转载:新版GMP各章节重点问题解读-第五章:设备(上)

设备是生产的必备手段，药品生产工艺以制药设备为支撑，设备性能和技术水平的高低直接影响着企业生产能力和产品质量。保持设备良好性能、延长使用寿命，这是制药企业设备管理工作始终追求的目标。    设备管理同药品生产管理一样，需要持续保持设备从设计、选型、安装、改造、使用直至报废整个生命周期全过程处于受控状态，将“操作有规程、运行有监控、过程有记录、趋势有分析、事事可追溯”落实到设备管理工作各个环节中去。以实现最大限度降低由设备导致在药品生产过程发生的污染和交叉污染、混淆和差错，

（一）原则

与欧洲及美国GMP一样，新版GMP同样明确了设备管理的范围（设计、选型、安装、改造及维护）、目的（尽可能避免产生污染、交叉污染、混淆及差错的风险）和要求（必须符合预定用途）（见第七十一条）；强调了要建立文件化的设备管理系统（设备要根据所制定的规程来使用、清洁、维护及必要的消毒或灭菌）（见第七十二条）,并针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有效实施提出相应要求，即需要建立设备采购、安装、确认的文件和记录并妥善保存（见第七十三条），进一步强化了设备“受控”。

在某些方面，新版GMP对设备的规定和要求比欧洲及美国更加详细。如尽可能使用食用级润滑油，要有维修计划，详细的清洁方法，设备状态标识和校验标签。

（二）设计和安装

设备设计、选型及安装，是实施GMP首先遇到的课题。设备的设计一般是由设备设计单位和设备制造厂家承担的，因此，由药品生产企业编写的关于设备生产能力、生产工艺、操作、清洁、可靠性、防污染、防差错的“共性与个性”需求，以及法规要求等详细描述的用户需求文件（URS）是设备设计和选型的基本依据。对于避免生产设备对药品质量产生不利影响（见第七十四条）起着举足轻重的作用，它也是商业化生产工艺设计的一部分。

在实际设备的选型过程中必须依据产品工艺的需要，同时还要考虑降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，尽可能釆用密闭生产的方式。采用敞口容器时应注意防止污染和交叉污染。另外，制药设备生产线应该向欧美学习，尽可能避免“一拖几”的做法（如一条洗瓶、烘瓶线后面接两台，甚至多台粉针分装设备），这不利于质量“均一性”控制。

药品生产过程中，计量是过程受控的重要保证因素。生产工艺实施中需要对产品生产过程的温度、湿度、压力、物料投入量及制造产出量等工艺参数进行控制，如果不配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表（见第七十五条），产品质量无异于建立在砂砾中的楼阁。

在液体制剂生产过程中一定要根据产品剂量的精度要求、配液的容量、校验的可操作性、清洁与灭菌操作的可实现性等因素选择合适的配液定容方法。常采用重量法、使用地秤或称重模块等方法替代玻璃液体计、压力式传感器等方法。

对制药设备的清洗，尤其是在更换品种时是否能清洁彻底是防止污染和交叉污染的关键。同时，要重视清洗、清洁的设备的选择和使用，避免这类设备成为“污染源”（见第七十六条）。

针对目前企业使用润滑剂和冷却剂的实际情况，新版GMP提出了润滑剂和冷却剂“不得对药品或容器造成污染”的原则要求（见第七十七条）。若润滑剂、冷却剂有泄漏的可能，存在对产品污染的风险，宜使用食用级或级别相当的滑润剂。“级别相当”是指拟使用的润滑剂若没有明确标明符合食用级要求，企业应进行评估以证明其与食用级相当。

