前药原理与新药设计

河　北　工　业　科　技

第20卷　第1期　第54页总第77期　　　　2003年

H EBE I JOU RNAL O F I NDU STR I AL

SC IEN CE &T ECHNOLO GY

. 20　N o . 1　P . 54V o l

Sum 77　　　2003

　　文章编号:100821534(2003) 0120054204

前药原理与新药设计

王淑月, 王洪亮

(河北医科大学药学院, 摘　要:, 综合、归纳、分析、。用, , 还可制成偶氮型前、闭环等新型结构的前药, 既保持或增强了原, 又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高, 适合我国国情, 是值得推广的新药研究途径。关键词:前药原理; 结构修饰; 新药设计中图分类号:R 97　　　文献标识码:A 　　进入21世纪, 我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。然而, 新药创制是系统工程, 需要多学科协同作战, 难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说, 服药的重要性不亚于吃饱穿暖, 是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况, 新药研究应以开发那些结构类型已知, 疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向[1]。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点(如:生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等) 的药物经结构修饰制成新药即前药, 后者体外无活性, 在体内分解释放出原药产生药效。

与原药相比, 前药保持或增强原药的药效, 又克服原药的缺点。前药属于结构类型已知, 疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型, 其特点为投

收稿日期:2002211219责任编辑:陈玉堂

作者简介:王淑月(19522) , 女, 河北冀县人, 副教授, 主要从事药物化学方面的研究。

资少、风险小, 成功率高, 因而在新药研究中占有重要地位, 尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况。为推动我国新药研究工作的发展, 现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。

1　含羧基药物的前药设计

1. 1　成酯前药设计

氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素, 可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40%, 分析结构表明, 氨卡青霉素分子中C 2羧基与C 6侧链氨基, 在胃内pH 情况下解离为两性离子, 极性大是影响口服吸收的关键。将羧基成酯, 发现其简单的脂肪 芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 血药浓度达不到峰值, 其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间, 其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。而将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶

　第1期　　　　　　　　　王淑月等　前药原理与新药设计55

促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高3～5倍, 口服几乎定量吸收(98%～99%) 。

近几年, 这种双酯前药设计广泛应用于含羧基药物的前药设计中。1. 2　成醛前药设计

3　含羰基药物的前药设计

分子中含羰基的药物很多, 目前引人注目的前药有:希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑、烯醇酯等。如氢化可的松是内源性糖皮质激素, 局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应, 研究表明, 分子中Α, Β2不饱合酮的32酮基是活性主要部分, 因而将其制成前体药物, 。局部应用时, , C -, 肤, 在炎症部位慢慢水解释放出母体药物, 从而减少全身毒副作用。螺噻唑烷前药的方法, 已用于有抗癌活性的Α, Β2不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。

含羧基药物制成醛基前药, 可增加原药的

脂溶性, 显著提高口服吸收效果, 增加血药浓度。如氟哌酸, 为广谱抗菌药, 作用强但口服吸收不完全, 只有给药剂量的35%～40%, 其原因为分子中羧基与哌嗪环上的氮原子成两性离子, 不易透过生物膜, , 后, , 度高, 。

2　含羟基药物的前药设计

2. 1　氨基酸酯前药设计

氨基酸的羧基与母药的羟基成酯, 其氨基与无机酸成盐, 以增加药物水溶性。如甲硝唑-N , N -二甲基甘氨酸酯盐酸盐, 水溶性好, 血浆浓度高, 但水溶液不稳定, 需在临用前配制。其原因为分子中的氨基在制剂pH 值为3～5下质子化, 有强的吸电子效应, 活化了酯羰

4　开链药物的环状前药设计

开链药物分子中含有两个或两个以上可衍化的基团, 通过适当方法把这些基团桥连起来, 生成环状前药, 以改善药物原有的理化性质,

产生理想的药物疗效。如巴氯芬[2]为Χ2氨基丁酸的类似物, 有防治癫痫的作用。但由于其高度离子性, 给药后进入中枢神经系统的药物不到

1%, 将其制成环状化合物32(对氯苯基) 2四氢吡咯, 在体内经羟基化开环、在经氧化形成巴氯芬产生药效。由于四氢吡咯化合物为非极性分子, 易于进入中枢神经系统而药效增加。

