干细胞标记示踪技术的研究进展
国际医学放射学杂志ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＲａｄｉｏｌｏｇｙ２００９Ｎｏｖ；３２（６）：５６３－５６６
蒌分子成像霪
干细胞标记示踪技术的研究进展
Ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｌａｂｅｌｉｎｇａｎｄｔｒａｃｋｉｎｇｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
段峰王茂强＋
【摘要】干细胞是一类具有多向分化潜能的特殊细胞，伴随着对其研究的深入，干细胞的ｌ临床应用前景也越来越广阔。但干细胞移植后。如何从宿主辨别移植细胞．并观察其在体内的生存和转归情况。一直是让人困扰的问题．采用有效的技术来标记和示踪于细胞移植治疗的效果将对其在动物实验研究和临床应用上起到促进作用。对
干细胞标记示踪技术的研究进展予以综述。
【关键词】干细胞；细胞示踪；磁共振成像；核医学
干细胞是一类具有高度自我更新能力和多向分化潜能的特殊细胞。近年来，伴随着对干细胞研究认识的深入及分子生物学和细胞生物下程技术的发展，干细胞的临床应用前景也越来越广阔。干细胞移植后。如何从受体辨别移植的干细胞，并观察其在受体中的生存状况．一直是令人困扰的问题，组织切片光镜检查不能区分受体细胞和移植的干细胞，目前大都采用干细胞体外标记后再移植入体内的方法。本文主要对干细胞标记示踪技术的研究进展予以综述。
１传统标记方法标记移植细胞１．１胞浆标记物
常用的主要有Ｈｏｅｅｈｓｔ、Ｄｉｌ等荧
形态及存活状态。
１．２核酸标记物常用的有胸腺嘧啶同位素标记、５一溴脱氧尿嘧啶核苷（ＢｒｄＵ）标记等［３１。氚胸腺嘧啶核苷（３Ｈ—ＴｄＲ）标记用于细胞增殖及分子遗传研究等早已成为常规。但有放射性污染、检测复杂、费时等缺点。ＢｒｄＵ标记法是近年来出现的一种新型的标记方法。在遗传学、分子生物学等领域得到广泛应用１４１。其原理是当细胞处于ＤＮＡ合成期而同时又有ＢｒｄＵ存在时。ＢｒｄＵ会掺入新合成的ＤＮＡ中，随后通过抗ＢｒｄＵ单克隆抗体进行免疫细胞化学染色进行示踪。与同位素和荧光标记技术相比较，ＢｒｄＵ标记和检测的方法简便，准确性及标记率高，是反映细胞增殖及跟踪监测移植细胞的理想指标，但ＢｒｄＵ标记细胞尚存在以下问题：标记细胞如果发生凋亡或死亡。其释放的ＢｒｄＵ则可掺入到处于细胞循环Ｓ期的任何细胞．从而难以区分移植细胞和宿主细胞。
１．３改变细胞基因使其表达特异性的标志物
常
光色素。细胞移植前用荧光素进行预先标记，移植后可以利用荧光显微镜观察荧光标记的神经干细胞的存活和迁移情况。Ｈｏｅｃｈｓｔ是与ＤＮＡ特异结合的活性染料．常用的有Ｈ０３３３４２和Ｈ０３３２５８，这两种染料与ＤＮＡ的结合是非嵌入式的，主要结合在ＤＮＡ的Ａ—Ｔ碱基区．紫外光激发时发射明亮的蓝色荧光Ｉｌｌ。Ｄｉｌ是亲脂性荧光染料，易嵌入生物质膜内并在膜内做侧向扩散运动从而标记整个细胞，Ｄｉｌ无细胞毒性。对被标记细胞的存活、生长无影响，在标记细胞内消失慢田。荧光色素已经被广泛用于细胞的标记和追踪方面的研究．但尚存在以下不足：
用的标志基因主要有大肠杆菌乳糖操纵子中的１３一半乳糖苷酶（ＬａｃＺ）、绿色荧光蛋白等嘲。实验表明，可以将ＬａｃＺ、绿色荧光蛋白等标记分子的基因插入逆转录病毒并用这种经过改造了的逆转录病毒去感染处于分裂期的细胞。从而对干细胞的增殖、移行和分化过程进行示踪。此种标记方法对转导细胞的活力及生长无损害且可直观精确地区分供体细胞与宿主细胞。但经过基因修饰的细胞的遗传特性并不稳定．可能在分析正常基因对子代细胞分化方向时产生影响或在移植后生成肿瘤．因而其应用价值有待于进一步评价。
①随着细胞的分裂。标记物也几乎等份地分配给两个子细胞，子细胞的荧光强度也随之下降；②只能
靠观察到的荧光判断细胞的存在，而难以观察细胞
作者单位：１００８５３北京。解放军总医院介入放射科・审校者
ＤＯｈｌ０．３７８４／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－１８９７．２００９．０６．Ｚ０６１０
