中医外治及联合吗啡治疗骨转移癌痛的临床研究

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3018 ・中华中医药杂志(原中国医药学报) 2014年9月第29卷第9期 CJTCMP , September 2014,Vol . 29, No. 9

不适，提高了患者依从性，提高了临床疗效，值得临床推广使用。

参 考 文 献

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（收稿日期：2013年7月4日）

并可以增加外用药的渗透作用；黄柏清热解毒，燥湿；白芷祛风燥湿，消肿止痛；三七止血散瘀，消肿定痛。现代药理研究表明：苦参具有抗炎、抗病毒、免疫抑制作用；黄柏具有抗菌、抗炎、抗溃疡的作用；冰片具有抗炎、抗菌、止痛作用；白芷具有镇痛抗炎、活血解痉的功效；三七[10]具有减轻炎性反应作用。灌肠膏以凡士林为基质，因此除其润滑作用外还具有清热解毒利湿之功效。

通过与液体石蜡的对比研究，观察组应用灌肠膏出现肛门水肿、发红及破溃例数明显少于对照组，提示了灌肠膏可以减少中药保留灌肠对肛门局部的刺激，且药液保留时间>4h例数多于对照组，这就在一定程度促进了疗效的提高。在患者主观感受评价中，灌肠膏出现肛管插入时明显不适、注射药液时明显不适、肛门坠迫感、灌肠后腹部不适及肛门瘙痒的例数明显少于对照组，且患者疼痛评分低于对照组，也说明了灌肠膏减轻了中药保留灌肠导致的不适，增加了患者对保留灌肠的依从性，因此患者主观满意度明显优于对照组。本组资料还显示，观察组慢性盆腔炎的疾病疗效优于对照组，提示了通过改善保留灌肠技术，减少了保留灌肠给患者带来的不适，间接提高了临床疗效。

总之，与传统润滑肠管剂液体石蜡相比，灌肠膏既具有润肠作用，又有清热解毒之功，减轻了保留灌肠所致的副作用，减轻了患者

・临床报道・

中医外治及联合吗啡治疗骨转移癌痛的临床研究

王华伟1,2，王文萍1，喻明1，曹莹2，李晓斌1，吴登斌3，吕玉萍4，郭占文5，宋纯6，张有民7，

谭明旗8，沈云平9

（1辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110032；2辽宁中医药大学，沈阳 110032；3鞍山曙光医院，鞍山 114000；

4

山东诸城中医院，诸城 262200；5沈阳军区总医院，沈阳 110016；6辽宁省肿瘤医院，沈阳 110042；7大连市中医院，大连 116013；8中国医科大学附属盛京医院，沈阳 110004；9瓦房店市中心医院，大连 116300）摘要：目的：中医外治及联合吗啡治疗骨转移癌痛有效性和安全性方案优化评价研究。方法：采用分层

随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计。骨转移癌痛（瘀血阻络证）264例，其中轻度疼痛132例，中重度疼痛132例，试验组、对照组各半，给予中药止痛贴或安慰剂，中重度加服吗啡，7d后比较止痛效果、中医证候疗效等。结果：轻度疼痛试验组NRS安静和运动状态平均下降1.7和1.8分，有痛时间平均减少2.7h，睡眠时间平均增加1.3h，爆发痛人均0.4次/周，镇痛及治疗满意度、中医证候疗效均优于对照组（P

关键词：癌症疼痛；骨转移；中医外治；优化方案；有效性；安全性 基金资助：“十一五”国家科技支撑计划项目（No.2008BAI53B021）

通讯作者：王文萍，辽宁中医药大学附属医院药物临床试验机构办，邮编：110032，电话：024-31961991E -mail：[email protected]

中华中医药杂志(原中国医药学报) 2014年9月第29卷第9期 CJTCMP , September 2014,Vol . 29, No. 9

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3019 ・

Clinical research on TCM external treatment combined with morphine in treatment of

the pain of bone metastases

WANG Hua-wei1,2, WANG Wen-ping1, YU Ming1, CAO Ying2, LI Xiao-bin1, WU Deng-bin3, LYU Yu-ping4,

GUO Zhan-wen5, SONG Chun6, ZHANG You-min7, TAN Ming-qi8, SHEN Yun-ping9

( 1The First Affi liated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 2Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 3Anshan Shuguang Hospital, Anshan 114000, China;