基, 易受OH -离子进攻, 使酯键断裂。研究发

现, 若在酯基和氨基之间引入一个苯基, 使成为N -取代的胺甲基苯甲酸酯, 可完全阻止氨基对酯键的影响, 又不影响体内酶促水解反应, 如甲硝唑的这种前药水溶性比母药增加, 水溶液稳定性增加, 同样条件下可保存14年。2. 2　磷酸酯前药设计

磷酸为三元酸, 其单酯钠盐水溶液稳定, 体内分解速度快, 血浓度高, 常用于水溶性前药的制备。如:苯妥英N 3-羟甲基衍生物与磷酸成单酯钠盐, 水溶度增加4500倍, 化学稳定性好, 便于储存, 在体内经酯酶水解生成N 3-羟甲基化合物不稳定, 迅速脱甲醛产生苯妥英发挥药效。

5　环状药物的开环前药设计

某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时, 可考虑制成各种开环衍生物作为前药, 改善其脂溶性和水溶性。如毛果芸香碱是治疗青光眼的常用药物, 滴眼时不易渗入角膜, 生物利用度低, 作用时间短, 需频繁给药。将其制成开环双酯衍生物稳定性增加, 室温可贮存5年以上, 生物利用度提高, 作用时间延长, 在体内经酯酶水解、环合, 能定量形成毛果芸香碱。

56河　北　工　业　科　技　　　　　　　　　　　　　　第20卷　

6　氨基、酰胺类药物的前药设计

6. 1　酰胺前药设计

8　一氧化氮载体型前药[4, 5]

非甾体抗炎药(N SA I 类D S ) 是治疗风湿性、

风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物, 疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等, 因此患者很难坚持长期用药, 这是由于N SA I D S 抑制了对胃肠道有保护作用的PG S ,

布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药, 具有

较强的抗炎镇痛作用, 它不仅能抑制前列腺素的合成, 而且对组胺、52羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质都有不同程度的抑制作用。哌嗪类抗组织胺药作用强而持久, 较少产生嗜睡, 属于强效、长效H 1受体阻断剂, 二苯甲基哌嗪是其抗变态反应的活性必要部分, 将布洛芬与二苯甲基哌嗪拼合成酰胺产生协同作用, 既增强抗变态反应的作用又有较强的抗炎活性, [3]。6. 2使肠道中的粘液、碳酸盐分泌减少, 粘膜血流量下降, 。:NO , 参, , , , 抑制白细胞的, 直接促进溃疡愈合。NO 的部分, 当药物进入体内后, 立即释放NO 和N SA I D S , N SA I D S 可在体内通过抑制COX 的活性继续发挥作用, 而NO 则供给胃肠道的内皮, 通过抑制嗜中性细胞聚集, 增加粘膜血流量和粘液分泌, 以及减少自由基生成等四个方面的作用, 减少胃肠道副作用如:NO 2A sp irin 具有良好的抗炎抗血栓作用, 但对胃肠道损伤明显减少。NO 2KetoP rofen , NO 2Indobufen 等抗炎活性都高于母体药物。且无COX 22心脏病风险, 是一类有前途的非甾体抗炎药的替代药。综上所述, 前药原理在新药设计中广泛应用, 不仅能增加原药的溶解性, 以改变药物的给药途径; 改善药物的生物利用度, 增强药效; 还可以矫正药物苦味、异味, 使之易于服用。另外还可增加药物的代谢稳定性, 以延长药物作用时间等等。总之, 对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正。因而, 前药原理是新药设计的一条重要途径。参考文献:

[1]　曾衍霖1我国新药研究值得商榷的四个问题[J ]. 中国新

药物, 吸收, 因而在结肠不能达到有效浓度, 将52氨基水杨酸重氮化后, 与水杨酸偶合成偶氮水杨酸, 口服后几乎不被小肠吸收或分解, 到达结肠后才被分解成两分子活性的52氨基水杨酸, 而无其他不良反应, 疗效显著。

该前药的分解是利用细菌体内的酶进行催化分解的。

6. 3　曼尼希碱前药设计

许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应, 得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药。如:抗癫痫药酚胺咪嗪, 水中几乎不溶, 只能口服给药。将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱, 再做成盐酸盐, 水溶性比母药大10倍, 血浆浓度比酰胺咪嗪高, 显效迅速疗效好。

