心肌淀粉样变性的临床病理

协和医学杂志

Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital

·论著·

心肌淀粉样变性的临床病理

112221

毛歆歆，赵大春，方全，田庄，程中伟，崔全才

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院

1

病理科

2

心内科，北京100730

通信作者:崔全才mail :[email protected]电话:010-65295520，E-

【摘要】目的探讨心肌淀粉样变的临床病理特征、诊断及治疗。方法回顾性分析北京协和医院2006年9月至

2010年4月63例心肌活检病例，其中17例经病理组织活检证实为心肌淀粉样变，分析其临床特征、诊断及治疗并复习文献。结果17例心肌淀粉样变患者中(1) 82. 4%发病年龄＞40岁，男女比例1∶1; 94%(16/17) 有2个或以上系统受累，3个系统以上受累占52. 9%(9/17) ; 一般表现乏力者占41%(7/17) 、皮肤瘀点瘀斑占23. 5%(4/17) 。(2) 循环系统呈现低血压趋势患者占76. 5%; 超声心动图检查左室后壁厚(14. 6±2. 27) mm 、室间隔或左室壁厚度＞1. 1mm 者占82. 4%(14/17) ，82. 4%(14/17) 的患者有左室舒张功能受损表现，76. 5%(13/17) 的患者发现颗粒样心肌回声增强; 心电图异常者占82. 4%(14/17) 。(3) 消化系统症状达47%(8/17) ，舌体肥大者占11. 7%(2/17) ，肝脏肿大者占17. 6%(3/17) 。(4) 41. 2%(7/17) 的患者表现为肾功能不全。(5) 52. 9%(9/17) 的患者血和尿免疫固定电泳(immunofixation electrophoresis ，IFE ) 发现单克隆免疫球蛋白轻链，其中λ轻链8例，κ轻链1例。(6) 5. 9%(1/17) 患者出现神经系统表现。结论官，本病预后不良，早期诊断尤为重要。

【关键词】心肌淀粉样变; 临床特点; 诊断; 治疗【中图分类号】R542. 2; R446. 8

【文献标志码】A

【文章编号】1674-9081(2012) 01-0089-06

DOI :10. 3969/j.issn. 1674-9081. 2012. 01. 019

心肌淀粉样变呈多系统受累，心脏、消化系统、肾脏为常见的靶器

Clinicopathological Features of Cardiac Amyloidosis

MAO Xin-xin 1，ZHAO Da-chun 1，FANG Quan 2，TIAN Zhuang 2，

CHENG Zhong-wei 2，CUI Quan-cai 1

1

Department of Pathology ，2Department of Cardiology ，Peking Union Medical College Hospital ，

Chinese Academy of Medical Sciences ＆Peking Union Medical College ，Beijing 100730，China

Corresponding author :CUI Quan-cai

Tel :010-65295520，E-mail :[email protected]

【Abstract 】Objective rospectively analyzed. Results

To explore the clinical features of cardiac amyloidosis (CA ) . Methods The

clinical data of 17CA patients who were diagnosed in our hospital from September 2006to April 2010were ret-Of these 17patients ，14(82. 4%) were over 40years old ，and the ratio of

male to female was 1∶1.Sixteen patients (94%) had two or more systems involved ，and 9patients (52. 9%) had three or more systems involved. Patients were manifested as fatigue (41%) and /orskin petechia /ecchy-mosis. In the circulation system ，seven patients (41. 2%) showed a trend of hypotension ，and echocardio-graphy showed 14patients (82. 4%) had thickened ventricular walls ［(14. 6±2. 27) mm ］and interventricu-lar septal thickness /leftventricular wall thickness ＞1. 1mm. Fourteen patients (82. 4%) had impaired dias-tolic function of ventriculus sinister. Thirteen patients (76. 5%) had increased echogenicity of the myocardium with a granular appearance. Fourteen patients (82. 4%) had abnormal electrocardiogram findings. Eight pa-tients (47%) had gastrointestinal systems ，which included glossal hypertrophy (11. 7%) and enlargement of

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the liver (17. 6%) . Seven patients (41. 2%) showed renal insufficiency. Immunofixation electrophoresis of blood and urine detected monoclonal light chain in 52. 9%of patients (λlight chain ，n =8; κlight chain ，n =1) . One patient (5. 9%) experienced nervous symptom. Conclusion

CA can affect multiple systems ，with

heart ，gastrointestinal system ，and kidney as the most commonly involved target organs.

