仿制药(ANDA)申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则

仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一）

简述：2009年4月16日，美国FDA颁布了《仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则》（Draft），规范了仿制药(ANDA) 申请提交生物等效性资料和研究数据的相关要求。对我国的现实国情也比较有借鉴意义，故将其全文译出，以飨读者。

美国食品药品管理局（ FDA ）药品审评和研究中心（ CDER ）仿制药部(OGD)

2009年4月

该指导意见草案在最终定稿时将代表FDA就此方面的当前思想。任何人不得以其作为权利的依据，且不能用其限制FDA和其他机构。若所选用方法符合当前施用的法规和条例，阅读者可以采用其它方法。若阅读者对所选方法有何建议，请与FDA相关负责人员联系。如联络遇到问题，请拨打本文的标题页所附的电话号码。

Ⅰ 前言

本指导原则旨在为准备递交ANDA的申请者提供FDA有关申报生物等效性的最新要求。FDA的最终规定-《关于提交生物等效性数据资料的要求》（BE条例），要求ANDA申请者必须提交全部生物等效性研究数据，包括申报药物制剂的生物等效性数据和其仿制药未符合当前生物等效性评价标准2的数据。所有相同制剂处方的生物等效性研究结果3必须以一份完整的研究报告或汇总报告的形式提交至审评部门。修订后的条例包括对相同制剂处方的定义(§ 320.1(g))。 本指导原则提供的信息如下：

· 生物等效性数据条例所规定的提交ANDA资料的类型 · 生物等效性数据资料汇总报告的格式

· FDA视为相同药物制剂的不同剂型处方组成

本指导原则并未指出FDA将由制备工艺引起差异的哪些处方视为相同制剂处方。

1 该指导原则由通用名药物办公室领导的生物等效性部门制定，该部门归属于美国食品药品管理局（ FDA ）药品审评和研究中心（ CDER ）下属医药科学厅。

2 参见2009-1-16的联邦公报“生物等效性数据提交要求”的最终规则（生物等效性数据条例）。 3 生物等效性数据条例对审评部门的生物等效性规则所进行的修改位于21部分314和320项。 本指导原则适用于ANDAs批准前和批准后的生物等效性研究。

FDA的指导文件，包括该指导原则，并不具有法律的强制约束力。相反地，指导原则中描述的关于审评部门就某一课题的现行考虑应视其为建议，特殊规定或法定要求除外。在审评部门指导原则中should为建议或推荐，并非必须的意思。 Ⅱ 背景

《联邦食品、药品和化妆品法》与FDA条例要求ANDA申请者提交的数据资料能够表明其申报的药物制剂与已获FDA批准的产品间存在生物等效关系，如表中列出的参照药物(RLD) (section

505(j)(2)(A)(iv) of the Act (21 U.S.C. 355(j)(2)(A)(iv)); §§ 314.94(a)(7) and 320.21(b)(1))。过去，ANDA申请者只需提交能够说明其仿制药符合生物等效性标准的数据4，并未特定要求提交相同制剂处方的包括未表明其生物等效性符合标准的BE数据资料。

经FDA条例修正的生物等效性数据条例要求ANDA申请者提交申报药物制剂的全部生物等效性研究数据(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1) and (c)) 。FDA相信，

任何新增的生物等效性数据在判断申报制剂是否与RLD生物等效性方面有重要作用，且也可作为评估仿制药的依据5。这些数据(1)能够提高我们开发仿制药能力，了解制剂处方和工艺改变改变对于制剂性质的影响。利用这些数据，(2)还能促进以科学为基础的生物等效性条例的进一步发展。 Ⅲ 生物等效性数据资料提交 经FDA条例修正，生物等效性数据条例要求提交的生物等效性数据资料的完整报告须符合申请条例，且提交的完整报告或总结报告包含相同制剂处方的相关研究资料 (§§ 314.81(b)(2)(vi),