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万方数据
国际医学放射学杂志ＩｎｔＪ
ＭｅｄＲａｄｉｏｌ２００９
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这些标记方法均有各自的优势及不足，但有一个共同的、临床应用中最大的问题是均需在离体状态下行组织学切片分析，而难以在活体状态下进行分析。
２分子影像学技术标记移植细胞
近年影像学的发展为间充质干细胞的标记示踪开辟了新途径。Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒｌ６１于１９９９年提出分子成像概念：在细胞和分子水平活体评价生物过程，其中体内示踪细胞迁徙即为分子成像的任务之一。目前主要有光学成像、核医学分子显像活体示踪和磁共振细胞成像活体示踪３种技术。２．１光学成像
光学成像技术包括生物发光成像
（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ，ＢＬＩ）和荧光成像。经基因
转染稳定表达荧光素酶的细胞移植入活体内后。观测前注射荧光素。在三磷酸腺苷及氧气存在条件下荧光素酶催化荧光素的氧化反应几分钟后发光。光的强度与标记细胞的数目线性相关．因此ＢＵ为活细胞的定性定量分析。近年来小动物ＢＬＩ被应用于干细胞移植体内示踪用。荧光素酶在细胞体内稳定。标记时间长。Ｗａｎｇ等【８ｌ将荧光素酶转染的造血十细胞移植入ＮＯＤ／ＳＣＩＤ／［３２ｍｎｕｌｌ免疫缺陷小鼠模型中，术后第１０８天ＢＬＩ仍可见造血干细胞的信号强度在增加．流式细胞仪检测证实ＢＬＩ能灵敏示踪含’ｌ％移植细胞，移植细胞量与信号强度正相关。荧光成像是通过外在的激发光激发荧光基团到达高能量状态后产生发射荧光。虽然荧光信号远远强于生物发光．但非特异性荧光产生的背景噪声使其信噪比远远低于生物发光。光学成像存在的问题主要是定位困难，光穿透力有限（数毫米到数厘米），不适于大动物：深部组织发光检测弱，发光源在动物模型体内深度的不同，可看到的最少细胞数是不同的。因此。光学成像系统目前只用于小动物实验性成像的研究［９－嘲。
核医学分子
ｅｍｉｓｓｉｏｎｃｏｍｐｕｔｅｄ
ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．ＳＰＥＣＴ）和正电
ｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＤ。
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万方数据
干细胞的细胞动力学和增殖研究。细胞增殖时需摄取各种嘧啶核苷３Ｈ－ＴｄＲ作为ＤＮＡ补救合成的前体，可较特异地在Ｓ期掺入细胞ＤＮＡ中。干细胞分裂增殖快，易被，Ｈ＿１ⅥＲ掺人标记。核素标记干细胞移植治疗后在同一张切片上作放射自显影＋免疫组化也可观察移植细胞在体内的分布、迁移情况１１３１。
Ｒｏｃｈｅｆｏｒｔ等１１佣晒Ｉ和增强型绿色荧光蛋Ｉ兰ｌ（ｅｎｈａｎｃｅｄ
ｇｒｅｅｎ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＥＧＦＰ）标记自体ＢＭＳＣｓ后，
静脉注入缺氧诱导的高血压鼠模型中。在注入后
１５、３０ｍｉｎ和１、３、２４、９６ｈ行鼠全身闪烁成像，发现
随时间推移骨有核素浓聚，骨组织冰冻切片ＥＧＦＰ标记分析结果证实骨内移植ＢＭＳＣｓ聚集，由此认为经静脉注射移植的ＢＭＳＣｓ可归巢至骨组织。利用放射性核素示踪干细胞在体内的状态．该技术具有敏感度高、可定量等优点，利用ＰＥＴ可检测到体内
ｌｘｌＯ－ｉ２
ｍｏｌ／Ｌ甚至更低的分子表达ＩＬＳｌ。但到目前为止，
很多种干细胞尚没有发现绝对特异且稳定表达的核素标志物并且核素标志物有一定的放射性污染，兼之核医学显像技术分辨率较低．一定程度上限制了该技术的应用。
２．３磁共振细胞成像显像技术
与其他技术相比