【Key words 】cardiac amyloidosis ; clinical characteristics ; diagonosis ; treatment

Med J PUMCH ，2012，3(1) :89－94

心肌淀粉样变性(cardiac amyloidosis ) 是由异常蛋白沉积于心肌间质，引起以限制性心肌病为主要表现形式的心脏疾病。淀粉样蛋白在HE 染色时呈粉染物，刚果红染色偏光显微镜下显示苹果绿的双折射。电镜下，淀粉样纤维呈不分支状，直径7. 5～10nm 左右［1-2］。光镜下观察，淀粉样蛋白在外观上与电镜下观察相同，但实际上淀粉样蛋白有多种不同来源，据此可将淀粉样变性分为AL 型淀粉样变性、ATTR 型淀粉样变性、老年性淀粉样变性、继发性淀粉样变性等。早期确诊心肌淀粉样变性至关重要，因为一旦患者出现临床症状，则病情进展迅速且结局很差，出现心力衰竭的患者中位生存期小于6个月，延误诊断、错误诊断均可能使患者错失最佳治疗时机。本研究分析北京协和医院病理证实的心肌淀粉样变性患者的临床特征、诊断及治疗，以为临床早期诊断提供依据。

图1

统计学处理

采用SPSS 16. 0统计软件，计量资料采用±s 表示。

结

一般情况

果

17例患者中男性9例，女性8例，男女比例1∶1;

光镜下淀粉样物质沉积于心肌间质呈粉红色

对象和方法

对象

北京协和医院2006年9月至2010年4月共17例患者经病理组织活检证实为心肌淀粉样变，所有患者心肌组织均取自右侧室间隔，取材粒数为2～4粒。12例患者因主诉心血管系统相关症状、体征而就诊于心内科。所有患者均排除其他严重心、肝、肾、肺疾病。

临床资料分析

分析17例患者的一般情况、临床症状、体格检查、心电图、心脏彩色多普勒超声等资料。所有患者均经活检病理检查刚果红染色阳性确诊(心肌、齿龈、皮肤、骨髓、腹部脂肪、胃肠黏膜) 淀粉样变性。光镜下HE 染色淀粉样物质呈粉红色，刚果红染色呈砖红色并在偏光显微镜下呈苹果绿双折射物质时确诊为淀粉样变(图1～3) 。免疫固定电泳(immuno-fixation electrophoresis ，IFE ) 在患者血或尿中可发现单克隆免疫球蛋白轻链。

图3

淀粉样物质在偏光显微镜下呈苹果绿色图2

刚果红染色淀粉样物质呈砖红色

心肌淀粉样变性的临床病理

年龄25～61岁，平均年龄(47. 12±9. 347) 岁，82. 4%(14/17) 患者发病年龄＞40岁。乏力者占41%(7/17) 、皮肤瘀点瘀斑占23. 5%(4/17) 。

心肌光镜检查

17例患者(100%) 均见淡染物质沉着、心肌细胞变性及纤维组织增生; 淡染物质为沉积在心肌间质的嗜伊红染、均质性淀粉样变物质，好发于心内膜下及血管周围; 心肌细胞变性表现为心肌细胞肥大、心肌内空泡样变性。29. 4%(5/17) 的患者病变弥漫分布于心肌，导致心肌细胞紊乱，其中11. 8%(2/17) 出现心肌细胞断裂; 35. 3%(6/17) 心肌细胞核增大。特殊染色，淀粉样物Masson 染色呈蓝色，其中82. 4%(14/17) 阳性; PTAH 染色呈蓝紫色，76. 5%(13/17) 阳性; 3例进行Lambda 、Kap-pa 免疫组化染色，其中11. 8%(2/17) Lambda 阳性，1例呈阴性。

循环系统表现

17例患者(100%) 均出现胸闷气促表现，其中17. 6%(3/17) 有胸痛、心悸感，夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸52. 9%(9/17) ，肺动脉高压52. 9%(9/17) ，颈静脉怒张11. 8%(2/17) ，76. 5%(13/17) 出现低血压，晕厥(2/17) 。

心电图异常者占82. 4%(14/17) ，其中41. 2%(7/17) 存在肢导低电压。41. 2%(7/17) 的患者存在心律失常，包括3例房室传导阻滞，3例心房颤动，2例室性早博，1例完全性束支传导阻滞及阵发性室性心动过速; 35. 3%(6/17) 存在ST 段下移和T 波低平或倒置改变(图4) 。

超声心动图检查左室射血分数为44%±11%，其中35. 3%(6/17) LVEF ＜50%。左室后壁厚(14. 6±2. 27) mm ，室间隔及左室壁厚度＞1. 1cm 者占82. 4%(14/17) (图4) 。82. 4%(14/17) 的患者超声心动图出现左室舒张功能受损表现(脉冲