314.94(a)(7), 314.96(a)(i), 和 320.21(b)(1) 和 (c))。要求包括体内和体外试验的生物等效性研究数据。条例也指出若提交一份汇总报告，且审评部门认为可能存在生物等效性问题或侧重药物制剂，则审评部门可以要求一份完整报告并将其提交给FDA。已修订的生物等效性数据条例中，FDA要求申请者提交用于申报获准的生物等效性数据资料的完整报告，也需要提交对于同一药品进行的其它研究完整报告或总结报告。

4 置信区间为80-125%，可信限95%

5 此观点被FDA的制药科学咨询委员会于2000年11月16日的会议上认可。参见联邦登记册2003年10月29日，68卷 61640 ? 61647页。

A 须提交全部BE数据资料的ANDA类型

在生物等效性数据条例下，要求申请者提交的ANDA包含全部相同制剂处方的生物等效性数据，类型如下

· ANDAs (§ 314.94)

· ANDA增补品种 (§ 314.96(a))

· 要求生物等效性研究数据的ANDA补充§ 320.21(c) · 符合适应性申请书要求的ANDAs (§ 314.93) · ANDA年度报告(§ 314.81(b)(2)(vi)) B 汇总报告的格式

关于汇总报告的格式，请参阅通用名药物办公室（OGD）的网页6。生物等效性小组开展的数据汇总表模板更加简洁，更接近国际药品注册协调会议常见的专业文档。这些标题为 “生物等效性数据汇总表模板” 的表格可以Word和PDF格式使用。FDA建议，这些汇总表组成的数据资料需符合生物等效数据规则对其的要求。 Ⅳ 相同制剂处方

FDA对法规进行了修订，要求申请人提交用于报批核准，对相同剂型所进行的全部BE研究数据。在§ 320.1 (g)项，FDA增加了对相同制剂处方一词的定义：相同制剂处方是指用于报批核准的处方，或者其它任何与报批核准处方的成分或制造方法存在微小差异，但其相似程度足以让FDA确认为生物等效性的处方。相同制剂处方的定义§ 320.1(g)，与产品是否在相同地区生产无关7。 6 OGD网址：http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htm.

7 参见生物等效性数据条例的前言，FDA response to comment 15.

仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二）

（注：上接《仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一）》）

以下各节中，我们对不同药物制剂处方进行比较，将就其成分差异展开讨论。速释（IR）和缓释（ER）药物制剂，讨论内容如下：

·比较不同处方，成分上微小的差异不对其处方的质量和性质有影响。这些处方符合相同制剂处方的定义，且其生物等效性数据资料必须提交(§§ 314.81(b)(2)(vi), 314.94(a)(7), 314.96(a)(i), and 320.21(b)(1) and (c))。

·比较不同处方，成分上显著的差异可能对处方的质量和性质有影响。这些处方不符合相同制剂处方的定义，其生物等效性数据资料无须提交。 A 速释（IR）药物制剂 1 视为相同处方的速释制剂

视为相同速释制剂处方的微小差异如下： ·着色剂或矫味剂差异 ·获准使用的印墨成分差异

·辅料技术级别和/或规格差异(如, 137 Avicel PH102 与Avicel PH200) ·原料药或辅料的粒度或多晶型差异

辅料用量不同但被视为相同药物制剂的处方如下：

·不同处方的同一辅料用量差异小于或等于表1中所示的百分比且 ·所有辅料重量差异总和小于或等于10%。

表1. 速释处方--辅料重量差异

1 两处方中，一种为拟上市制剂，另一种为其它受试制剂。 范例：

·若同一填充剂在受试处方（A）中用量为105mg，在拟上市处方（B）中为100mg，重量差异为5%，其辅料重量差异低于10%，视为两处方相同。

·处方中多种辅料存在差异。若受试处方（A）中含填充剂95mg、崩解剂103mg，拟上市处方（B）中含同种填充剂100mg、同种崩解剂100mg，两处方间填充剂重量差异为5%，崩解剂为3%。全部辅料的重量差异总和为8%，低于10%，视为两处方相同。 2 视为不同处方的速释制剂

