生物制药研究现状及展望论文1

国内外生物制药研究现状及展望

生命科学学院 生物工程

摘要：生物制药技术作为一种高新技术，首先通过分析其主要药物和药物趋势，紧接着了解它的市场和发展问题，以及技术研究对策和产业现状。

关键字： 主要药物 市场概况 发展面临问题 技术研究对策 产业现状和发展

生物制药技术作为一种高新技术，是以基因工程为基础的现代生物工程，即利用现代生物技术对DNA进行切割、连接、改造，生产出传统制药技术难以获得的生物药品。

三十多年来，生物制药技术的飞速发展为医疗业、制药业的发展开辟了广阔的前景，极大地改善了人们的生活。因此，世界各国都把生物制药确定为21世纪科技发展的关键技术和新兴产业。

一.生物制药的主要药物

就目前来看, 生物制药主要表现在以下几个方向:

1. 肿瘤

在全世界肿瘤死亡率居首位, 美国每年诊断为肿瘤的患者为100万, 死于肿瘤者达54. 7 万。用于肿瘤的治疗费用1020 亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病, 目前仍用早年在期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后lO年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤, 应用导向IL一2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤, 应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用C 一干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂frNMPs)可抑制肿瘤血管生长, 阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂, 已有3 种化合物进入临床试验。

2.神经退化性疾病

老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗,胰岛素生长因子rh IGF) l已进入Ó 期临床。神经生长因子( NGF) 和BDNF(脑源神经营养因子) 用于治疗末稍神经炎, 肌萎缩硬化症, 均已进入Ó 期临床。美国每年有中风患者60 万, 死于中风的人数达l5 万。中风症的有效防治药物不多。尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少,Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用, 现已进入Ó 期临床。Gen en tech的溶栓活性酶: ( activase重组tPX )用于中风患者治疗, 可以消除症状30%。

3.自身免疫性疾病

许多炎症由自身免疫缺陷引起, 如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4OOO万, 每年医疗费达上千亿美元, 一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如G enen tech 公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E 用于治疗哮喘, 已进入Ò 期临床;Cetor s公司研制一种TNF - A 抗体用于治疗风湿性关节炎有效率达80% 。Ch iton公司的B- 干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病, 如将胰岛素基因导人患者的皮肤细胞, 再将细胞注人人体, 使工程细胞产生全程胰岛素供应。

二．目前生物制药药物的趋势

1.哺乳动物细胞表达的生物技术药物所占比重越来越大

生物制药的发展初期都是表达一些分子量较小、结构简单的蛋白质, 如胰岛素、干扰素或集落刺激因子, 氨基酸残基都在以下, 一般只有对二硫键甚至没有二硫键, 因此采用大肠杆菌表达系统既经济又简便。但是, 生物制药的发展趋势是从细胞因子等激动剂为主的产品, 转变为以拮抗作用为主的新生物技术药物, 如天然拮抗剂、中和作用的单抗如、拮抗剂受体一融合蛋白, 一一蛋白水解酶抑制剂、抑制与 细胞融合的等。越来越多的分子量大、结构复杂的功能性蛋白得到开发, 如抗体。

2.治疗性抗体发展迅猛

由于抗体分子与靶标抗原具有高度特异的亲和力, 抗体类药物在治疗过程中表现出专一性强、疗效好、毒副作用小等特点, 成为各大制药公司研究开发的热点领域。年批准了第一个治疗性鼠源单抗川竹用于防止肾移植的超急性排斥。但是, 随后抗体药物的开发却陷人低潮, 在将近年的时间内, 都没有批准治疗性抗体药物。主要原因是在这段时间内, 许多用于临床治疗试验的单抗均源自小鼠细胞, 这些鼠源单抗在临床试验中疗效很不理想, 存在以下缺点半寿期很短, 只有一小时, 远小于完整人源抗体的半寿期天, 在人体中易被清除。人体免疫细胞受体结合鼠舀的段的能力很差, 不能有效引发抗体依赖性介导的细胞毒效应和补体依赖性细胞毒效应, 即不能发挥抗体的生物学功能。反复使用鼠源单抗会产生人抗鼠抗体认, 反应可以有效快速地破坏这种鼠源单抗, 并且反应可能会引发严重的过敏反应。

3.分子大、结构复杂的蛋白质的生产

许多遗传性疾病如血友病、溶酶体贮积病、肺囊性纤维化等都是难于治愈危及生命的疾病, 其病因都是基因突变等导致体内缺乏某种生理活动代谢过程所需要的酶。这些酶都是分子量大、结构非常复杂的蛋白质, 在基因工程时代到来之前, 有的只能通过从人体血液或组织中提取才能获得, 不仅来技术可以制备人源抗体, 这些技术又为治疗性抗体药物的研发提供了新技术方法。么刃年勺批准的用于类风湿关节炎治疗的单抗, 就是使用噬菌体显示技术构建的人源抗体, 标志着治疗性抗体的研究与开发又上了一个新台阶。这些药物在治疗肿瘤、类风湿关节炎、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等方面表现出非常理想的疗效。