多普勒示二尖瓣血流频谱E 峰降低，A 峰升高，E 峰减速时间延长) ; 76. 5%(13/17) 的患者可发现颗粒样心肌回声增强; 70. 6%(12/17) 的患者有心包渗出，64. 7%(11/17) 的患者有胸腔积液; 94. 1%(16/17) 的患者出现瓣膜反流，多见于二尖瓣及三尖瓣，且多为轻度及中度反流。

消化系统表现

47%(8/17) 的患者出现消化道症状，其中舌体肥大11. 7%(2/17) ，腹胀29. 4%(5/17) ，纳差11. 8%(2/17) ，呕吐5. 9%(1/17) ，腹痛5. 9%(1/17) 。腹部B 超检查，3例(17. 6%) 可见肝脏肿大，为结局不佳的征象。肝功能异常者不多见，2例患者(11. 8%) 丙氨酸转氨酶(alanine transami-nase ，ALT ) 升高，分别为236及1331U /L; 1例(5. 9%) 天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amin-otransferase ，AST ) 轻度升高，为87U /L。

泌尿系统表现

35. 3%(6/17) 的患者尿蛋白量为0. 35～5. 2g /24h ，总体平均蛋白尿量(2. 37±2. 04) g /24h ，41. 2%(7/17) 的患者肾功能不全，其中1例(5. 9%) 伴有肾病综合征。

血液系统表现

免疫固定电泳(immunofixation electrophoresis ，IFE ) 检测发现，52. 9%(9/17) 的患者血或尿中发现单克隆免疫球蛋白轻链，其中血中发现单克隆轻链5例，尿中发现单克隆轻链3例，1例血及尿中同时发现单克隆免疫球蛋白轻链; 8例证实为单克隆轻链λ链，1例为κ型，均为AL 型淀粉样变性。2例(11. 7%) 患者出现血沉增快，分别为19及20mm /h。

神经系统症状

合并腕管综合征及双下肢神经元性损害各1例(分别占5. 9%) 。

图4

患者，男性，53岁，超声心动图表现为室间隔及左室后壁明显增厚，回声增强，左房扩大，左室腔略缩小(A ) ; 心电图表现为I 度房室传导阻滞，ST-T 段改变(B )

3No. 191

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多系统受累情况

2个或2个系统以上受累者占94%(16/17) ，3个系统以上受累占52. 9%(9/17) (表1) 。

表1

心肌淀粉样变17例患者系统受累情况

受累系统

消化系统、血液学统、循环系统、肾脏消化系统、血液学统、循环系统消化系统、循环系统、肾脏血液系统、循环系统、肾脏血液系统、循环系统循环系统、肾脏消化系统、循环系统循环系统

例数14311331

是胸膜淀粉样变所致。

本组病例中59%的患者临床表现为限制性心肌病的特征，限制性心肌病以单侧或双侧心室充盈受限或舒张容量下降为特征，但收缩功能和室壁厚度正常或接近正常; 淀粉样变是限制性心肌病的常见病因，病理改变以心脏间质纤维化增生为特点。有些患者心脏室壁厚度增加不均一，类似于肥厚性心肌病。本组病例中35%的患者心肌肥厚却表现心电图低电压，有别于其他病因所致心肌肥厚的高电压表现，对本病诊断具有鉴别意义。这种特殊的电压/容积比率是心脏淀粉样变性的特征性改变。

本研究发现心肌淀粉样变消化系统临床特点:一般表现为体质量下降、乏力多见，舌体肥大。本组消化系统症状达47%，腹胀最为常见，肝肿大占17. 6%，但伴肝功能异常者不多见，以ALT 轻度升高为特点; 胃淀粉样变表现为腹胀、纳差。本组有1例患者出现腹泻，提示结肠病变或植物神经受累。有文献报道心肌淀粉样变消化系统受累达70%～80%，从口腔到直肠的管、腺器官均可受累［3］。几乎所有AL 型淀粉样变均可在消化系统中发现淀粉样蛋白沉积，而局限性淀粉样变发病极低

