新型抗真菌药伏立康唑_沈海蓉

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　中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2004年5月,第23卷　第5期

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[文章编号]1007-7669(2004)05-0308-03

新型抗真菌药伏立康唑

沈海蓉,李中东,钟明康

(复旦大学附属华山医院临床药学研究室,上海　200040)

[关键词]　抗真菌药;药动学;药理学;伏立康唑;药物不良反应

[摘要]　伏立康唑(voriconazole)是第2代三唑类抗

真菌药,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润所致感染疗效好。本品口服吸收好,病人也有很好的耐受性。本文对其药效学、药动学、药物相互作用、临床应用、不良反应等研究作一综述。

[中图分类号]　R978.5[文献标识码]　A

　　伏立康唑(voriconazole),商品名:Vfend,是第2代合成的三唑类抗真菌药,为氟康唑衍生物,具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点,尤其对于侵袭性曲霉菌侵润感染疗效好[1]。可静脉注射或口服,口服具有良好的生物利用度,适于胃肠道功能正常的病人,特别是肾功能衰竭、不宜采用静脉注射用的溶剂———环糊精。由桑威奇辉瑞公司1991年发明,随后研制开发了片剂和注射剂,FDA于2002年5月批准上市,用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染的治疗。本文综述了伏立康唑的药效学、药动学、临床应用研究和不良反应等。伏立康唑结构式如下

。

的重要途径。伏立康唑抑制酵母菌并杀灭某些丝状有机物,对霉菌的羊毛甾醇14α-去甲基酶的亲和性比对酵母菌的更高,可使麦角甾醇合成完全受阻,导致细胞死亡。

伏立康唑对酵母菌和霉菌疗效好,可治疗侵袭性曲霉病,波伊德假霉样真菌、足放线病菌属及镰刀菌属感染,对克柔假丝酵母、对氟康唑固有耐药的光滑假丝酵母菌和对氟康唑获得性耐药的白色念珠菌有效[2]。对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MICs)比氟康唑低10～100倍,对光滑假丝酵母菌、克柔假丝酵母的MICs比其他菌属高,但仍属敏感范围。对新型隐球菌、毛孢子菌属、酿酒酵母菌等其他菌也有良好的体外活性[3]。

伏立康唑对许多曲霉菌有抗菌活性,包括对两性霉素B耐药的土曲霉,对曲霉菌的作用具有剂量依赖性。对皮炎芽生菌、球孢子菌属、荚膜组织胞浆菌也有显著活性,许多对两性霉素B有抗药性的暗色孢科真菌和透明霉菌都对伏立康唑敏感,如波伊德假霉样真菌及其无性形式、足放线病菌属、镰刀菌属、类青霉菌属、双极虫菌属、链格孢属等,接合菌亚纲对伏立康唑不敏感。药动学　成人体内伏立康唑以非线性药动学方式消除,可能与代谢饱和有关。儿童的消除呈线性,需要较高剂量才能达到成人的血药浓度。血浆蛋白结合率为58%,体内分布容积大。动物和人脑脊液中药物浓度约为血浆浓度的一半,脑组织中浓度比脑脊液中高。仅有不到5%的药物以原药形式从尿排出[6]。伏立康唑代谢通过肝CYP450酶系(包括CYP2C9,CYP3A4,CYP2C19异构酶)进行,代谢很大程度上取决于药物的基因型。CYP2C19是主要代谢途径,代谢物无抗菌活性。20%的非印第安亚

图1　伏立康唑化学结构式　　　Fig1　Structureofvoriconazole

[4,5]

裔体内CYP2C19活性低,体内药物浓度比那些纯

[收稿日期]　2003-09-26　　　[接受日期]　2004-01-13[作者简介]　沈海蓉(1976-),女,上海人,药学硕士,主要从事临床药学及药物新剂型研究。[联系人]　沈海蓉。Phn:86-21-6248-9999,ext-6472。Fax:86-21-32140082。E-mail:[email protected]

药效学　伏立康唑抗菌机制同其他唑类一样都是抑制细胞色素氧化酶P450(CYP450)系统的14α-羊毛

甾醇去甲基化作用,这是真菌细胞膜麦角甾醇合成

　中国新药与临床杂志(ChinJNewDrugsClinRem),2004年5月,第23卷　第5期

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合子、代谢能力更强的受试者高出4倍,这些代谢能力弱的人群在白人和黑人中并不多见,通常无需作剂量调整。但目前发现肝毒性可能与剂量有关,需

对这类人群的肝酶水平作监测。

肝功能障碍病人需作剂量调整,轻、中度肝病病人可采用标准负荷剂量,但维持剂量需减半。严重肝病病人用药的安全性研究尚未见报道,肾功能不全者口服不需调整剂量,中度肾功能不全者(肌酐清除率30～50mL·min-1)静脉注射伏立康唑的溶剂环糊精易蓄积,因此肌酐清除率小于50mL·min者应避免使用静脉给药。

-1

耐受再用伏立康唑抢救治疗有效率为38%。表明伏立康唑对某些曲霉病有同等或更强效果[9]。随后一项大样本、随机试验比较了伏立康唑和两性霉素B对侵袭性曲霉病的治疗。277名侵袭性曲霉病病人中144人用伏立康唑,133人用两性霉素B。80%以上病人患侵袭性肺曲霉病、白血病或接受过干细胞移植。wk12后伏立康唑和两性霉素B对2组有效率分别为53%和32%,存活率分别为71%和58%。表明伏立康唑治疗侵袭性曲霉病比两性霉素B更有效。

