年产3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计

安徽中医学院本科毕业论文（设计）

----年产3000万支醒脑静注射剂车间的初

步设计

姓 名： 蒯 圣 洁

专 业： 制药工程

学 号： 08313024

指导老师： 刘 先 进

职 称： 高级工程师

实习单位：药化-制药工程教研室

安徽中医学院药学院

2012年5月30日

安徽中医学院药学院本科毕业生毕业论文（设计）承诺书

本人按照毕业论文（设计）进度计划积极开展实验、实践研究活动，实事求是地做好实验、实践记录，所呈交的毕业论文（设计）是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中特别加以标注引用参考文献资料外，论文（设计）中所有数据均为自己研究成果，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的工作已在论文中作了明确说明并表示谢意。

毕业论文（设计）作者签名：

毕业论文（设计）指导教师签名：

日期：

设

授任务单位：

下达任务时间：二零一二年三月一十日

任务责任人：

完成任务时间：二零一二年五月三十日

指导老师：

计 任 务 书 药化-制药工程教研室

目 录

摘 要 . ........................................................................................... 6

Abstract .............................................................................................. 7

引 言 . ........................................................................................... 8

1. 产品方案与设计规模 . .................................................................... 8

1.1醒脑静的药理性质 . ..................................................................... 8

1.2产品方案 . ..................................................................................... 9

1.2.1处方 ........................................................................................ 9

1.3设计规模 . ................................................................................... 10

1.3.1设计目标 .............................................................................. 10

1.3.2产品规格 .............................................................................. 10

1.3.3生产制度与班次操作 . .......................................................... 11

1.3.4设计要求 ............................................................................... 11

2. 生产工艺 . ....................................................................................... 11

2.1生产工序划分 . ............................................................................ 11

2.2生产工艺详述 . ........................................................................... 12

2.2.1中药材预处理和炮制工艺 . ................................................. 12

2.2.2提取分离工艺 ...................................................................... 13

2.2.3注射用水生产工艺 . ............................................................. 15

2.2.4制剂生产工艺 ...................................................................... 17

2.3工艺流程框图和洁净区划分 . ................................................... 23

3. 物料衡算[17] . .................................................................................. 24

3.1总物料衡算 . ............................................................................... 24

3.2生产水的计算 . ........................................................................... 26

3.2.1去离子水用量的计算 . ......................................................... 26

3.2.2自来水用量的计算 . ............................................................. 27

4. 主要工艺设备的计算与选型 . ...................................................... 27

4.1超临界萃取用设备 . ................................................................... 28

4.1.1间歇式萃取器 ...................................................................... 28

4.1.2快开式萃取器 ...................................................................... 28

4.1.3 其它设备 ........................................................................... 28

4.2生产注射用水设备 . ................................................................... 30

4.2.1GMP 对制药用水制备装臵的要求 ....................................... 30

4.2.2 制药用水的输送管道的要求 . ............................................ 31

4.2.3 设备组成及规格 . ................................................................ 32

4.3注射剂生产设备 . ....................................................................... 32

4.3.1安瓿洗灌封联动机 . ............................................................. 32

4.3.2注射剂异物光电自动检查机（灯检机）的选择 ............. 34

4.3.3擦瓶机的选型 ...................................................................... 35

4.3.4安瓿印字机的选型 . ............................................................. 36

4.4主要设备一览表 . ....................................................................... 37

5. 车间设计 . ...................................................................................... 38

5.1设计原则 . ................................................................................... 38

5.2车间布局与车间布局图 . ........................................................... 38

5.2.1车间总体规划 ...................................................................... 38

5.2.2洁净室（区）的净化设施 . ................................................. 39

5.2.3空调净化系统 ...................................................................... 40

5.3工艺管道设计 . ........................................................................... 42

5.3.1自来水管道的计算 . ............................................................. 43

5.3.2输送去离子水管道的计算 . ................................................. 43

5.3.2输送蒸馏水管道的计算 . ..................................................... 43

5.4车间布臵图 . ............................................................................... 44

参考文献 . ......................................................................................... 45

致 谢 . ......................................................................................... 47