［4］

临床结局

17例患者中9例死亡，4例失访，4例存活。死亡原因包括心力衰竭、心室颤动等，中位生存时间(从诊断到死亡时间) 为14. 5个月。

讨论

本组心肌淀粉样变性以中老年发病为主，平均年龄(47. 12±9. 347) 岁，男女比例为1∶1，胸闷气促常见，且多为首发症状。

淀粉样变性可累及一个或多个器官，50%以上的病例均会累及心脏; 累及心脏时的主要表现为右心衰竭，本组病例中出现颈静脉怒张、双下肢水肿等症状者占53%，出现阵发性呼吸困难、端坐呼吸等急性左心衰竭症状的患者占52. 9%。心电图多有异常发现(82. 4%) ，其中最具有特征性的表现是电压普遍降低(41. 2%) 。常有类似心肌梗死的表现，右心前区导联上R 波变小或缺失，有时下壁导联上出现Q 波。本组病例中41. 2%的患者存在各种心律失常及传导阻滞，以心房颤动最为常见; 35. 3%存在ST 段下移和T 波低平或倒置改变。病情进展患者超声心动图常显示室间隔及室壁增厚，本组患者中室间隔及左室壁厚度＞1. 1cm 者占82. 4%，100%的患者心房扩大。有时超声心动图可能会发现早期亚临床心脏受累病例，尽管心脏瓣膜可能变厚，但其运动多属正常。心包渗出较常见(70. 6%) ，但很少引起心脏压塞。心脏室壁厚度增加常较显著，因淀粉样物质沉积而呈现颗粒样回声结构的患者占76. 5%。82. 4%的患者超声心动图出现左室舒张功能受损表现，本组病例中52. 9%的患者出现左室收缩功能异常。64. 7%的患者出现胸腔积液，这可能

。

本组发现41. 2%的患者存在肾功能不全，35. 3%的患者尿蛋白量升高，血尿不突出，特别是76. 5%的患者出现低血压，可能是自主神经受损伤的原因，可区别于其他肾病。

免疫固定电泳发现，51. 9%的患者血或尿中有同类型单克隆免疫球蛋白轻链，这是提示本病的重要线索。据报道AL 淀粉样变中浆细胞表达λ轻链频率大于κ链，比例近3∶1，与正常骨髓轻链κ＞λ表达相反

［5］

，本组8例为λ型，1例为κ型，高于文献

报道; 然单克隆免疫球蛋白轻链浓度很低，简单的蛋白电泳难以检测到。本研究发现11. 7%的患者血沉增快，应考虑淀粉样变导致凝血机能异常的可能。血浆中淀粉样变纤维能特异地与X 因子结合并在组织中沉积，导致循环中的X 因子下降，极少可合并凝血因子Ⅶ缺乏

［6］

。

本组76. 5%患者有低血压倾向，考虑与植物神经系统或血管淀粉样变或左室舒张功能受损、利尿剂治疗有关。本组5. 9%的患者并存腕管综合征，5. 9%出现双下肢神经原性损害。

AL 型心肌淀粉样变的淀粉样纤维蛋白来自单克隆免疫球蛋白轻链的N 端区域，相对分子质量大约在8000～30000之间。单克隆轻链以部分折叠状态

心肌淀粉样变性的临床病理

的一级结构，折叠卷曲形成β-片层的二级结构，形成原纤丝及纤维; 氨基葡聚糖(glycosaminoglycan ，GAG ) 和血清淀粉样P 物质(serum amyloid P compo-nent ，SAP ) 是组成淀粉样原纤维的重要成分，可溶性蛋白单体与GAG 及SAP 结合后，形成一种极难溶解的、极其稳定的淀粉样纤维鞘结构。一旦这个过程开始，将作为淀粉样模板使淀粉样蛋白迅速沉积。淀粉样蛋白物质沉积于心肌细胞间质，引起心肌损伤; 也有研究者认为单克隆免疫球蛋白轻链形成低聚物可直接产生细胞毒性

［5］

官功能的恢复。最常用的是美法仑和泼尼松

［13］

，而

长春新碱、来那度胺(雷利度胺) 、利妥昔单抗(美罗华) 及硼替左米也有一定疗效。化疗还可降低血

［14］

。对自体清中NT-前利钠肽，提高患者的生存率

干细胞移植患者进行大剂量美法仑化疗已选择性用

［15-16］

。于AL 淀粉样变患者

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。

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AL 型淀粉样变性在淀粉样变性中发病率最高，进展迅速且预后差，起病隐袭，常累及多个器官，临床表现复杂多变

［7-8］

。针对AL 型心肌淀粉样变的

治疗主要有两方面，治疗心力衰竭及浆细胞恶液质。AL 型心肌淀粉样变性患者对传统心力衰竭的治疗方法反应不佳。利尿剂并限盐仍然是治疗的主要方法。钙离子通道阻断剂一般不推荐，因为其会显著加速心力衰竭的恶化

