感染性休克血管活性药物选择策略

感染性休克是重症医学科患者主要的死亡原因，其血流动力学变化主要以高心排血量和低外周血管阻力为特征，并导致组织灌注不足和组织器官的缺氧。早期液体复苏治疗仍是挽救感染性休克患者的重要手段，而复苏过程中血管活性药物的合理应用也是非常重要的。

既往在感染性休克治疗问题上，最佳血管活性药物的选择一直存在争议。2012 年《严重感染与感染性休克诊疗国际指南》推荐尽可能早期复苏，即3h内完成晶体液的复苏，对早期液体复苏无反应的低血压者，主张6h内完成应用血管活性药物，以维持平均动脉压(MAP) > 8.65 kPa。

理想的血管活性药物应符合：

（1）迅速提高血压，改善心脏和脑血流灌注。

（2）改善肾脏和肠道等内器官官血流灌注，纠正组织缺氧，防止多器官功能不 全。

根据2012年《严重感染与感染性休克诊疗国际 指南》及2014年《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》等内容，本文就目前常用的血管活性药物选择和应用注意要点阐述如下。

1、去甲肾上腺素（NE)为首选升压药

NE是一种血管收缩药物和正性肌力药物，药物使用后可以提高患者的心排血量，促进血压升高，维持冠状动脉的血流和脑部血流。NE的a受体兴奋 作用，可以促进血管收缩，增加胃肠道的血流灌注，提高患者的氧供指数，提高患者的氧摄取率。同时NE可提高乳酸清除率，MAP上升，能有效地改善了 患者的内器官官灌注，改善组织器官的缺氧和缺血。

NE和多巴胺(DA)均能通过收缩血管而升高感染性休克患者的MAP。与DA相比，NE对心率和 每搏输出量(SV)的影响较小，却能更有效地改善感染性休克的低血压状态。8项随机对照研究(RCT) 的Meta分析显示，感染性休克患者使用NE和DA 两者在病死率上差异无统计学意义。但NE的室性或室上性心律失常发生率明显低于DA组，因此NE作为感染性休克患者的首选血管升压药物。

2、肾上腺素为NE的首选替代药物

肾上腺素是强烈的a受体和β受体激动剂， 可增加严重感染患者的全身氧输送，也增加肾血流量，但同时降低肾小球滤过率，加重肾脏损害。与DA联合应用，肌酐清除率降低更为显著。肾上腺素还可增加全身和胃肠道血流量及氧输送、加重全身缺氧、加重肠道缺氧、损害肠道屏障。尽管一些研究显示，肾上腺素对内脏循环有不良作用并会导致高乳酸血症，但这些作用是短暂可逆的，尚无临床证据表明肾上腺素会导致更差的预后。感染性休克中使用肾上腺素和NE，使MAP及其他血流动力学指标达标时间无差异。有4项RCT将NE和肾上腺素进 行对比研究显示，两者病死率差异无统计学意义。因此，当需要使用更多的血管升压药来维持足够的血压时，建议肾上腺素作为NE的首选替代药物。

另外，苯肾上腺素与NE一样能改善MAP，苯 肾上腺素仅作用于a肾上腺素受体，较少导致心动过速，但由于其减少SV，应用范围有限，不常规推荐应用于感染性休克治疗。以下情况除外：(1)NE引起严重心律失常；(2)已知存在高心输出量(CO)，但血压仍较低；(3)当其他血管升压药未能达到目标 MAP时，应用苯肾上腺素进行挽救治疗.

3、DA在感染性休克中地位改变

研究发现严重感染患者应用小剂量DA具有利尿作用，但并不增加肌酐清除率，对急性肾功能衰竭无预防作用。急性肾功能衰竭研究发现小剂量DA 并不能降低急性肾功能衰竭患者的病死率，也不能降低急性肾功能衰竭患者需要血液透析治疗的比例。一项大型RCT和Meta分析，在比较低剂量DA和安慰剂的作用时，发现不论是主要疗效指标（如 血清肌酐峰值、肾替代治疗需求、尿量等）还是次要疗效指标（如患者生存率、ICU治疗时间、住院时间、 心律失常等）差异无统计学意义。因此，不推荐使用小剂量DA保护肾功能。

DA通过提高感染性休克患者的SV和心率提高MAP和CO,可能对心功能低下者更有效，但是与NE相比，DA具有更高的心律失常（如心动过速，室 性或室上性心律失常）发生率。De Backer等[6]对 感染性休克患者的一项Meta分析显示，DA会增加患者心律失常的不良风险，因此，建议在无快速心律 失常风险或者存在绝对或相对缓脉的感染性休克患 者中使用DA作为NE的替代血管升压药物。