摘 要

本设计以醒脑静注射液的处方为依据，按照GMP 规范的设计要求设计的。 设计包括引言、产品方案与设计规模、生产工艺设计、物料衡算、主要工艺设备的计算与选型、车间设计等五个部分。其中，生产工艺设计和车间设计是本设计的重点环节。提取车间与制剂车间是本设计的重点车间。安瓿洗烘封联动机组是本设计的重点设备。

本设计采用现代化的设备和生产方法，确保了提高药品质量和降低成本。中药注射剂作为中药的一个现代剂型, 具有起效迅速可靠、生物利用度高, 且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外, 中药注射剂还具有中医药的特点, 与西药注射剂相比, 也有副作用较小等优点。醒脑静注射液作为中药的一个现代化剂型在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等。

关键词：醒脑静注射剂；中药制剂；生产工艺设计；车间设计

Abstract

This design is based on the recipe of Xingnaojing Injection, according to the GMP standard design requirements.

The design has five parts include introduction, product plan and design scale, production process design, material calculation, main process equipment selection and calculation,and workshop design. The key parts of the design are Production process design and workshop design. Extraction workshops and preparation workshop are the key points of workshop design.And the washing ,drying and sealing went integral unit is the emphasis of equipment design.

This design uses the modern equipment and production method to ensure the quality of drugs and reduce the cost.

Key words: Xingnaojing Injection ；Chinese native medicine preparation,Production process design；workshop design

年产30万支醒脑静注射剂的车间初步设计

引 言 脑病正在越来越严重地威胁着人类健康。也是当今社会、医学界关注的问题之一。据调查，脑梗塞、脑出血、脑萎缩痴呆症、小儿脑瘫、癫痫、帕金森病、脑外伤等脑病、神经损伤性疾病占人类疾病总数的30%左右。而且脑梗塞、脑出 血脑病新发病人约1000万例，其中致死致残率约占75%，国家和患者家庭花在脑病治疗上的医疗费用达上百亿元。

中药注射剂作为中药的一个现代剂型, 具有起效迅速可靠、生物利用度高, 且可以局部病灶注射或小剂量穴位注射等其它中药剂型无法替代的优势。另外, 中药注射剂还具有中医药的特点, 与西药注射剂相比, 也有副作用较小等优点[1]。

醒脑静注射液在治疗脑病方面有显著疗效，临床应用主要有脑血管病、脑外伤、急性中毒、重症中暑、血管性认知障碍、病毒性脑炎、癫痫、小儿外感高热、心绞痛等[2]。目前在临床应用中极少发现醒脑静的不良反应, 查阅国家食品药品监督管理局（SFDA ）1996—2008年资料均未有醒脑静不良反应记录。

本设计旨在对醒脑静注射剂的生产车间做初步的设计。

1. 产品方案与设计规模

1.1醒脑静的药理性质

醒脑静注射液能够透过血脑屏障, 直接作用于中枢神经系统，能有效降低血脑屏障通透性, 起到调节中枢神经、保护大脑、减轻脑水肿和改善微循环等作用[3,4,5]。

1. 对中枢神经系统的调节作用 醒脑静对昏迷患者有明显的苏醒作用。醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的特点, 这种作用与有效成分麝香酮有关。

2. 脑保护作用 醒脑静能增加大脑对各种脑损伤因子的耐受性, 促进大脑的修复。主要作用途径为:

①抑制兴奋毒性。

②抑制氧自由基（OFR ）产生 和过氧化反应作用。

③抑制炎性因子与血管内皮素的表达。

④抑制病理性凋亡 基因与蛋白表达。

3. 减轻脑水肿 脑水肿治疗的首要原则就是稳定血脑屏障, 维持血脑屏障正常的通透性, 以防止渗出物大量流入组织 间隙或者细胞间隙。

4. 改善脑微循环 临床和动物实验表明不论是与对照组 比较还是治疗前后自身比较, 醒脑静均能降低全血比黏度, 血 浆比黏度, 血栓长度、湿质量、干质量, 红细胞电泳时间, 而且 与其他改善循环、降纤药合用效果更好。