如果生产设备上采用了防漏装置（如防漏油导流槽）应确保其有效性。即使使用了食用级的润滑油，一旦泄漏进入产品、物料也应按偏差流程处理。

企业的生产用模具一般分为两类：第一类涉及产品定形、计量和热封等质量关键参数的模具。如压片机冲模、包装线成形和热封等。第二类为除第一类以外的模具。如批号字头、中包机模具和装箱机模具等。与98版GMP对生产用模具管理的要求相比，新版GMP也是首先强调了制度（采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程），其次是保管（设专人专柜），所不同的是增加了对生产用模具的“采购、验收、保管、维护、发放及报废”应有详细记录这一明确要求（见第七十八条）。

（三）维护和维修

设备维护是为防止设备性能劣化或降低设备失效的概率，按事先规定的计划或相应技术条件的规定进行的技术管理措施。

设备维修是为了将运行状态劣化或发生故障的设备恢复正常所进行的调试或部件更换。其基本内容包括：设备维护保养、设备检查和设备修理。

对制药设备进行维护和维修是减少故障停机带来的损失，使设备在良好状态下运行，尽而保证生产正常和产品质量稳定的手段。而新版GMP第七十九条要求的“不得影响产品质量”，是制药企业设备维护和维修的首要原则。即设备的维护和维修行为要保证作业区内的厂房设施、设备和生产环境不得有损坏、污染、噪声及干扰邻近生产区。对维修中排出的制冷剂、润滑油、酸碱液、粉尘等废弃物，不得就地排放和丢弃，不得直接接触或污染生产区地面及墙面。

制药企业对设备的维护和维修要贯彻预防为主的方针，需制定设备的预防性维护计划及操作规程并对实施过程进行记录（见第八十条）。这是一项旨在保持在用设备始终处于最佳状态的一项反复性工作。它包括清洁、调整、润滑、状态监测、性能检测及更换部分接近失效的零件，以避免影响生产的大故障发生。

设备的基础维护应由工程设备部门负责，设备的日常维护应由设备使用人员进行。

设备的维护和维修，乃至更换设备，都可能影响生产过程，影响到产品质量。因此，经改造或重大维修的设备应当进行再确认（见第八十一条）,这也是确认与验证原则在设备维护和维修中的具体应用，旨在强化变更管理，确保设备处于持续验证状态。具体实施中，主要是需要判断“设备维护和维修”是否改变了验证状态，如果经风险评估识別出关键部件、控制系统和设备结构等发生了影响药品质量的改变，则一定要再确认。

特别要注意，该项要求也同样适用于检验设备。如高效液相色谱仪维修、更换关鍵部件需要针对影响部分重新确认。更换氘灯需要校验，换电路板视其功能而定，如果是主板需要确认；修理进样器需进行功能测试和校验。

（四）使用和清洁

新版GMP要求主要生产和检验设备都应有明确的操作规程（见第八十二条）。因为药品质量是在生产和管理过程中形成的，操作规程是规定生产质量活动方法和要求的程序性文件，用以落实“过程受控”，体现了质量源于设计的原则。

生产设备的设计与制造都有一定的参数范围，以保证生产的安全操作和稳定运行。因此，生产设备应当在确认的参数范围内使用（见第八十三条）。

设备的清洁是一项经常性的工作，如在更换生产品种或更换同品种不同批号时，特别是安装或维修后都要进行清洁。这不仅是预防、减少和消除污染及交叉污染的重要措施，也利于提高设备使用效率及延长使用寿命。因此，制药企业应当按照详细规定的操作规程清洁设备（见第八十四条）。

在设备清洁操作规程中，要详细地规定设备清洁的内容（如清洗、消毒、灭菌、干燥等）、清洁方法（如在线清洁、离线清洁或混合清洁）、清洁所用的设备、容器、工具、清洁剂（含配制方法），以及设备清洁后的保存方法与最长的保存时限（避免已清洁设备在使用前受到污染）。此外，对清洁用器具的材料、使用、清洁、干燥、存放等都要有明确的描述。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时（特别是无菌药品生产），还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

设备清洁操作规程应在清洁验证的基础上最终确定。通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法和要求进行清洁后的设备能始终如一地达到预定的清洁标准，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