［9］

; 淀粉样变心肌病时尽管存在显

著的舒张功能障碍，但β-受体阻断剂有潜在的负性肌力作用，需慎用。窦性心律的心肌淀粉样变性患者使用地高辛没有效果; 但对于心房颤动患者，谨慎使用地高辛可有助于控制心率。AL 型淀粉样变患者很难耐受血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，两者可致低血压发生。由于心脏淀粉样变性引起心房活动明显减弱时存在血栓形成的危险，即使没有房性心律失常，对有抗凝治疗指征的患者也应给予抗凝治疗。对于心脏传导系统明显受累的患者，植入临时起搏器有一定帮助。

原位心脏移植并使用高剂量美法仑(马法兰) 化疗及自体干细胞移植是治疗AL 型心肌淀粉样变性的唯一有效方法，可提高患者的生活质量，延长生存期，5年生存期超过77%。据报道移植心脏是淀粉样蛋白复发沉积的好发位置

［10］

，因此若对AL 型

心肌淀粉样变性患者进行心脏移植，应在移植后6个月到1年内进行辅助化疗和自体干细胞移植，以避免进一步的淀粉样蛋白沉积。心脏移植本身并不影响潜在的系统性疾病改变，所以除非治疗浆细胞恶液质，否则淀粉样蛋白会持续沉积。早期AL 淀粉样变患者心脏移植时，未尝试解决潜在性疾病，病情只能在短期内得到改善，后可因持续的淀粉样蛋白沉积而死亡

［11-12］

。

化疗可去除或至少减少单克隆免疫球蛋白轻链的产生，甚至逆转已沉积的蛋白，还有利于受累器

3No. 193

协和医学杂志

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櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒櫒

·医学新闻·

卫生部全国部分专业医疗质量控制工作会议召开

国家级医疗质量控制中心落户协和

2011年10月26日，由卫生部医政司组织的全国部分专业医疗质量控制工作会议在京召开。会议主要讨论布署全国神经内科、传染病科、急诊科、麻醉学科4个专业的医疗质控工作和未来的工作思路及发展方向。会议决定在北京协和医院成立急诊科和麻醉学科的国家级医疗质量控制中心。

大会分为全体会议、分组讨论、集中汇报三个环节。卫生部医政司副司长赵明钢，医政司医疗处主任付文豪，神经内科、传染病科、急诊科、麻醉学科4个专业的全国专家，国家级质控中心代表及各省质控中心代表共150余人参会。本次会议正式委任北京协和医院为急诊科和麻醉学科的国家级医疗质量控制中心，并邀请北京协和医院急诊科副主任王仲教授、麻醉科主任黄宇光教授对本专业国家级质量控制中心的未来工作计划进行汇报。

2009年6月，卫生部下发了《医疗质量控制

，对全国的医疗质量控制中心管理办法(试行) 》

工作的规划布局、结构设计提出了要求，目前各

省均建立了省级到地市级的医疗质量控制体系，这些质控中心已成为了卫生行政部门的好帮手:配合卫生行政部门研究制定卫生服务的标准、规范，并监督其实施; 开展大量的评价工作，及时发现隐患、改进工作; 开展人员的培训工作，提高基层医疗机构的服务能力等。

全体会议结束后，神经内科、传染病科、急诊科、麻醉学科的国家级及各省级医疗质量控制中心代表及全国、各省级医政部门领导分组讨论本专业各级医疗质量控制中心下一步的工作计划。麻醉学科代表就各省已开展的麻醉学科医疗质控工作及取得的经验和存在的困难、不足，开展医疗质控工作的行政政策支持、质控中心专家组组建、各级质控中心的准入制度、质控对象选择、质控网络建立、鼓励不良事件上报及各级质控中心例会制度等议题热烈发言，各抒己见，提出了宝贵的意见和建议。

医政司领导听取了集中汇报，就各组代表在分组讨论中提出的问题进行了解答，并进一步明确了国家级医疗质控中心以季度为单位的汇报制度，要求各专业质控中心针对自己的工作目标、进度安排、专家组成员、质控指标等进行规划并将结果上报卫生部。

此次会议明确了医疗质量控制工作的意义和形式，为加强医疗质量管理，不断提高医疗质量和医疗服务水平，建立和完善适合我国国情的医疗质量管理与控制体系提出了大量意见和建议。同时有助于更好地完成新医改目标，体现“服务好、质量好、医德好、群众满意”的“三好一满意”要求。

(北京协和医院麻醉科

阮

侠)