"做中国的临床科学家"

　　辣椒素能有效改善代谢及降低血压――这是祝之明团队历经十余年研究出的成果。 　　2015年1月9日上午，人民大会堂，国家科学技术奖励大会的现场掌声雷动，镁光灯闪动。那个长长的、听起来让“外行”颇有些费解的成果名称，其实质却非常“亲民”。就是这项成果荣获了当年的国家自然科学二等奖，也是2014年度全军获得的唯一一项国家自然科学奖。 　　走下领奖台，面对采访镜头，课题牵头人、第三军医大学大坪医院高血压内分泌科主任、教授祝之明，告诉前来的记者：“一项成果的诞生，其前前后后绝对是一项系统工程――多年的积淀，许多人的心血和付出，党委领导的支持，老专家老教授的帮助。靠某个人单打独斗是不可能的。如果一定要写，就写我们的学科，我们的团队。” 　　带着这样一位低调而严谨的专家的叮嘱，也怀揣几分好奇，我在一个周五的下午，走进了这个学科和团队。采访的地点是在大坪医院高血压内分泌科的一间医生办公室。推开门，只见屋里已坐了约十名医护人员，他们都属于这个团队，虽然是不同的分工，但对这个团队都有着共同的认知和理念。于是，采访便从他们的了解和感知开始，他们的讲述成为我写作的主线。 　　我们来自不同的专业 　　翻阅手中的资料，我注意到，其实今天的大坪医院高血压内分泌科是个相当年轻的科室。 　　第三军医大学的心血管研究始于六十年代，由全军著名的心血管病专家李言让教授首先开设了西南地区高血压专科门诊，并于1978年招收全国首批心血管（高血压方向）的硕士研究生，并创建了高血压实验室。2000年，祝之明教授根据国外高血压研究发展的趋势和欧美国家同类学科设置的现状，成立了由心血管、代谢内分泌、肾脏和基础研究等多学科人才组成的高血压内分泌科。我也同时注意到，这个科室伴随学科建设的步伐，走得快而稳健：科室在诞生的当年获批为重庆市高血压研究所，2001年获批为重庆市高血压研究重点实验室，也是国家教育部首批心血管病重点学科之一。2005年又成立了全军高血压及代谢病中心，是目前国内唯一的将心血管病与代谢内分泌病整合为一体的新型交叉学科。 　　“我们来自于不同的专业，但是在这里融为一体。”倪银星教授的话打断了我的思绪，把我拉回到现场的访谈中。 　　倪银星从重庆医科大学毕业，专业为内分泌，2002年她从重医来到这个科室。“当时最担心自己会不会被边缘化，会不会被漠视。”时间一天天过去，她发现自己的担心是多余的，学科带头人祝之明教授对科室所有人都一视同仁，尤其善于挖掘每个人的潜力，发挥每一个人的作用，使得这个新兴的学科在“祥和”的气氛下蓬勃发展。祝之明教授让倪银星负责临床教学。合适的人在合适的地方，成就亦一点点凸显。如今倪银星已经是总后育才银奖获得者、医院优秀的教学骨干、内科教研室主任。 　　闫振成教授、刘道燕研究员、陈静副教授、赵志钢副教授、何洪波副教授和钟健副教授……他们来自于肾内科、内分泌、心血管、病理生理等不同专业，纷纷汇集到这个学科。 　　“甚至包括护士科室主任，祝之明教授也要求‘一专多能’。不仅要会护理，会做专科检查，还要会做实验室的一些工作。”护理骨干杨艳说。 　　“对护理人才培养，科室一点不会含糊。在最忙的时候，依然让我去四川华西医学院学习，并取得‘伤口护理师’的资质。”护士长杨莉琴说。 　　聚拢人才，挖掘潜力，放手栽培。百川归海，气势必宏。 　　经过十余年的发展，目前，学科有高级职称7人，国内外客座教授8人，科室人员三十余人，主系列人员中80%以上均有博士以上学历。