三、生物制药市场概况

1、国际生物技术药品市场发展迅猛。

2000年全球医药产业市场预计共3000～3250亿美元，其中生物制药市场240～260亿美元，占全球医药市场的8％，而市场占有率仍以EPO促红细胞生成素（erythropoi—etine）为最大，占全球整个生物技术市场28％；其次为胰岛素（insulin）占18％；干扰素（interferon）及集落刺激因子各占15％，人生长激素占11％；纤维蛋白溶酸原活化剂占4％，其它药品类占9％。 在发达国家，医药工业已成为蓬勃发展的庞大产业，而随着生物技术的迅猛发展，生物技术产业愈来愈成为医药产业中的焦点。目前全世界约有3600多家生物技术公司。有人预测到2025年美国生物技术市场的贸易额将达到25200亿美元，欧洲国家在5年内也将达到3360亿美元，日本到2010年将达到2080亿美元。

2、我国生物医药的发展也是令人瞩目的。

政府在生物技术的研究开发和产业化发展中给予了优惠和扶持；国内各大企业为生物技术产业投入了大量资金；我国金融界也积极参与生物技术产业的发展，许多有实力的公司进行了生物技术开发，并且从金融市场融资从事生物技术研究和产业化。 据有关专家介绍，目前，我国生物技术产业总体水平在国际上处于中等偏上水平，我国现有200多个单位在从事生物技术研究，有140多家生物技术公司正在从事生物医药制品的开发，预计2000年全国生物制药年产值将达72亿元。

四．我国生物制药产业

在国际生物医药发展形势的推动下，政策强调“必须抓住世界生物科技革命和产业革命的机遇，将生物产业培育成为我国高技术领域的支柱产业。” 生物技术产业经济中，生物医药产业产值所占比例达到70%以上，政策同时强调把对生物医药产业的支持放在首位。

在这种形势下，很多地方也先后成立了生物医药产业园，出台了许多扶持生物医药的优惠政策。各大型医药企业行及业外资本，也纷纷积极介入生物医药行业。生物医药已经成为投资热点。 我国生物制药产业与世界相比，差距仍很大，处于实力较弱、发展较快的产业化初期。该时期的特点是：1）生物技术药物发展速度和利润增长速度都高于化药和中药；2）与后两者相比，生物技术药物药在中国市场内，仍具有较高的技术壁垒，竞争压力相对较小，因此，生物技术药物具有高附加值及高收益等市场优势。2009年，我国生物药物已突破400亿人民币，同比增长26.2%，远远高于化药和中药。

五．我国生物制药发展面临问题

1，关税下调给国产生物药品带来了巨大的压力

入世使外药进入中国的门槛进一步降低, 进口药品在我国医药市场所占份额大幅攀升, 洋药的大量涌入势必严重冲击年轻的中国生物制药产业。根据世贸组织的要求, 在今后的10 年内, 我国制剂药品进口的关税将从20% 减到6.5%, 而目前我国的生物制药企业无论从规模、效益等方面都无法与国外大公司抗衡, 人世将使得国内的生物制药企业失去靠关税政策保护下的竞争力。 2， 外资企业蚕食国内医药市场的速度进一步加剧独资办厂、合资控股等多种方式进军我国。由于外资企业在我国可以享受特殊的优惠政策, 加上我国有廉价的劳动力市场及巨大的消费市场, 致使这一现象有愈演愈烈之势。

3，新药开发投入不够带来的压力

生物药品的开发费用是惊人的, 美国仅1997 年对生物工程的风险投资就已超过500 亿美元, 并以每年50 亿美元的速度追加。由于国力所限, 我国十几年来对生物制药的总投入还不到100 亿元人民币。开发经费上的捉襟见肘使得我国在新产品的研究上极其缺乏竞争力, 新药开发进程缓慢。有时因经费的原因导致国外竞争对手抢先申报药品专利权, 使得国内的前期开发投资落空。

六、生物制药技术研究对策 1.引进风险资金。

科技创新与企业运营规模是生物制药企业提高自身竞争力的两个主要手段。然而新药的三发往往需要投入巨额资金。据统计,仅1999 年,美国医药企业销售额的20.8%用于了新药的研发,而同期的用于美国电讯业的研发费为5.7%,其他行业的研发费甚至更低, 新药研发的资金需求可见一斑。 随着WTO 的加入,开发具有自主知识产权的产品已成为我国生物制药企业生存与发展的需求。过去传统的各自为阵的小本经营与开发模式已不能满足当今日益激烈的竞争需求, 面对新的更加严峻的市场竞争,只有引进风险资金,才能有效地扩大研发资金的投入,促进科研成果向产业化的转变。