5. 醒脑静注射液还具有兴奋中枢、解热、镇痛、 抑菌、抗炎、保肝的药效。

1.2产品方案

1.2.1处方

麝香 7. 5g ………………主药 郁金 30g ………………主药 冰片 1g ………………主药 栀子 30g ………………主药 聚山梨酯80 8g ……………增溶剂 注射用氯化钠 8g …………PH 调节剂 注射用水 适量………………溶剂

1.2.2药材及其性质

麝香 麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状，有特殊的香气，有苦味，可以制成香料，也可以入药。是中枢神经兴奋剂，外用能镇痛、消肿。简称“麝”。

麝香性味归经：辛、温。归心、脾经。

麝香功效：开窍醒脾，活血化瘀，止痛，催产。

功能主治：用于窍闭神昏、心腹暴痛，跌打损伤，经闭癥瘕，疮痍，咽喉肿痛，死胎[6]。

● 郁金 郁金 Radix Curcumae Aromaticae来源为姜科植物郁金的块根。 性味与归经：辛、苦，寒。归肝、心、肺经。

胸腹胀痛、刺痛，热病神昏，癫痫发狂，黄疸尿赤[7]。

● 冰片 别名：龙脑、龙脑香、脑子、冰片、片脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、 老梅片、梅片。主要成分为龙脑香的树脂和挥发油中取得的结晶，是接近纯粹的右旋龙脑。为半透明似梅花瓣块状、片状的结晶体，故称“梅片”。

性味归经：辛苦，凉。入肺、肝二经。 功能主治：通诸窍，散郁火，去翳明目，消肿止痛。治中风口噤，热病神昏，惊痫痰迷，气闭耳聋，喉痹，口疮，中耳炎，痈肿，痔疮，目亦翳膜，蛲虫病[8]。 ● 栀子 别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。目前，栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第l 批药食两用资源，。