2　波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染　伏立康唑用于治疗波伊德假霉样真菌及其无性形式、尖端霉菌、足放线病菌属等感染。这些对两性霉素B耐药的真菌侵入免疫受损宿主,特别是异源干细胞移植受体[11,12],临床上用伏立康唑治疗显示了良好的抗菌活性。对一种在西班牙和澳洲多见的足分支霉菌也有抑制。36例足放线病菌和尖端霉菌感染者用伏立康唑治疗,有效率分别为63%和29%。伏立康唑对6名感染尖端霉菌的儿童中5名有效,2名感染足分支霉菌者都无效。

3　镰刀菌属感染　伏立康唑对镰刀菌属菌株的MICs比伊曲康唑低的多,伏立康唑治疗镰刀菌属感染的报道不多,有报道通过手术和口服伏立康唑8wk治愈茄病镰刀菌感染的角膜炎。申报FDA的资料中,伏立康唑治疗21名镰刀菌病人,9人(43%)有效[3]。

不良反应与禁忌　伏立康唑耐受性好,不良反应较独特,最常见的是可逆性视觉干扰(光幻觉),此前其他唑类未见这方面报道,服药后短暂视觉障碍发生率约30%,但几乎没有因此而停药的报告[6,14,15]。视觉障碍包括间歇性色弱、视觉阻断、出现光点及波形、恐光症,这些症状通常在治疗wk1出现,大部分病人治疗期间症状减轻或消失。视觉影响可从视网膜电流图记录的改变看出,停药时图形变为正常,尚未见视网膜持续损伤的报道。应注意视觉干扰引起的驾驶危险。

其次,常见不良反应是皮疹,阳光直接照射可能引发光敏反应,大部分为轻度,影响不大,也有极少数严重反应,如多形糜烂性红斑和毒性表皮坏死。用药期间血清中丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶有时会升高,也有极少数出现肝炎,患肝炎的风险随血清中伏立康唑浓度增加而增大,停药后可改善。用药前、wk2后及用药期24[10]

药物相互作用　伏立康唑通过CYP450同工酶系代谢,易与其他药物作用,CYP450诱导剂如利福平、长效巴比妥酸盐、卡马西平等可降低其浓度,应避免同时使用。利福平与伏立康唑合用导致伏立康唑浓度降低、利福平浓度上升至毒性水平,两者有配伍禁忌。苯妥因与伏立康唑也存在类似情况,苯妥因是CYP2C9底物,强效CYP450诱导剂可使伏立康唑浓度降低,同时服用2药时伏立康唑口服剂量应加倍。伏立康唑竞争苯妥因代谢酶CYP2C9,使苯妥因浓度增加,合用时应监控苯妥因浓度。

伏立康唑通过抑制CYP3A4或CYP2C9途径干扰其他一些药物的代谢,合用可导致这些药物浓度上升至毒性水平,如麦角生物碱、特非那定、阿司咪唑、奎尼丁、西沙必利等,都与伏立康唑有配伍禁忌。他克拉明、环孢素、华法林对伏立康唑的影响已有研究报道,合用时这些药物需降低剂量并监测血药浓度和活性指标(如凝血时间)。伏立康唑与苯并二氮杂类、钙通道阻滞剂、磺酰脲类、质子泵抑制剂、长春碱等合用也应注意。多数情况下,上述药物与伏立康唑合用的药物代谢受抑制,血浓度上升,应降低剂量并监控浓度指标。停用伏立康唑时,这些药物剂量应增加。有些药物不需作剂量调整,如:西咪替丁、地高辛、大环内酯类、霉酚酸酯、泼尼松龙、雷尼替丁。临床应用研究

1　曲霉病　通过一项伏立康唑与两性霉素B的大样本、多国、随机对照试验和一项欧洲范围、小样本、开放、非对照试验,伏立康唑对侵袭性曲霉病的治疗得到批准。非对照试验的141人中,大部分患过白血病或接受过同种异体干细胞移植,事先接受抗真菌药治疗曲霉病和开始就用伏立康唑治疗的,有效率为48%。开始就用伏立康唑治疗的60人(占52%[7,8]

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痛、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。

规格与剂量用法　静脉或口服给药。推荐用法先给予6mg·kg负荷剂量,2个剂量后改为4mg·

kg-1,bid,维持治疗[6]。成人口服,体重>40kg推荐剂量200mg,bid,稳态血药浓度在2～3mg·L-1;体重

综上所述,伏立康唑作为一种新型化合物,初步试验数据表明能有效治疗各种严重真菌感染,具有更广的抗菌谱和更强的抗菌功效,已被批准临床用于侵袭性曲霉病、波伊德假霉样真菌及足放线病菌属感染、镰刀菌属感染等,为临床治疗真菌病开辟了新途径。

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Anewantifungalagentvoriconazole

SHENHai-rong,LIZhong-dong,ZHONG

Ming-kang

(ResearchDivisionofClinicalPharmacy,HuashanHospital,FudanUniversity,SHANGHAI　200040,China)

[KEYWORDS]　antifungalagents;pharmacokinet-ics;pharmacology;voriconazole;adversedrugreac-tion

[ABSTRACT]　Voriconazoleisasecond-generationazoleantifungalagentthatshowsthecharactersofbroad-spectrumandstrongantibacterial,especiallyhasgoodefficacytotheinfectioninducedbyinvasiveaspergillus.Theoralformulationhasexcellentbioavailabilityanditiswelltolerated.Thispaperre-viewstheprogressinthepharmacodynamics,phar-macokinetics,drug-druginteractionsandclinicalap-plication,adversereactionsofvoriconazole.

[REFERENCES]

[1]-[15]Seeabove