另外，有研究显示，DA与NE对感染性休克患者外周血流量和胃黏膜灌注的影响差异无统计学意义。但目前的研究更倾向于NE能改善内脏灌注和氧合，而小剂量DA尽管可增加胃肠道血流量， 但由于肠壁内血液分流及肠道需氧量增加，反而会加重缺氧。

4多巴酚丁胺（dobutamin）的作用存争议

多巴酚丁胺是β受体激动剂，仅作二线用药，主要用于合并明显心功能不全患者，具有增加心肌收缩力、提高心排出量的作用。常应用于心功能降低患者，在感染性休克中很少单独应用。部分研究证实多巴酚丁胺对感染性休克患者的肾脏功能 具有保护作用。应用多巴酚丁胺后，感染性休克患者血压和心排出量明显增加，尿量和尿钠排泄分数无明显增加，但肾脏灌注改善，肾小球滤过率提高，肌酐清除率明显增加。可见，多巴酚丁胺明显优于DA。至于其改善肾功能的机制尚待进一步研究。 而Hernandez等的一项随机双盲研究认为，多巴酚丁胺不能改善血流动力学、代谢及微循环灌注，因此多巴酚丁胺在感染性休克中作用仍然存在争议。

5、血管加压素素在感染性休克中的新评价

感染性休克的早期，加压素水平升高，随着休克的进展，加压素在24~48 h内会降至正常水平，称之为加压素相对缺乏，因为血压降低时，体内血管加压素水平应该升高。小剂量血管加压素(0.03 U/min) 可用于其他升压药治疗无效的感染性休克患者，以 提高MAP或者减少NE的用量。VASST试验是一 项比较单独应用NE与联合应用NE和血管加压素 (0.03 U/ min)效果的RCT，结果显示2种方法的病死率差异无统计学意义。VASST小组后续研究也表明，对于伴有急性肾衰竭的感染性休克患者，应用小剂量血管加压素较单纯应用NE更受益。一项包含7项RCT的Meta分析结果显示，严重感染患者应用小剂量血管升压素或其类似药特利加压素(TP)与 NE相比，不良反应发生率和病死率均无差别。因此，我们建议在NE基础上加用小剂量血管加压素， 以升高MAP或减少NE用量。

研究发现大剂量(0.06U/min)的血管加压素明显提高MAP并减少NE的用量。但是较大剂量血管加压素不良反应较多，如心肌缺血，内脏灌注减少，胆红素升高、血清氨基转移酶增高，血小板计数降低等。因此，较大剂量的血管加压素仅作为其他血管升压药无效时的替代治疗。

TP是血管加压素的类似物，具有类似的升压作用，但药效慢。一些研究表明TP因其具有高选择性的VI受体和较长的半衰期，升压作用更加有效，维持时间更久。一项针对感染性休克患者的 RCT (TERLIVAP)显示，持续低剂量的TP(每小时 1.3μg/kg)较精氨酸加压素(AVP，0.03 U/min)能更有效地减少儿茶酚胺的用量，以及更低的心律失常发生率，但是两者的预后差异无统计学意义。

6、感染性休克治疗的新宠——左西孟旦

如果经过经过充足的液体复苏和足够的MAP， CO仍低，可考虑使用左西孟旦。感染性休克患者常伴有心肌功能抑制，左西孟旦作为一种钙增敏剂，可使SV、CO和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显 变化。在急慢性心力衰竭的重症患者和心脏手术患者中，多项Meta分析表明左西孟旦在改善预后方面较安慰剂或对照组有优势。几项小规模RCT研究 表明，在严重感染及感染性休克患者中，左西孟旦较多巴酚丁胺在提高心排指数，改善氧输送方面具有更好的效果，但并未改善生存预后。