性味归经：苦，寒。归心、肝、肺、胃、三焦经。

功能主治：泻火除烦；清热利湿；凉血解毒。主治热病心烦；肝火目赤；头痛；湿热黄疳；淋证；血痢尿血；口舌生疮；疮疡肿毒；扭伤肿痛[9]。

1.3设计规模

1.3.1设计目标

年产量3000万支醒脑静注射剂的车间初步设计，要求符合《中国药典》标准。

1、对生产区的工艺、电力照明、弱电、通风、空调、动力等环节进行初步设计并进行物料及经济性预算。

2、为车间的施工招标、主要设备和材料定货及施工、验证等提供依据。

1.3.2产品规格

2ml ／支。每毫升含冰片0.7mg 。

1.3.3生产制度与班次操作

每年按300天计；每天8小时连续运转。

1.3.4设计要求

① 工艺设计要科学、周密，尽量减少环境污染

② 设备、仪器及仪表的选择需合理、安全、经济

③ 文字说明逻辑清楚、图示清晰、计算准确

2. 生产工艺

2.1生产工序划分

醒脑静注射剂的生产工艺工序划分如下[10,11]：

● 前处理阶段

根据药典记载方法将药材炮制成中药饮片，待用。

● 提取分离阶段

采用超临界萃取工艺（以下简称SFE 工艺）进行有效成分的提取分离。 ● 注射用水生产阶段

以饮用水作为水源，用离子交换法制备纯水，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗。

● 制剂阶段

① 注射液的配制

该阶段工作有计算投料量、调节渗透压、注射剂的配制和过滤等。注射剂的配制包括浓配和稀配两种方法。

② 安瓿瓶的材料和规格选择

选用容量2ml 玻璃材质易折曲颈安瓿瓶（GB2637-95）。（安阳市昌达要用玻璃包装）

③ 注射剂的灌封

灌装有药液的安瓿应及时封口，封口有拉封和顶封两种，由于拉封封口严密，不会像顶封那样容易出现毛细孔，且拉封时火焰对药业的影响也小，本设计采用拉封。

④ 灭菌检漏

注射剂在灌封后尽快进行灭菌，灭菌后立即进行漏气检查。本设计采用灭菌捡漏两用灭菌锅将灭菌、捡漏结合进行。

⑤ 质量检查

注射剂的质量检查包括澄明度的检查、热源的检查、无菌检查等。

⑥ 注射剂的印字、包装

2.2生产工艺详述

2.2.1中药材预处理和炮制工艺

醒脑静注射剂的药材包括植物药郁金、栀子和冰片，以及动物药麝香。需对郁金和栀子原药材进行预处理和炮制。

● 郁金

来源：本品为姜科植物温郁金、姜黄、广西莪术获蓬莪术的干燥块根。

预处理：冬季茎叶枯萎后采挖，除去泥沙及细根，蒸或煮至透心，干燥即得。 炮制：取郁金原药材，除去杂质，洗净，润透，切片，干燥后筛去碎屑。 ● 栀子

来源：本品为茜草科植物栀子的干燥成熟果实。

预处理：9--11月份果实成熟呈红黄色时采收，除去果梗及杂质，蒸至上汽或沸水中略烫，取出，干燥。

炮制：去原药材，除去杂质，碾碎即得。

● 麝香

来源：麝香为雄麝的肚脐和生殖器之间的腺囊的分泌物，干燥后呈颗粒状或块状。 取香：先将麝横卧固定，使麝的腹部向取香人，将香囊口用酒精消毒后，该取香人用左手食指和中指夹住香囊基部，其余手指作辅助，右手持取香器插入香囊孔内连续掏取，注意不要擦伤囊口和掏坏“银皮”。

炮制：将取出的鲜净香用皮纸包好称重后，再臵于低温干燥器内，以防止挥发性物质溢散，待其重量恒定时即可[12]。

● 冰片

来源：本品为化学合成品。以片大、质薄、色洁白、质脆、气味清香辛凉、纯正者为佳。

炮制：原品入药，不另加工。

2.2.2提取分离工艺

2.2.2.1传统生产工艺

醒脑静注射液中主要疗效成分为挥发性精油，水蒸气蒸馏法（SD ）作为一种较成熟的方分离方法，常用于药材中精油的提取。它所依据的原理是任何一种挥发性成分都有固定的沸点，和在不同温度下都有相应的蒸汽压，利用各组分的蒸汽压将多种组分从药材中分离出来。一般认为是水通过水散作用使待提取成分从植物中渗透出来，被带到原料表面的成分成油斑状，与水组成两相混合物而被带出。SD 工艺所用的是环境友好溶剂--水，但也有一定的局限性，主要是高温时热敏成分容易分解变质，不利于保存药材中的药用有效成分；获得的产品主要为萜类精油等成分，组分相对较少；水的存在易导致产品水解或水溶现象的发生，而降低产品的产量和质量；提取时间长，能耗高，工业化成本高等。

对于醒脑静注射液，目前工业大生产中采用的是传统的水蒸气二次蒸馏工艺， 具体流程为：

栀子+郁金 50℃温浸 蒸馏20h 溜出液冷藏24h 加入麝香 50℃温浸1h 蒸馏20h 浸出液冷藏20h 加入冰片，吐温配液去除热源灌封灭菌

烘干成品

从流程中可以清晰的看出，生产过程中蒸馏工艺耗时很长，达40个小时。结合生产实际，该工艺存在着挥发油收率低，成品批间重复性差、缺乏可控的质量标准等一系列弊端。

2.2.2.2超临界萃取工艺

超临界流体萃取技术作为一种新型的化工分离技术，在很大程度上避免了传统提药制药过程中的缺陷，而且对环境保护也有十分中要的作用，利用超临界CO 2萃取技术进行中药研究开发及产业化，为我国中药现代化、国际化提供了一条新的途径。与传统的萃取方法相比，超临界流体萃取具有许多独特的优点：

① 萃取能力强，提取效率高。

② 萃取能力的大小取决于流体的密度，最终取决于温度和压力，改变其中之一或同时改变，都可以改变溶解度，便于减小计量和质量控制。

③ 超临界CO 2临界温度（T=31.4℃）低，能较好的保存中药中有效成分不发生次生化使高沸点、低挥发度、易热解的物质远在其沸点之下萃取出来。

④ 提取时间快，生产周期短。

⑤ 操作参数易控制，有效成分及产品质量稳定。

⑥ 超临界CO 2具有抗氧化、灭菌作用，有利于保证和提高产品质量。 ⑦ 超临界CO 2萃取工艺流程简单，操作方便，节省劳动力和大量有机溶剂，减少三废污染，为绿色工艺。