近年来，培养博士后1名，博士15名，硕士21名，全国优秀博士论文获得者1名，全国优秀博士论文提名奖1名，全军优秀博士论文获得者3名，重庆市优秀博士论文4名和硕士论文获得者1名。 　　远见、开放、灵动与仁爱 　　“高血压、糖尿病是‘上游’病，对应着‘下游’的心、脑、肾等靶器官损害，我们的学科以临床问题为导向，把临床的入口作为临床的出口。”何洪波副教授说。 　　我一直觉得“牵一发而动全身”的中国传统谚语充满着辩证思维，此刻，我感受到祝之明教授似乎也一直在用辩证的观点指导自己，带领这个学科、这个团队前进。祝之明团队的高血压研究不再仅仅停留在高血压本身，而是循着“高血压、糖尿病和肥胖――代谢综合征”这样一条相互关联的研究链进行，表面上看是针对“心血管代谢”，实际上他们把触角伸向了胃肠道、甚至伸向了更加高级的大脑。 　　在赵志钢教授的回忆中，科室是较早开展“糖尿病外周血管病介入治疗”的，那时学术界的争议颇多。祝之明教授鼓励他放手去做，自己承担了所有的风险和责任。事实证明，这样的大胆和远见，使得学科发展一点点被实践所肯定，步入良性循环。目前，科室己独立开展糖尿病合并复杂性外周血管病（含膝以下30厘米血管闭塞）的介入治疗300余例，成功率达95%，使80%糖尿病足患者避免了截肢。 　　在“传统”观念上，内科与外科的合作较少。几年前，“胃转流术”治疗糖尿病的方法在国内刚刚开展，祝之明便以敏锐的眼光盯住了这项外科新技术，从2010年起，主动与胃肠外科联合，在医院开展了这一手术，同时开展了临床研究。 　　“多年来，在祝主任的带领下，我们围绕高血压代谢病这一主线，不断根据基础研究的成果探索疾病的临床实践。我们团队的每一个人，都有明确的目标，做事很有激情。”陈静副教授说，“祝教授常常带领我们研究一些学科‘跨界’、‘交叉’问题，因为在那里，往往埋藏着我们最需要的‘宝藏’。比如，往‘辣椒素’这类膳食因子研究方向走的时候，冷不丁就有一个新的火花迸现。” 　　“火花”迸现必须“抓住”，“抓住”要靠勇气和实践。 　　从研究热通道TRPV1，即“辣椒素受体”和膳食辣椒素的临床干预，到探索冷通道TRPM8和膳食薄荷胶囊的临床干预，这支团队由“热”到“冷”探究代谢性血管病的基础研究和临床实践，倾注了大量的心血。如今，学科平台由临床部（高血压内分泌科）和研究中心（高血压代谢病中心）组成。临床部包括专科病房，有45张床位，展开床位60张，年收治病人2000余例。高血压代谢病研究中心面积>1000�O，由心血管及代谢生理实验室、组织病理室、分子细胞生物学实验室、钙信号转导实验室、生化内分泌代谢实验室等7个实验室构成。形成了高血压发病机制及其防治策略、代谢综合征发病机制及综合干预、糖尿病合并外周血管病的介入诊治等三个特色鲜明的学科方向。 　　不改初心的军医 　　当天下午的采访一共进行了3个小时。大家谈学科，谈团队，自然不可避免地谈到了学科带头人祝之明教授，这也是访谈中的主要话题。 　　“祝主任是一位优秀的临床科学家，也善于管理和教书育人。他提出的科室发展理念‘适度规模、人员精干、注重实效、特色优势’，与学校‘质量取胜、办学取胜’的办学思路对接。” 　　“他坚持学科以基础与临床相结合为特色，提倡‘大科研、小临床’、‘大门诊、小病房’的模式，带领学科稳步发展。” 　　“他为人谦虚，实事求是。有一次祝教授上门诊，遇到一个拿不准的问题，因为我主攻这个专业，他竟然接连几次向我打电话咨询。学科成立之初，查房时他总是请来一些本专业的资深老专家，自己跟随在专家身旁，边看边学。”科室副主任闫振成教授说。 　　