2.建立吸引人才机制。

目前，中国生物医药技术的发展更多地依赖于人力资本集约，而不是设备集约。技术创新的主体是人，在市场经济条件下，个人和企业都是市场的主体，都有自己的经济利益。人力资源应通过市场，在利益的驱动下实现优化配置。因此，能否在利益驱动下吸引人才、留住人才是生物医药技术企业发展的原动力。 健全市场机制。

3.如规范市场竞争环境健立统一、开放、竞争、有序的现代市场体系,避免过度竞争,在更大程度上发挥其在资源配置中的作用。同时发展市场中介服务机构,提供咨询新药、仿制药、出口药的政策信息和程序以及国内外的专利咨询,可以建立类似美国的生物技术工业协会等民间组织, 主要为我国生物技术企业服务,另外还可为建立企业与科研院所的合作平台服务。

4.创新、仿制并举。

在制药行业能销售的真正有价值的产品只有一种:那就是患者使用的药物。创新是一个商业过程而不仅仅是学术过程,而企业创新应当首先从需求开始,然后寻找满足这种需求的功能,由功能确认技术构思,再由技术构思考虑技术方案,从而可以降低产品研发的技术风险。

七．国内外生物制药的产业现状和发展

欧美出现拮抗作用为主的新生物技术药物, 而我国生物制药仍是以细胞因子等激动剂为主。以治疗性抗体为代表的拮抗剂, 在临床治疗中表现出副作用小、疗效好等突出特点。而以细胞因子为代表的激动剂, 可开发的空间已极为有限, 相反, 中和某些细胞因子的拮抗剂却成为欧美国家新药研发的热点。 基因重组治疗领域严重滞后国外基因重组治疗性抗体发展最迅速, 而我国仍停留在鼠源单抗层面。国外批准的治疗性抗体几乎都是基因重组嵌合、人源化或人源抗体, 只有ant i- CD20 交联放射性核素的治疗性单抗为鼠源抗体。尽管抗体药物的发展如火如荼, 但我国抗体药物的研发却举步维艰, 至今还没有一个基因工程抗体药物上市。我国不仅在基因重组治疗性抗体上游构建技术严重落后, 处于临床试验阶段的绝大多数为鼠源抗体这种没有生物学效应的治疗性抗体, 而且大量生产抗体的动物细胞大规模培养技术仍处于实验室制备技术层面, 即大量的鼠源单抗还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的方法生产。 目前主要有以下要点：

1、美国技术领先 继第一个基因工程药物上市以来，由于生物技术在解决人类疑难疾病方面具有独特的作用，因而成为发达国家竞相角逐的新的经济制高点。其后，又有53种基因工程药物和疫苗在美国上市。目前有用于200多种疾病的369种生物技术产品在进行临床试验，包括175个用于癌症及相关疾病的药品或疫苗。其中20个生物技术产品已在美国提出上市申请，107个正在进行或已完成皿期临床试验。在美国开发用于癌症以外疾病的生物技术产品有：传染病（39）、神经病（2）、心脏病（26）、呼吸病（22）、爱滋病／HIV感染和相关疾病门）、自体免疫病（19）、皮肤病（19）、移植（13）、消化病（11）、基因遗传病（回

二）、血友病（9）、糖尿病及相关疾病（）、不育（5）、眼病（3）、生长失调（3）、骨质疏松

（2）、防止妊娠（2）。其它有可能使用生物技术药物治疗的病症包括：肥胖、尿失禁、精神分裂症、骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、子宫内膜异位、良性前列腺增生、慢性肝衰竭、粘膜炎、郁积性静脉溃疡、部分肝切除术。骨折、牙周病、休克、急性肝衰竭、急性感染性多神经炎（枯一巴二氏综合征）、粘膜炎和创伤。

2、国内加大投入，进入发展阶段 我国生物制药始于70年代，90年代后才进人发展期，尤其是近几年取得了长足的进步，已有一大批生物制品取得了生产批准文号（见下表）。其中2000年上半年批准的一类生物制品有5个品种，分别为：治疗用粘质沙雷氏菌菌苗（商品名：雷舒宁）、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子（商品名：扶济复）（2种，不同申请单位和不同规格）、外用冻干重组人表皮生长因子、口服重组B亚单位瘤体霍乱菌苗（肠溶胶囊）。 目前已建成一批投资规模较大的生物制药基地，主要有：国家人类基因组北方研究中心：自中心成立以来，除核心实验室正积极开展“人类基因组测序计划”、“微生物基因组研究”等合作研究项目外，还就“人胎肝新的细胞因子的研究与开发”、“中国人H型糖尿病易感基因的定位和克隆”、“心血管疾病相关基因克隆”、“基因药物筛选和开发研究”、中枢神经系统发育相关的“CDNA大规模测序”、“精神神经疾病易感基因研究”、“遗传性乳光牙本质基因定位克隆”等项目与国内科研院、所、大学进行合作研究。目前，已在肝脏和人股脑等组织中发现新基因348个，测定EST13000条以上，已有10个新基因申报了专利。

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