超临界CO 2提取挥发油成分最显著的特点是收率高、产品质量好、提取速度快。在植物类的常用中药材中以根及根茎类入药的种类最多，故而以挥发油为提取目标的中草药原料中通常一此类原料居多。

2.2.2.3提取分离工艺的选择

如前所述，生产中的二次蒸馏工艺存在着工艺落后，周期过长，挥发油收率过低，生产成本较高等一系列弊端。随着麝香市场销售价格一路飙升和国家对名贵中药材入药用量的严格控制与限制，如何提高生产过程中麝香酮的得率和名贵

中药材的利用率，是企业面临的一大难题和挑战，更是企业取得长足发展所必须解决的课题。研究表明，通过对落后生产工艺的现代化改造，是全面提高药材利用率，提高麝香药用成分得率的有效方案之一，可以很好解决原有生产工艺周期过长、得率低、药材利用率不高、产品质量稳定性差等不利因素。

就质量控制体系而言，醒脑静注射剂目前执行的标准只对成品中的冰片含量做了控制（不低于0.7mg/ml），而对其他要用成分及其含量并没有做出任何规定。而今后的注射液产品，一律采用指纹图谱的质量控制体系，即：不仅对其组分做出规定，而且对其各组分含量也做出规定。为提高新质控体系下产品的合格率，同时提高药材利用率，节约名贵药材麝香的用量，降低生产成本，结合各原料药药材的特性，拟采用新型绿色提取工艺--SFE 工艺提取药用挥发性有效成分。

按配比将麝香、郁金及栀子在超临界萃取釜中萃取，萃取温度为20-25℃，萃取压力为8-15MPa , 循环萃取，并保持恒温恒压2-3小时后，得萃取液。将萃取药渣取出后，继续用水提取，浓缩提取液。合并提取液及水提浓缩液，即得原药材提取液[13]。

2.2.3注射用水生产工艺

2.2.3.1制药用水的分类及标准

● 饮用水（Potable-Water ）：通常为自来水公司供应的自来水 或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮用水卫生标准》。按2000年中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水。

● 纯化水（Purified Water ）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。

● 注射用水（Water for Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。

2.2.3.2 GMP认证制药用水水质要求

a ）饮用水：应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85） b ）纯化水：应符合《2000年中国药典》所收载的纯化水标准。在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.CM/25℃, 对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应≥1MΩ.CM/25℃。

c ）注射用水：应符合2000年中国药典所收载的注射用水标准 。

2.2.3.3纯水的生产工艺

纯水以饮用水作为水源，用离子交换法制备，用作注射剂安瓿瓶的初洗、原料药的精制和制备注射用水的水源。

2.2.3.4注射用水的制备[14]

注射用水用作注射剂的配料及安瓿瓶的最后冲洗，以纯水作为原水。

纯水和注射用水具体生产流程如下：

图１

2.2.4制剂生产工艺

注射剂在处方拟定以后，整个生产过程均应在严格控制的条件下进行，其工艺流程如下：

成品质量

物料准备 检验检验 安瓿瓶割圆

物料准备包括原料、附加剂、注射用水或非水溶媒的准备及质量检查。配液、过滤后进行含量、PH 、澄明度等中间品检查。入库前进行成品质量全面检查[15]。

2.2.4.1药液的配制及过滤

配液的方法有以下两种：

● 稀配法 将原料加入所需的溶剂中，一次配成规定浓度。此法适合小批量生产。 ● 浓配法 将全部原料药加入部分溶剂中，或将复方中各位药液分别加入不同PH 值的部分溶剂中配成溶液，加热过滤，再低温冷藏（0-4℃使可凝聚之胶体析出），滤过除去沉淀，然后稀释。此法也称热处理冷藏法，适宜于较大批量的生产。浓配液还需加注射用水定量稀释的稀配工序才能进行灌装。