“祝教授对科研十分重视，他鼓励临床的研究生到实验室学技术。导师再忙也会抽出时间，亲自为每个研究生修改论文。”博士研究生熊诗强和杨涛感慨的说。 　　“他特别实在，事业心与人生目标重合在一起。我与他既是爱人，也是同事，我们呆得最多的地方是实验室。对于物质上的需求，他总是淡淡地说‘没必要’就打发了。”妻子刘道燕研究员说。 　　“他对自己特别节约，可是对课题、实验所需的经费，对团队其他同志的支持却特别大方。”团队的人说。 　　――这就是大家眼中和心中的祝之明：谦逊、低调，不事张扬，不爱抛头露面。与之相对，他的业绩熠熠生辉，一次次科研拼搏斩获的闪亮成果呈现大众、造福社会。 　　从医近30年来，他获得一系列的荣誉：全国科协求是杰出青年实用工程奖，解放军总后勤部“科技金星”，国家杰出青年科研基金获得者，重庆市“十佳杰出青年医务工作者”，重庆市争光奖；先后获得国家科技进步二等奖和国家自然科学二等奖各1项，军队科技进步奖及医疗成果奖4项。目前主持首个高血压基础研究的国家“973”项目、国家自然科学基金重点项目等多项重大科研任务。 　　祝之明出生于医生家庭，父亲是第三军医大学新桥医院心血管内科、国内著名的心血管病专家祝善俊教授，母亲钱永如是重庆医科大学国内知名的儿科心血管专家、教授。1980年，祝之明考取了第三军医大学。与父亲一样，他选择了军医这一需要在挑战中提升自我的职业。如果说每个人血管里流动的都是一种血脉相承的文化，那么，祝之明的血管里鼓荡呼啸着的则是无畏、创新、一往无前的铁血雄风。 　　随着物质文化的高速发展，人类的疾病也发生了变化，心血管疾病占世界人口的15%左右，中国患者已近两亿人。作为心血管内科医生，祝之明深深感到肩上的负荷，面对如此庞大的患者队伍，他瞄准学科前沿，积极跟踪探索。凭科学良心说话，体验病人的疾苦。 　　“钠泵抑制假说”是国际上常用于解释高血压发病机制的传统理论。该假说认为，高血压的发病与人体内存在的一种内源性钠泵抑制因子的增加有关，这种因子可通过抑制细胞膜钠泵，增加细胞内钠离子，并进而激活钠、钙交换，引起细胞内的钙离子增加，从而导致血管阻力增加、血压增高。祝之明却在临床中观察到，这种改变并非存在于所有患者。有的病人体内的钠泵抑制因子增加了，有的反而下降了，有的却是正常的，而且细胞膜上的钠泵活性也表现为上述几种情况。祝之明对这一现象兴趣浓厚，大胆质疑传统，在德国明斯特大学医学院高血压肾脏科深造时，他进一步从细胞分子机理上研究这一问题。 　　观察――试验――再观察――再试验，他从不轻易放过自己的每一发现。 　　经过不懈努力，祝之明用新的实验结果证实：钠泵抑制因子引起血压升高的关键环节为直接激活钙通道，而非传统认为的激活钠/钙交换，高血压患者的膜离子变化分为钠钙泵抑制和非抑制两种形式，应针对不同型的病人，采取不同的治疗方法。在此基础上，他又对血管细胞钙信号转导的调控做了深入研究，发现一类新的离子通道――瞬时受体电位通道（TRPC3）参与高血压的发生，干预此类通道能降低血压。上述研究丰富了对高血压病发病机制的认识，为高血压治疗提供了新的理论依据，上述结果发表在Hypertension，J Hypertens，Am J Physiol，Am J Hypertens等国内外有影响的杂志上，美国心脏协会高血压研究委员会主席Webb在述评中将其TRPC3的工作列为上世纪六十年代以来高血压血管钙调节的重要创新性发现之一。受欧洲科学院院士Nilius等邀请为《Pflügers Arch》等SCI期刊撰写TRP通道与高血压的综述，祝之明作为唯一中国学者应邀参编《TRP通道作为治疗靶标：从基础科学到临床应用》的专著。 　　