａ２＋依赖性蛋白降解酶，活化磷酸脂酶

产生花生四烯酸和损伤细胞的自由基，导致神经细胞凋亡或坏死来实现忸瑚Ｊ。目前对Ｃ－ｆｏｓ在细胞凋亡中的作用有如下认识：①适度的Ｃ－ｆｏｓ表达参与ＤＮＡ的损伤修复，而不适当的表达将干预修复功能并使细胞走向凋亡；②通向凋亡信号通路中有ｃ．ｆｏｓ及其它ＩＥＧｓ的表达；③在某些情况下，ｃ—ｆｏｓ表达产物是引导细胞死亡基因调控通路中的一个必需成分，不必修饰ｂｃｌ－２、ｆｏｓ、ｂｃｌ・ｘｌ、ｂａｘ及ｐ５３的表达；④Ｃ－ｆｏｓ表达与凋亡有必然联系，它中断了细胞内信号的传导而诱导凋亡，并产生死亡因子。

Ｃ－ｌｏｓ和ｌｏｓｍＲＮＡ的表达可作为中枢神经系统功能活动的代谢性标志物，它已被广泛应用于癫痫的定位示踪研究，探讨癫痫的发生机理及抗癫痫药物的筛选和评价中。在癫痫模型中，ＮＭＤＡＲ的分布与ｃ－ｆｏｓ的分布极为一致。相信随着分子生物学和免疫化学实验技

术的发展，地蛋白、ｆｏｓｍＲＮＡ及ＮＭＤＡＲ的定量会更加

精确，在癫痫的研究中将会发挥更加巨大的作用。

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ｂｅｈ煳Ｃａ２＋／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－－ｄｅｐｅｏｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ

ｍ舭［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｅｉｅｎｃｅ，２００１，２１（５）：１５０１—１５０９．

ｄｅｎｓｉｔｙ９５

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（收稿日期：２００９－０８－０５；修回１３期：２００９－０９－０５）