7　季铵型药物的前药设计

解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂, 极性大不易进入中枢神经系统。将其氢化为二氢解磷啶, 为叔胺型药物容易透过血脑屏障, 进入中枢神经系统, 在脑内迅速转化为解磷啶。脑内浓度比服用解磷啶高13倍, 本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。

药杂志, 2002, 11(3) :18521871

[2]　徐文方1新药设计与开发[M ]1北京:科学出版社医学

出版中心, 200111251

[3]　王立升, 周永红

, 刘百里, 等1苯乙哌嗪类化合物的合成

及其抗变态、抗炎和镇痛活性[J ]. 中国药物化学杂志,

2000, 10(1) :528.

　第1期　　　　　　　　　王淑月等　前药原理与新药设计

[4]　李瑞文, 张奕华1一氧化氮供体型非甾体抗炎药[J ]. 药

57

[5]　姚和权, 徐进宜, 吴晓明1非甾体抗炎药的研究与开发

[J ]. 药学进展, 2000, 24(2) :842871

学进展, 2000, 24(3) :1452147.

P rinci p les of P ro 2drugs and D rug D esign

W AN G Shu 2yue , W AN G Hong 2liang

(H ebeiM edical U niversity , Phar m acy Co llege , Sh ijiazhuang H ebei 050017, Ch ina )

Abstract :T he Paper xp lo res the law of p ro 2drug p rinci p les in the new drug design to p romo te the developm ent of

the drug research . T h rough indexing the docum ent , w e can synthesis and analyze the standard les of p ro 2drug p rinci p les in the new drug design . P ro 2drug p rinci p les are w used new be app lied to modifying certain drug structures w h ich contain such group s , H new drugs . A nd it also can serve fo r A zo 2, M , p ro , and som e new structure p ro 2drug such as 2, clo 2. T ay of designing new drugs th rough the p ro 2w o to our country conditi ons . A nd it is less risk , needs rate . T h rough th is w ay , w e can bo th keep o r enhance the drug effects and overcom som side 2effects of the drugs .

Key words :p ro 2drug p rinci p les ; structure modificati on ; drug design

(上接第53页)

[12]　杨　南, 姚培正, 张天胜1铁屑内电解2絮凝法处理

ABS 废水的研究[J ]. 天津轻化工学院学报, 1996, (2) :652691

[13]　马晓龙, 王　君, 魏　枫1DDN P 污水脱色处理试验研

[14]　邹振扬, 邓　颖, 甄　庆, 等1Fe 2C 层加催化剂治理制

药废水中有机污染物新方法的研究[J]. 化学研究与应用, 1999, 11(1) :912951

[15]　庄玉贵1水处理中含铁废料综合利用的研究进展[J].

究[J ]1辽宁城乡环境科技, 1999, 19(1) :292311环境污染与防治, 1997, 19(6) :272291

Study on the T reatm en t of W astew ater w ith Iron In ternal E letro lysis P rocess

M A L i 2x ia

1, 2

, ZHAO R en 2x ing 2

(1. D epartm ent of Chem istry Science &Engineering , H ebeiU niversity of Industry , T ianjin 300130, Ch ina ; 2. Co llege of Environm ent Science &Engineering , H ebei U niversity of Science and T echno logy , Sh ijiazhuang H ebei 050018,

Ch ina )

Abstract :T he m echanis m of w astew ater treatm ent w ith iron internal electro lysis p rocess is summ arized . It m aily

invo lves electrochem ical acti on , flocculati on , filtrati on , adso rp ti on , and electrically 2induced adso rp ti on . T he app licati on examp les of th is techno logy are introduced emphatically in treatm ent of p rinting and dyeing w astew ater , electrop late w astew ater , phar m aceutical w astew ater and ani onic surface w astew ater . T he advantages and disadvantages of th is techno logy are analysed , and the co rresponding reso luti on m easures are suggested . In additon , the current research directi on and app licati on p ro spects of th is techno logy in w astew ater treatm ent are introduced .

Key words :iron internal eletro lysis ; w astew ater ; p resent app licati ons