高血压的发病还与环境因素关系密切，如高盐、高脂、高寒等环境均易诱发高血压，国内外在这方面的研究主要集中于进行流行病学调查，筛查哪些危险因素与高血压发病相关。祝之明却关注揭示这些环境因素导致高血压的发病机制及其对靶器官的影响，探索通过药物和非药物等手段对有害环境因素的干预。于是他探索高盐和寒冷对心血管系统的影响，结果发现：不同的高危环境因素虽然均能导致血压升高，但所致的心肌和血管重构特点不同，高盐主要导致血管收缩反应增强，寒冷则导致血管舒张反映障碍，最近他的团队又报道冷敏感的离子通道（TRPM8）参与血管功能调控，薄荷醇可影响TRPM8降低血压，这些研究结果对针对性的防治寒冷导致的高血压，具有很强的现实意义。 　　敲除影响血压升高的相关基因，是近年来国际上常用的一项技术方法，祝之明也很快将其应用到自己的研究中。但善于独辟蹊径的他并没有像大多数人所做的那样，仅局限于研究将引起血压增高的血管素Ⅱ受体基因敲掉，以阻断血管素Ⅱ的作用，而是与众不同地想到：敲除相关基因后，能否达到调节血管功能的目的？其他基因是否还有代偿作用？于是他着重针对上述问题展开研究，结果发现，血管紧张素Ⅱ受体基因敲除后，并不能有效地阻断血管紧张素Ⅱ介异的钙信号传导，而且会通过一个新的信号通路发挥作用，从而证明：基因对血压的调节是多因素的，并不是敲掉一个基因就能解决问题，其它基因仍发挥着明显的代偿作用。 　　他的研究结果为评价高血压相关基因的功能及开发新的特异性受体抗剂提供了理论依据。有关论文被美国肾脏病年会授予优秀论文奖，美国心脏协会基金评阅人予以高度评价，并获得该协会5.5万美元的博士后基金资助。 　　我听说，曾有人问祝之明：“你敢闯敢干的勇气来自于哪里？”“热爱。”他不假思索地回答。 　　当年从美国回来，祝之明想要做的第一件事，就是筹建一个一流的高血压及代谢病中心。他认为，前沿学科只表明科学的发展趋势，学科前沿才体现临床和科研的水平。 　　祝之明注意到，目前我国糖尿病发病率逐年增加，大城市的肥胖和超重人群超过20%，血脂紊乱也相当普遍，与上述因素相关的冠心病、脑卒中和肾衰也急剧增加。由于大多数高血压均伴有代谢和内分泌紊乱，而绝大多数代谢和内分泌疾病均伴有血压升高及心血管系统异常，如肥胖往往容易导致高血压和糖尿病，糖尿病往往伴有高血压和血脂紊乱。国际上将一个个体上同时具有高血压、高血糖、高血脂、高体重（肥胖）的“四高现象”称之为“代谢综合征”，它们的共同特点为均易导致心肾血管损害。目前临床上对它们的治疗通常采取分科治疗，结果血糖、血脂和血压的控制均不能同时兼顾。如何打破常规的学科局限，更合理地治疗代谢综合征，祝之明结合多年在欧美留学的体会、国际上学科发展的趋势及国内现有的情况，提出要控制好高血压，不应局限于调控血压本身，对其它影响血压的相关因素也应综合考虑。 　　2000年他在国内率先提出组建高血压内分泌科，充分发挥了学科知识交叉、科研临床互补的优势，形成了自己在心血管及代谢内分泌的研究和临床诊治上的特色优势。新的学科成立很快产生良好反响，很多病人慕名而来，一些国内著名的专家对这种新的模式给予了充分的肯定。 　　除了繁重的科研任务和指导研究生外，他不出差的情况下坚持临床查房，对每一个重危病人认真查房，在查房中对每一个细节都不放过，严格明确各级医生的职责。曾经有一位新来的医生说：“最怕主任查房，很严厉，很多细节他一眼就能发现。”