7、NE和多巴酚丁胺联合应用

NE与多巴酚丁胺联合应用是治疗感染性休克比较理想的血管活性药物选择。尽管NE能够 迅速改善感染性休克患者的血流动力学状态，改善 胃肠道等内器官官缺血，但NE强烈的缩血管作用， 仍然有可能影响内器官官的血流灌注，联合应用多巴酚丁胺可进一步改善内器官官灌注，主要机制包括：(1)多巴酚丁胺能增加全身氧输送，改善肠系膜血流灌注通过兴奋β1受体增加心排出量和氧输 送，改善肠道灌注，而β2受体激动则导致血流从肠壁向肠黏膜重新分布，进一步改善肠道缺氧。感染性休克患者的全身氧输送和胃肠道黏膜pHi均随多巴酚丁胺剂量增加而升高，呈剂量依赖性关系。(2)NE与多巴酚丁胺联合应用可有效改善感染性休克患者肠道氧代谢，胃肠道血流量明显增加，增加幅度不仅高于单用NE，而且也高于肾上腺素。同时因产热效应明显低于肾上腺素，NE和多巴酚丁胺联合应用也明显降低动脉血乳酸水平，提高胃肠道pHi。 一项临床研究发现，NE联合多巴酚丁胺在提高感染性休克患者的组织氧代谢方面优于单纯使用DA或NE，是感染性休克治疗的较好选择。

8、多种血管活性药物的联合应用

关于血管活性药物的联合应用，目前比较肯定的是两种药物的联合应用，如NE联合多巴酚丁胺和NE联合DA。感染性休克常合并使用多巴酚丁胺和NE，给药后MAP升高、血流动力学指标、氧供、 氧耗及血生化参数改善、尿量增加、肝肾功能得以保护，存活率提高。

然而，当2种血管活性药物仍无法纠正休克的 时候，是否应该考虑多种血管活性药物的联合应用， 其应用效果如何，值得我们进一步研究。最近，国外的一项回顾性研究报道了多种血管活性药物联合用于休克（包括感染性休克、心源性休克、低血容量休克等）患者预后的影响，调查118例患者，66例满足条件，其中29例感染性休克患者同时应用3种或以上血管活性药物，结果感染性休克患者中只有1例生存，存活率为3%。另一项国外回顾性研究提示，多种血管活性药物联用也不一定能改善感染性休克患者的预后，一旦确定难治性休克并需要使用 3种或更多血管活性药物，意味着不良的预后。然而, 住院患者手术治疗或心脏介人手术后，进行血流动 力学支持和多种血管活性药物的使用是必要的。

9、感染性休克血管活性药物应用原则方法

9.1应用指征

(1)充分液体复苏，中心静脉压达到 1.06~1.60 kPa或肺动脉楔压达到2.00 kPa，但MAP 仍。

(2)尽管积极液体复苏，血容量难以迅速恢复，MAP

(3)虽然血压正常，但仍存在内器官官缺氧。

9.2药物选择和剂量

首选NE (2—200μg/min)， 当经积极液体复苏仍难以维持血压或者舒张压低于40mmHg (1mmHg=0.133kPa)，应该及时应用 NE， 起始剂量为0.125 μg/(kg.min)；内脏灌注明显不足或CO降低者，联合应用NE与多巴酚丁胺[2? 20μg/(kg'min)]；血压正常，但内脏灌注不足的患者，可用多巴酚丁胺。慎重选用DA和肾上腺素。

10、应用血管活性药物注意事项

首先应根据患者个体化情况确定最佳MAP。 有高血压基础的感染性休克患者可能需要维持较高的MAPaSEPSISPAM研究发现，有高血压基础的 感染性休克患者维持较高的MAP (10.64?11.31 kPa) 所需要肾脏替代治疗较少。但感染性休克患者维持 较高 MAP 组（10.64~11.31kPa)与低 MAP 组（8.65~ 9.31 kPa)比较，未发现提高MAP水平能显著改善 28 d或90 d病死率。

其次，应用血管活性药物时，需要纠正代谢性酸中毒，以达到提高血管活性药物药效，同时最好以中心静脉导管持续栗人应用维持。另外持续肾脏替代治疗对血管活性药物剂量影响较大，尤其是刚开始肾脏替代治疗上机引血时，注意血容量的变化，避免血压波动较大，有研究表明肾脏替代治疗能降低血 管活性药物的应用剂量。当然，感染性休克纠正好转时，需要及时逐步减少直至撤除血管活性药物。

总之，感染性休克单纯通过液体复苏来纠正十分困难，常需要应用血管活性药物，不仅要迅速纠正低血压，改善组织器官的灌注，而且能纠正组织器官缺氧，特别是内器官官灌注，逆转组织缺血缺氧，才 是感染性休克复苏和血管活性药物应用的关键。而 对血管活性药物疗效的评价不应单纯以升高血压为标准，而应关注器官灌注是否改善。在临床使用血管活性药物时，需要加强血流动力学及氧代谢等方 面的监测，及时掌握大循环及微循环灌注情况，动态观察患者的氧供氧耗变化，个性化地应用药物，以更好地恢复血流灌注，改善氧代谢，提高患者的预后。

来源： 中国实用内科杂志