4

Zhucheng Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhucheng 262200, China; 5The General Hospital of Shenyang Military Region, Shenyang 110016, China; 6Liaoning Cancer Hospital &Institute, Shenyang 110042, China; 7Dalian Hospital of

Traditional Chinese Medicine, Dalian 116013, China; 8Shengjing Hospital of China Medical University,

Shenyang 110004, China; 9Wafangdian Central Hospital, Dalian 116300, China )

ectiveness and safety of TCM external treatment combined with morphine in Abstract: Objective: To evaluate the eff

treatment of the pain of bone metastases. Methods: The stratifi ed randomized method, double-blind method and placebo-controlled method were conducted in the trials. 264 cases patients with the pain of bone metastases (blood stasis syndrome) were divided into mild pain group, moderate pain group and severe pain group. Meanwhile, 264 healthy subjects were selected as normal control group. The experiment groups were given external treatment of analgesic paste, and the moderate pain group and the severe pain group were additionally injected the morphine. While, the normal control group was given the placebo. The eff ect of analgesia and TCM syndromes were compared after 7 days. Results: In the mild pain group: the NRS scores at rest state and at motion state dropped by an average of 1.7 and 1.8 points, respectively; the pain time reduced by an average of 2.7 hours; the sleep time increased by an average 1.3 hours; the breakthrough pain occurred 0.4 times a week per capita. The eff ect of analgesia and TCM syndromes in the mild pain group were superior to those in the normal group (P

ectiveness; SafetyKey words: Cancer pain; Bone metastasis; TCM external treatment; Optimization; Eff

Fund assistance: National Key Technology R&D Program during the ‘Eleventh Five-year’ Plan Period (No.2008BAI53B021)

癌痛是癌症晚期患者最常见、最痛苦的症状之一。据WHO统计，每天至少有500万癌症患者被疼痛折磨，新诊断中约有1/4伴有疼痛，治疗过程中约有1/3伴有疼痛，进展期约有3/4伴有疼痛[1]。癌痛往往比癌症所致的死亡更令人畏惧。近年来中医外治癌痛取得一定进展，通过前期研究发现[2]目前国内癌痛治疗性文献质量参差不齐，且疼痛评估及疗效标准尚不统一。本研究通过对Access癌痛数据库[3]中1989年以来国内外癌痛文献的整理、分析，建立中医外治及联合吗啡治疗癌痛方案，并以骨转移癌痛为对象进行优化方案的评价研究。

资料与方法

1. 试验设计 采用分层随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计。所选病证为骨转移癌痛（瘀血阻络证）264例，其中轻度疼痛132例（试验组、对照组各66例），中重度疼痛132例（试验组、对照组各66例），由辽宁中医药大学附属医院、鞍山曙光医院、辽宁省肿瘤医院、大连市中医院、沈阳军区总医院、瓦房店市中心医院、山东诸城中医院、中国医科大学附属盛京医院8家医院共同完成。

2. 纳入与排除标准

2.1 纳入标准 有明确原发灶，并经影像学证实为骨转移癌；伴有疼痛患者，其中轻度疼痛的疼痛数字评价法（numerical rating scale，NRS）≤3且未使用镇痛药；中重度疼痛4≤NRS≤8；符合中医辨证瘀血阻络证；疼痛部位：轻度疼痛≤2处，中重度疼痛≤3处；签署知情同意书。

瘀血阻络证诊断标准 主症：痛有定处；次症：刺痛拒按，触及积块，口干不欲饮，肌肤甲错，唇甲青紫，少寐。舌质淡紫，或有瘀点、瘀斑，脉涩或结代。要求主症、舌象必备，参考次症、脉象可辨证。

2.2 排除标准 疼痛广泛或非骨转移癌引起疼痛；试验前1周内使用了放射治疗或神经阻断治疗；卡式（Karnofsly’s Perfermance Status，KPS）评分＜20分者；严重心、肾、造血系统疾病和精神病者；哺乳期及妊娠或计划妊娠的妇女；近1个月内参加其他试验者；过敏体质，对本制剂组成成分过敏者；研究者判断不适宜本项试验者。

3. 治疗方法

3.1 治疗方案 试验组给予中药止痛贴（由延胡索、制马钱子、桃仁、红花、青风藤、冰片等组成），对照组给予

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显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