到后来，这位医生却说：“最喜欢主任查房，严格的要求使我进步极大。”精益求精的作风确保了科室医疗质量。 　　在临床中，总是有一些家庭特殊的人群，有的因为家庭贫困，有的因为一些社会因素，他总是用自己的一颗热心，给予他们更多的关爱。 　　“砰”，一位花白头发的男子带着一个瘦弱的女孩跪在了祝之明查房的路上。男子一边不停磕头，一边喊着：“医生，求求您了，救救我的孩子吧。”祝之明赶紧走上去，扶起这对父女，询问发生了什么事，有什么事需要帮助。从这位父亲的口中得知，他的女儿已经12岁了，从6岁起诊断出1型糖尿病，从此不停地进出医院，花光了家里的积蓄。家里一贫如洗，血糖却长期得不到控制，生长发育受限。12岁的女孩，身高1米24，体重不到50斤。此次入院又是以酮症酸中毒急诊，如果得不到及时救助就会生命垂危。1型糖尿病是胰岛细胞被破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重导致，该病旧称又叫胰岛素依赖型糖尿病，极易发生酮症，需依靠外源性胰岛素存活，一旦停止，极易出现生命危险。祝之明看着这个可怜的孩子，积极动员科室的力量，为她解决了一台胰岛素泵，尽最大可能帮助了这个家庭。当一切落实好，这位父亲负担不起锦旗，便用白纸写了一封感谢信，祝之明看到后说：“锦旗、名誉、感谢信这些都不重要，重要的是孩子能够好好地成长，今后好好地服务于社会，这就是我们医生最大的幸福和荣誉。” 　　这是祝之明的心里话――“我不喜欢生活在一个一成不变的社会里。从国外回来后，我亲身感受到了祖国飞速发展，生活在这样一种变化的时刻能感受到新气象的社会里面，你会觉出生命的活力和价值，会因此觉得自己对社会的贡献还不够大。” 　　根据中国流行病学调查显示，西南地区高血压和肥胖的患病率明显低于北方，祝之明想这是否与北方居民膳食较咸、摄盐量较高，而西南地区居民喜爱吃辣椒食物这一生活现象有关呢？从2003年开始，祝之明和他的团队盯上了小小的“辣椒”，侧重研究辣椒中的辣椒素对心血管代谢的影响及其机制。 　　历经11年的不懈钻研，祝之明和他的团队发现辣椒素是调控TRPV1通道拮抗高血压和肥胖的关键因子，揭示了瞬时受体电位（TRP）通道调控代谢性血管病的作用及机制。 　　他们率先发现长期膳食辣椒素干预可作用于脂肪组织的辣椒素受体（TRPV1）抑制脂肪合成和预防肥胖，在此基础上，他们深入研究了长期膳食辣椒素干预对血管功能和血压的影响，发现辣椒素可激活血管内皮的TRPV1，增加内皮细胞钙信号，促进蛋白激酶A磷酸化，长期膳食辣椒素干预能显著增强内皮依赖性的血管舒张反应。他们进一步应用遗传性高血压大鼠试验，证实辣椒素可增加血管的蛋白激酶A和一氧化氮合酶磷酸化水平，长期辣椒素饮食干预能明显改善内皮依赖的血管舒张功能及降低血压，研究成果以封面论文发表在《细胞代谢》。美国耶鲁大学Sessa教授撰写了题为《降压新方法――请用辣椒！》的专题述评。《细胞》杂志记者在对此成果进行了专题采访及科学新闻报道，多家国际互联网站转载了这一研究成果。 　　有幸的是，在采访快要结束时，我再次见到了祝之明教授。他表示：“面对国际科技发展的大趋势，总感觉自己所做的工作微不足道。作为一名临床医师和科研人员，惟有向着那些可能达到也可能达不到的目标一步步地努力。”“内因要靠外因来推动，如果我们团队和学科的自身努力和坚持是内因，那么历届学校和医院党委与领导的关心、老专家老教授的支持就是最大的外因，他们为我们的发展排除障碍、解决困难、给予政策倾斜，感谢他们！” 　　责任编辑/廖全国