本设计目的为工业化大批量生产，故采用浓配法进行药液的配制。具体配制过程如下：

取冰片与聚山梨酯80（以下简称吐温80）按1：8比重混合研匀，按比例加入原料药提取液中，再加入与吐温80等量的注射用氯化钠调节PH ，搅拌使溶解混匀，过滤。低温冷藏后滤除析出的沉淀。用注射用水稀释至没毫升药液含冰片0.07mg , 检验各质量控制指标合格后即可进行灌封。

2.2.4.2安瓿的洗烘与药液的灌封、灭菌及检漏

水注射剂使用的玻璃小容器又称为安瓿，我国目前针剂生产所使用的容器都为玻璃安瓿。新国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为易折曲颈安瓿，以前使用的直颈安瓿、双联安瓿等均已淘汰。安瓿的规格有1ml,2ml,5ml,10ml 和20ml 五种。

● 安瓿的洗涤

安瓿作为盛放注射药品的的容器，在其制造及运输过程中难免会被微生物及尘埃粒子所污染，因此在灌装针剂药液之前必须对安瓿进行洗涤，要求在最后一次清洗时，须采用经微孔滤膜精滤过的注射用水加压冲洗，然后再经灭菌干燥方能灌注药液。

常用的安瓿洗涤设备有：

◆ 喷淋式安瓿洗瓶机组

喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成。喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统组成。这种生产方式的生产效率高，设备简单，曾被广泛采用。但这种方式存在占地面积大、耗水量多、而且洗涤效果欠佳等缺点。

◆ 气水喷射式安瓿洗瓶机组

气水喷射式安瓿洗瓶机组主要由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。整个机组的关键设备是洗瓶机，而关键技术是洗涤水和空气的过滤，以保证洗瓶符合要求。这种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤，是目前水针剂生产上常用的洗涤方法。

◆ 超声波安瓿洗瓶机

利用超声技术清洗安瓿是国外制药工业近二十年来新发展起来的一项新术。在液体中传播的超声波能对物体表面的污物进行清洗。它具有清洗洁净度高、清洗速度快等特点。特别是对盲孔和各种几何状物体，洗净效果独特。目前国内已有引进和仿制的超声波洗瓶机。但有报道认为，超声波在水浴槽中易造成对边缘安瓿的污染或损坏玻璃内表面而造成脱片，应值得注意。

● 安瓿的灌封

将规定剂量的药液灌入经清洗、干燥及灭菌后的安瓿，并加以封口的过程称为灌封。灌封是注射剂装入容器的最后一道工序，也是注射剂生产中最重要的工序，注射剂质量直接由灌封区域环境和灌封设备决定。因此，灌封区域是整个注射剂生产车间的关键部位，应保持较高的洁净度。而且要合理设计并正确使用灌封设备。

安瓿的排整是将密集堆排的灭菌安瓿依照灌封机的要求：即在一定的时间间隔(灌封机动作周期) 内，将定量的(固定支数) 安撤按一定的距离间隔排放在灌封机的传送装臵上

灌注是将净制后的药液经计量，按一定体积注入到安瓿中去。为适应不同规

格、尺寸的安瓿要求，计且机构应便于调节。由于安流须部尺寸较小，经计量后的药液需使用类似注射针头状的灌注针灌人安额。又因灌封是数支安瓿同时灌注，故灌封机相应地有数套计量机构和灌注针头。

充氮是为了防止药品氧化，需要向安瓿内药液上部的空间充填氮气以取代空气。此外。有时在灌注药液前还得预先氮提前以氮臵换空气。无氮的功能也是通过氮气管线端部的针头来完成的

封口是用火焰加热将已灌注药液且充氮后的安瓿颈部熔融后使其密的。加热时安瓶需自转，使颈部均匀受热熔化。为确保封口不留毛细孔隐患，现代的灌封机上均采用拉丝封口工艺。拉丝封口不仅是瓶颈玻璃自身的融合，而且用拉丝钳将瓶颈上部多余的玻璃靠机械动作强力拉走，加上安瓿自身的旋转动作，可以保证封口严密不漏，且使封口处玻璃薄厚均匀，而不易出现冷爆现象。