6. 统计学方法 应用SAS 9.2统计分析软件处理。计量资-±s 表示，组间比较用单因素方差分析，以P

异有统计学意义。

结果

1. 可比性分析 轻、中重度疼痛试验组和对照组人口学一般资料、疾病基线、疗效指标基线组间比较差异均无统计学意义，基线具有均衡可比性。

2. 疗效分析

2.1 疼痛程度及疼痛相关指标的疗效分析 见表1。中药止痛贴的起效时间平均为2.1h。用药7d后，轻度疼痛试验组NRS评分安静状态平均下降1.7分，运动状态平均下降1.8分，主诉疼痛程度平均下降0.4，有痛时间平均减少2.7h，睡眠时间平均增加1.3h，疼痛影响评估平均减少10.8分，爆发痛次数平均每人每周0.4次，β-内啡肽含量平均增加8.82pg/mL，均优于对照组，差异有统计学意义（P

安慰剂，中重度疼痛同时进行吗啡滴定。

中药止痛贴用法[4]：温水清洁局部皮肤，贴敷疼痛部位，每天每个部位用1贴，每隔10h休息2h，休息期间药物按原包装保存，再次使用以温水湿润皮肤后贴敷。疗程7d。

3.2 临时及合并用药 出现爆发痛时，轻度疼痛给予5mg即释吗啡口服，中重度疼痛给予24h吗啡总量的20%即释吗啡口服。除规定药物外，不能使用其他止痛药。

4. 观察指标及方法

4.1 主要疗效指标 根据NRS制订，对安静和运动状态的疼痛进行评分。

4.2 次要疗效指标 主诉疼痛程度、药物起效时间、有痛时间、睡眠时间、爆发痛次数、镇痛满意度、治疗满意度、β-内啡肽含量、疼痛影响评估、中医证候疗效。药物起效时间为疼痛NRS评分降低1cm所需时间。镇痛及治疗满意度分为非常满意、满意、普通、不满意、极为不满意。镇痛及治疗满意率（%）=（非常满意例数+满意例数）/总例数×100%。

4.3 安全性指标 包括不良事件、生命体征、实验室指标（血、尿常规，肝肾功，心电图）。

5. 疗效评定方法及标准 计算试验组、对照组各项指标治疗前后的数值变化。中医证候疗效判定标准：临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；

-+s ）表1 骨转移癌痛患者疼痛程度及疼痛相关指标的疗效比较（x

评价指标NRS评分（安静）NRS评分（运动）主诉疼痛程度有痛时间（h ）睡眠时间（h ）疼痛影响评估每周爆发痛次数β-内啡肽含量（pg/mL）

轻度疼痛

对照组（66例） -0.4±0.8 -0.3±0.1-0.04±0.32 -0.8±1.8 0.02±1.1 -2.5±6.4 0.8±1.1 3.35±7.21

试验组（66例） -1.7±0.8

*

中重度疼痛

对照组（66例） -3.2±1.4 -2.7±1.4-1.10±0.70 -7.9±4.9 0.9±1.7 -8.9±6.1 1.5±1.1 9.92±8.93

试验组（66例） -3.3±1.4 -3.2±1.4-0.04±0.32 -7.3±5.5 1.6±1.9* -16.1±9.1* 0.4±0.7* 19.92±10.71*

-1.8±1.0*-0.40±0.53* -2.7±1.9* 1.3±1.4* -10.8±5.1* 0.4±0.6* 8.82±3.44*

*

P

表2 骨转移癌痛患者用药后镇痛满意度和治疗满意度疗效 [例（%）]

评价指标镇痛满意度

满意度分级非常满意满意普通不满意极为不满意

治疗满意度

非常满意满意普通不满意极为不满意

轻度疼痛

对照组（66例）

1（1.5）21（31.8）26（39.4）18（27.3） 0（0.0）1（1.5）19（28.8）27（40.9）19（28.8） 0（0.0）

试验组（66例）12（18.2）50（75.8）3（4.5）1（1.5）0（0.0）8（12.1）51（77.3）7（10.6）0（0.0）0（0.0）

4（6.1）54（81.8）8（12.1）0（0.0）0（0.0）2（3.0）21（31.8）40（60.6）3（4.5）0（0.0）

中重度疼痛

对照组（66例）

试验组（66例）11（16.7）50（75.8）5（7.5）0（0.0）0（0.0）6（9.1）50（75.8）10（15.1）0（0.0）0（0.0）

中华中医药杂志(原中国医药学报) 2014年9月第29卷第9期 CJTCMP , September 2014,Vol . 29, No. 9

表3 骨转移癌痛用药后中医证候疗效的比较 [例（%）]