由于将设备存放于不清洁或潮湿的环境中容易滋生微生物，新版GMP明确规定了已清洁的生产设备的存放条件（见第八十五条），体现了对防止清洁后的设备受到再次污染的重视。

清洗后的设备较潮湿易滋生微生物，另外水或溶剂、清洗剂存在对设备腐蚀、氧化的可能。对于清洗完毕的设备是否需要及时干燥，须从工艺需要及质量风险的角度考虑。干燥的手段有多种，一般采用烘干、压缩空气吹干及通风的方式。由于空调加大通风干燥方式耗时长、干燥效果不理想，不推荐采取空调加大通风干燥方式。

小件的清洁及生产用具的干燥可采用洁净的压缩空气吹干，不得采用吹风机吹干直接接触产品的设备内表面（易产生悬浮粒子）。液体制剂密闭管路如需干燥的，可釆用经过滤的压缩空气吹干。

新版GMP明确提出了“用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等”的要求 （见第八十六条）。

设备使用日志不同于98版GMP中的设备使用记录，设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。采用日志方式依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等信息 ，大大地强化了记录的追溯性

企业可根据自身的设备管理方式来确定设备使用日志记录方式（可以是活页形式，在一定周期内集中装订保存），应有专人记录、专人检查和保管。

另外，除了“用于药品生产或检验的设备和仪器”都要求有设备使用日志外，其他设备应根据其使用目的确定是否需要建立使用日志，如直接接触药品及制备直接接触药品介质（如压缩空气的压缩机）的设备也必须有设备使用日志。

在生产过程中，无状态标识是造成混淆和差错的主要原因之一。设备状态标志一般分三类：

⑴设备使用状态标志：维修（正在或待修理的设备，用红色字体）、完好（可正常使用状态，用绿色字体）、运行（正处于使用状态，用绿色字体）、封存（处于闲置的设备，用红色字体）。

⑵设备的清洁状态标志：清洁（设备、容器等经清洗处理，达到洁净状态，用绿色字体）、待清洁（设备、容器未经过清洗处理，用红色字体）

⑶计量状态标志：检定合格的仪器张贴绿色“合格”标记；部分功能经校验合格的仪器张贴“黄色”限用标记；损坏的仪器张贴“红色”禁用标记。

与98版GMP相比，新版GMP对设备状态标识进一步加以强调（见第八十七条），特别明确了生产设备要“标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态”。

另外，新版GMP第八十七条是专指生产设备的。检验设备标明校准时间和状态即可。如果是限制使用的，对限制范围应予以明确标识；如果设备在校准期间发生故障或偏离应贴“禁用” 标示。设备因为各种原因长期停止使用的应贴“停用” 标示。不必像生产设备那样标明其“运行”或“清洁待用”等。

与98版GMP对不合格设备处理的要求相比，新版GMP增加了“质量控制区”不合格设备的管理要求。（见第八十八条），旨在防止操作人员使用不合格的设备或仪器生产不合格的产品或检验出错误的结果。

此处的“不合格”指的是长期不用的、无法修复的、到期报废的或其他原因无法证明其合格状态的生产或检验设备，“如有可能”必须搬出工作现场。

新版GMP第八十九条是对固定管道内容物及流向的规定。98版GMP也有“与设备连接的主要固定管道应标明管道内物料名称、流向”的表述。

主要管管道的基本识别色主要有下列几种(见GB7231-2003)：水为艳绿色（颜色标准编号是C03）、水蒸汽为大红色（颜色标准编号是R03）、空气为淡灰色（颜色标准编号是B03）、气体为中黄色（颜色标准编号是Y07）、酸或碱为紫色（颜色标准编号是P02）、可燃液体为棕色（颜色标准编号是YR05）、其他液体为黑色、氧为淡蓝色（颜色标准编号是PB06）。

以上识别色可以在管道的全长标示，也可在管道的起点、终点、交叉点、弯头处以及阀门和穿墙的两侧用150mm的色环标示。（待续）