较，ＭＲＩ因为具有有效成像时间更长、可观察细胞的动态迁徙过程、空间时间分辨率高、对比度好等优势而在活体细胞的示踪中前景更为看好１１６１。ＭＲＩ活体示踪磁标记细胞ＭＲＩ活体示踪移植干细胞前提是需用ＭＲＩ对比剂磁化标记细胞．以使能与宿主细胞相区分。目前标记干细胞的ＭＲＩ对比剂主要有两类：一类是以Ｇｄ“对比剂即所谓顺磁性对比剂．主要产生Ｔｌ正性对比效应，目前有关的应用报道不多．主要是因为在目前ＭＲＩ场强下Ｇｄ３＋的量需要达到相当程度，这在技术上尚有难度。当然也有几项研究成功地应用Ｇｄ３＋复合物通过胞饮作用或细胞内吞作用进入细胞内而后行ＭＲＩ的报道。Ｍｏｄｏ等ｆ１７。１８１应用右旋糖酐聚合物连接的Ｇｄ—ＤＴＰＡ与若丹明颗粒（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ
ｒｈｏｄａｍｉｎｅ
ｄｅｘｔｍｎ，ＧＲＩＤ）可同
时提供ＭＲＩ和荧光组织显像，将之标记永生化小鼠神经干细胞ＭＨＰ３６细胞后移植至脑缺血大鼠的海马后进行４．７ＴＭＲ离体成像。证实ＭＲＩ能可靠分辨移植细胞以及示踪细胞迁移。另一类是通过葡聚糖生物高分子包裹Ｆｅ，ｍ晶体形成核壳式结构的超顺磁性氧化铁（ｓｕｐｅｒｐａｒａ—ｍａｇｎｅｔｉｃ
ｉｒｏｎｏｘｉｄｅ，ＳＰｌ０１
纳米材料对比剂，主要产生较强的Ｔ２负性对比效应。其特点是粒径小、穿透力强且弛豫率约为同样
２．２核医学分子显像活体示踪技术
显像技术包括单光子发射计算机体层摄影术（ｓｉｎｇｌｅ
ｐｈｏｔｏｎ子发射断层显像（ｐｏｓｉｔｒｏｎ
各种组织或细胞都有特异或相对特异的分子标志物，利用适当的放射性核素标记可以与这些标志物特异结合的分子作为探针，能够在活体显示组织、细胞的存在和状态１］］－］２１。目前常用来示踪标记的核
素有３Ｈ、呵、‘４Ｃ、轧“、３２Ｐ等，其中以氚标记脱氧胸
腺嘧啶核苷（３Ｈ－ＴｄＲ）应用最为广泛．主要用于检测
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条件下Ｇｄ弘的７—１０倍。在很低浓度（ｎｍ０１）时即可在ＭＲＩ上形成对比且具有生物可降解性，能被细胞代谢后进入正常血浆铁池与红细胞血红蛋白结合或用于其他代谢过程。以上特点使氧化铁类对比剂更受关注，是目前较理想的磁共振示踪剂１１９－２０１。
近年来．间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，
ＭＳＣｓ）磁标记后ＭＲＩ示踪已成功应用于中枢神经系统和心脏等器官。Ｊｅｎｄｅｌｏｖａ等ｆ２１１将ＳＰＩＯ和ＢｒｄＵ双重标记的ＭＳＣｓ经对侧脑半球局部移植入大鼠脑皮质损伤模型．术后２８ｄ常规１．５
Ｔ
ＭＲＩ显示ＭＳＣｓ
从注射点向对侧脑损伤区域迁移。脑损伤区域内见特异性低信号分布持续至术后５０ｄ。切片ＢｒｄＵ免疫组化分析显示移植的ＭＳＣｓ分化为神经元细胞．术后大鼠的神经功能改善，因此认为损伤组织可产生丰富的化学因子促使移植的ＭＳＣｓ进行靶向迁移性修复。Ｋｒａｉｔｃｈｍａｎ等１２２１利用Ｆｅｒｉｄｅｘ标记ＭＳＣｓ经导管注人犬心肌梗死模型周边区域．术后持续８周，１．５
Ｔ
ＭＲＩ明确观察到移植部位发出一条低信号
线指向心肌梗死区域，心肌梗死面积逐渐减小。活体ＭＲＩ示踪磁标记ＭＳＣｓ在骨关节领域也显示出重要的应用前景。Ｍａｙｅｒ－Ｋｕｃｋｕｋ等１２３Ｉ应用与荧光基团结合的氧化铁粒子标记７Ｆ２细胞和ＭＣ３Ｔ３一Ｅｌ＃４细胞，从股骨干骨骺端注射３０斗Ｌ含ｌｘｌ０５个磁标记细胞的磷酸盐缓冲液（ＰＢＳ）至小鼠股骨髓腔。７
Ｔ
ＭＲ活体成像显示骨髓腔内见特异性低信号持续至术后第９天，此后髓腔内信号增高，提示移植ＭＳＣｓ在股骨髓腔内部分丢失。居等［２４１应用磁性氧化铁纳米粒子和多聚赖氨酸（Ｐｏｌｙ—Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ．ＰＬＬ）的偶联物Ｆｅ２０３－ＰＬＬ，有效地标记了人脐血间充质千细胞，成功地进行了磁共振标记细胞成像。且对细胞的活力、凋亡等生物学特性无明显影响。国内一些研究者进行的实验室结合前期间充质干细胞的磁标记工作．正在进行肝干细胞、神经干细胞的磁探针标记，评价其对细胞活力增殖与凋亡代谢分化的影响，评价ＭＲＩ不同序列上不同浓度标记细胞的信号特点．并将标记后的肝干细胞进行正常及肝衰大鼠体内移植．神经干细胞标记后进行正常及大脑半球缺血大鼠体内移植。用ＭＲＩ动态示踪移植细胞分析移植细胞的生存状态，总结ＭＲＩ示踪干细胞的理论依据、技术方法及影像学表现特征，达到活体下追