加入或去除一种辅料引起的处方差异被视为不同处方（着色剂或矫味剂差异或获准使用的印墨成分差异除外）。

辅料用量不同而被视为不同药物制剂的处方如下：

·不同处方的同一辅料用量差异超过表1中所示的百分比或 ·所有辅料的重量差异总和大于10%。 范例：

·若同一填充剂在受试处方（A）中用量为115mg，在拟上市处方（B）中为100mg，重量差异为15%。辅料重量差异大于10%，视为两个处方不同。

?处方中多种辅料存在差异。若受试处方（A）中含填充剂95mg、崩解剂106mg，拟上市处方（B）中含同种填充剂100mg、同种崩解剂100mg，两处方间填充剂重量差异为10%，崩解剂为6%。全部辅料的重量差异总和在16%左右，高于10%，视为两处方不同，处方A的研究结果无须提交。 B 缓释药物制剂--非控释辅料

1 视为相同处方的缓释制剂（非控释辅料） 视为相同缓释制剂处方的微小差异如下： ·着色剂或矫味剂差异 ·获准使用的印墨成分差异

·非控释辅料技术级别和/或规格差异(如, 137 Avicel PH102 与Avicel PH200) ·原料药或辅料的粒度或多晶型差异

非控释辅料用量不同但被视为相同药物制剂的处方如下：

·不同处方的同一辅料用量差异小于或等于表2中所示的百分比且 ·所有辅料重量差异总和小于或等于10%。

表2. 缓释处方--辅料重量差异

1 两处方中，一种为拟上市制剂，另一种为其它受试制剂。

2 视为不同处方的缓释制剂（非控释辅料） 视为不同药物制剂的处方如下：

·加入或去除一种辅料引起的处方差异被视为不同处方（着色剂或矫味剂差异或获准使用的印墨成分差异除外）。

·不同处方使用同种非控释辅料，用量差异超过表2中所示的百分比 ·所有非控释辅料的重量差异总和大于10%。 C 缓释药物制剂--控释辅料

1 视为相同处方的缓释制剂（控释辅料） 视为相同缓释制剂处方的微小差异如下：

·辅料技术级别和/或规格差异(如, 137 Avicel PH102 与Avicel PH200) ·原料药或辅料的粒度或多晶型差异

·受试处方与拟上市处方中，控释辅料用量差异低于或等于10%。 2视为不同处方的缓释制剂（控释辅料） 视为不同药物制剂处方的情况如下： ·加入或去除一种控释辅料

·受试处方与拟上市处方中，控释辅料用量差异大于10%。 D 半固体剂型

本指导原则中，若受试处方与拟上市处方属于同类，则不同半固体剂型的处方相同（例如，乳膏剂的处方间比较），处方间的差异如下：

·若同一赋形剂在受试处方与拟上市处方中的用量差异低于或等于5%，视为两个处方相同。 ·若不少于一种的赋形剂用量不同，所有赋形剂用量差异总和小于或等于7%，视为两种处方相同。 ·原料药粒度引起处方差异时，若药物为混悬状态，视为处方相同。 若是赋形剂的技术级别引起处方差异，则视为处方不同。 E 其它复杂剂型

对于其他复杂的剂型（如透皮剂、注射混悬剂和栓剂），现有的判断制剂属于量变还是对其生物等效性有显著影响的质变的资料有限。由于资料上的局限性，我们将在药剂学上与拟上市的复杂剂型处方相同的所有处方视为与参照药物相同。因此，FDA要求在药品开发阶段，提交一份附有全部的生物利用度或生物等效性数据的汇总报告或完整报告。这些数据能够提高我们开发仿制药的能力，了解制剂处方和工艺改变对于制剂性质的影响。利用这些数据，还能促进复杂药物剂型生物等效性实施细则的科学发展。