临床疗效临床痊愈显效有效无效总有效率（%）

轻度疼痛

对照组（66例）0（0.00）1（1.52）5（7.58）60（90.91）

9.09

试验组（66例）2（3.03）2（3.03）25（37.88）37（56.06）43.94

对照组（66例）0（0.00）9（13.64）48（72.73）9（13.64）86.36

中重度疼痛

・

3021 ・

试验组（66例）1（1.52）11（16.67）45（68.18）9（13.64）86.36

1.6h，疼痛影响评估平均减少16分，爆发痛次数平均每人每周0.40次，β-内啡肽含量平均增加19.92pg/mL，均优于对照组，差异有统计学意义（P

2.2 镇痛满意度和治疗满意度疗效 见表2。轻度疼痛试验组、对照组镇痛满意率分别为94%、33.3%，治疗满意率分别为89.4%、30.3%，差异有统计学意义（P

2.3 中医证候疗效 见表3。轻度疼痛试验组总有效率为43.94%，优于对照组，差异有统计学意义（P

3. 安全性分析 轻、中重度疼痛试验组、对照组不良事件发生率无显著差异，无严重不良事件。未见与中药止痛贴有关不良反应。

讨论

癌痛是全球范围一个严重公共健康问题[5]，对患者躯体、心理、社会关系等各方面产生影响，是影响生活质量的重要因素[6-7]。本研究通过整理分析国内外癌痛文献，经过专家优化论证，形成中医外治及联合吗啡治疗癌痛的方案，并以骨转移癌痛为例进行评价。由于疼痛易受多因素影响，所以方案采用安慰剂对照，中重度疼痛同时进行吗啡滴定，既符合伦理学要求，又符合癌痛治疗指南。方案关注疼痛评估的同时，也注重疼痛相关多维指标的评价。

在癌性疼痛安静状态NRS评分的基础上，增加运动状态下的NRS评分，能更全面体现药物止痛疗效。本课题组通过整理国内外癌痛较高证据文献发现，采用NRS评分法最多，但都是在安静状态下评分。癌痛程度在安静和运动状态下有很大的变化，本课题组参照芬太尼国际多中心临床试验，将运动状态下NRS评分引入本研究，发现骨转移癌痛患者无论轻度还是中重度疼痛运动状态下NRS评分均较安静状态高，且中重度疼痛更为明显。中药止痛贴能缓解安静状态下疼痛，也能缓解运动状态下的疼痛。

通过整理国内外癌痛较高证据文献发现，目前研究多以一种方法如NRS或VAS或主诉疼痛程度对癌痛进行评估，并以此作为评定药物止痛疗效的指标。疼痛是主观感受，由多因素造成或影响。主诉疼痛程度分级法更为直接，但精确度不

[2]

够[8]，可作为NRS评分法的补充，所以本课题组同时采用NRS和主诉疼痛程度两种方法对疼痛程度进行评价，并将主诉疼痛程度作为次要疗效指标。结果显示，中药止痛贴能降低骨转移癌痛NRS评分和主诉疼痛程度分级，二者相关性较好。

中医提倡整体观，为了筛选出疗效指数更高，不良反应指数更低的药物，本课题组在研究中引入镇痛满意度和治疗满意度，除对药物镇痛效果进行评价外，还要对其不良反应等进行综合评价，以期获得在镇痛满意度和治疗满意度间平衡良好的止痛药物。结果显示，中药止痛贴能提高轻度疼痛患者镇痛和治疗满意度；联合吗啡使用可以减少吗啡副作用，治疗满意率较对照组提高50.1%。

有效控制疼痛既要注重疼痛的变化，更要体现对生活质量、睡眠等临床受益指标评估的重视。本课题组进行有痛时间、睡眠时间的评价，并采用“2008版美国NCCN成人癌痛指南”疼痛影响评估量表，疼痛对日常活动、情绪、步行能力、正常工作、与他人之间的关系、睡眠、生活兴趣7个指标的影响进行评价。结果显示，中药止痛贴能减少有痛时间，增加睡眠时间，减轻疼痛对日常活动等的影响。

综上所述，本研究为临床提供了一种具有循证证据支持的以中医外治为主的癌痛治疗方案，为进一步开展中医外治癌痛临床研究提供了示范。

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