踪干细胞存活迁移的目的Ｍ。虽然ＭＲＩ示踪干细
胞已经显示出了良好的应用前景，但磁标记会随着细胞分裂而稀释，在监测移植后干细胞的分化方面
万方数据
尚存在不足嘲。有待进一步改进。
综上所述．有关干细胞标记和活体示踪方面的研究虽然取得了重要进展．但尚有许多问题需要解决。目前应用的各种标记示踪方法都有自己的优缺点。但是随着科技的发展以及相关实验的不断深入，各种标记示踪方法目前存在的问题必定能够得到解决，其中尤其以ＭＲＩ活体示踪磁标记千细胞技术值得期待。利用无创伤性影像学技术活体示踪干细胞的研究将会取得重大突破。
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ｌａｂｅｌｅｄ。ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ，ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ
ｃｅｌｌｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ
ｌａｂｅｌｉｎｇｏｆ
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ｓｔｅｍ
ｃｅｌｌｓｗｉｔｈ
ｂｏｎｅ
ｎ坩嵋ｎ）ｗ
ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃｉｒｏｎｕｘｉｄｅ［Ｊ］．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００７，２４４：５１４—５２３．
ｒｅｓｏｎａｎｃｅ
ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｉｎｔＢｏｎｅＳｐｉｎｅ，２００８，７５：４３２－４３８．
［２１］ＪｅｎｄｅｌｏｖａＰ，ＨｅｒｙｎｅｋＶ，Ｕｒｄｚｉｋｏｖａ．Ｌ＇ｅｔａ１．Ｍａｇｎｅｔｉｃ
ｔｒａｃｋｉｎｇｏｆｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｂｏｎｅ
（收稿２００９－０７埘）
ｎｍｎ肼ａｎｄ
ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ
ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
《国际医学放射学杂志》２００９年审稿人致谢
以下为２００９年为本刊审阅稿件的专家名单，感谢你们对本刊的支持和帮助（以汉语拼音字母为序）：
白人驹（天津）
陈克敏（上海）冯敢生（武汉）
蔡跃增（天津）
陈燕萍（广州）郜发宝（成都）
陈建宇（广州）
崔建岭（石家庄）葛夕洪（天津）韩向君（海口）刘筠（天津）
陈九如（上海）
单鸿（广州）
顾雅佳（上海）
郭德安（天津）靳二虎（北京）
刘十远（上海）孟悛非（广州）
郭佑民（北京）
雷新玮（天津）
姜滨（北京）
刘佩芳（天津）卢光明（南京）宋彬（成都）
刘亚武（Ｆｉｎｌａｎｄ・Ｋｕｏｐｉｏ）柳澄（济南）倪红艳（天津）
沈文（天津）滕皋军（南京）王霄英（北京）
孙浩然（天津）王滨（潍坊）
王振常（北京）肖恩华（长沙）叶滨宾（广州）
唐光健（北京）
王茂强（北京）王志刚（重庆）徐海波（武汉）
涂蓉（海口）王照谦（大连）夏爽（天津）杨正汉（北京）余永强（合肥）
张敏鸣（杭州）赵建农（重庆）
伍建林（大连）许建荣（上海）
于铁链（天津）张龙江（南京）章士正（杭州）
尹建忠（天津）
张敬（天津）张兆琪（北京）周纯武（北京）
袁飞（天津）张云亭（天津）
赵世华（北京）
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万方数据