● 安瓿的灭菌及检漏

水注射剂的生产有灭菌和无菌两种工艺。在灭菌生产工艺中，由原料和辅料生产成品的过程是带菌的，生产出的成品经高温灭菌后达到无菌要求。该工艺设备简单，生产成本较低，但药品必须能够承受灭菌时的高温，且药效不受影响。在无菌生产工艺中，由原料及辅料生产成品的每个工序都要实行无菌处理，各工序的设备和人员也必须有严格的无菌消毒措施，以确保产品无菌。该工艺的生产成本较高，常用于热敏性药物注射剂的生产。 目前我国的水注射剂生产大多采用灭菌工艺，主要包括安瓿的洗涤、干燥灭菌、灌封、灭菌检漏、灯检和印字包装等过程。

灭菌法又可分为物理灭菌法和化学灭菌法。物理灭菌法包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、辐射灭菌法和过滤灭菌法。化学灭菌法包括气体灭菌法和化学药剂灭菌法。在制药工业中普遍采用物理灭菌法。

◆ 干热灭菌法

干热灭菌法是指在干燥环境（如火焰或干热空气）进行灭菌的技术。一般有火焰灭菌法和干热空气灭菌法。火焰灭菌法是指用火焰直接烧灼的灭菌方法。该方法灭菌迅速、可靠、简便，适合于耐火焰材料（如金属、玻璃及瓷器等）物品

与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。干热空气灭菌法是指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿热气体穿透的油脂（如油性软膏机制、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适合橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。

◆ 湿热灭菌法

湿热灭菌法是指用饱和水蒸气、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法，以高温高压水蒸气为介质，由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，最终导致微生物的死亡，所以该法的灭菌效率比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程中最常用的灭菌方法。湿热灭菌法可分为：煮沸灭菌法、巴氏消毒法、高压蒸汽灭菌法、流通蒸汽灭菌法、和间歇蒸汽灭菌法。

● 真空检漏

真空检漏的目的是检查安瓿封口的严密性，以保证安瓿灌封后的密封性。使用真空检漏技术的原理是将臵于真空密闭容器中的安瓿与0.09MPa 的真空度下保持15min 以上时间。封口不严密的安瓿内部也处于相应的真空状态，后向容器中注入着色水（红色或蓝色），将安瓿全部浸没于水中，着色水在压力作用下将渗入封口不严密的安瓿内部，使药液染色，从而与合格的、密封性好的安瓿得以区别。

本设计拟采用安瓿洗罐封联动机组对已配制好的药液进行灌封。即将自安瓿的洗涤、干燥、灭菌到药液的灌注、安瓿的熔封都集中到一台联动机上进行。采用高温蒸汽灭菌法对安瓿进行灭菌，具体为100℃，30分钟[16]。

2.2.4.3注射剂的灯检、印字与包装

● 灯检 遵照卫生部颁布的《澄明度检查细则和判断标准》使用安瓿异物光电自动检查仪对灌封好的安瓿进行澄明度检查，判断是否存在破裂、漏气、装量过满或不足等问题，将空瓶、焦头、泡头或有色点、浑浊、结晶、沉淀以及其他异物等不合格的安瓿剔除。

● 安瓿擦瓶工序 用安瓿擦瓶机将消毒检漏后的安瓿外表面的残余水渍、色斑等污染物擦拭干净，以免给质量检查和印字工序带来困难。

● 印字与包装 完成灭菌并通过质量检查的注射剂安瓿可以进入安瓿包装生产线，完成安瓿印字、装盒、加说明书。贴标签等操作。印包机包括开盒机、印字机、装盒关盖机、贴签机等四个单机联动而成。

2.2.4.4洁净级别说明

洁净厂房一般有百级，万级，十万级和三十万级，其中以十万级（灌装，内包装）及三十万级最多，十万级较三十万级洁净度卫生要严格很多。

具体要求及适用场合见下表：

表１

车间洁净度级别

30万级 10万级 1万级

微生物最大允许数:浮游菌/m

1000 500 100

3

适用场合 丸剂、颗粒包装车间 注射剂浓配车间

小容量注射剂灌装车间，直接接触药品的包装材料最终处理车

间

100级 5 大容量注射剂的灌装车间

新版的GMP 又把无菌药品生产所需的洁净区分为了以下4个级别： ● A 级：高风险操作区，如灌装区、放臵胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包

装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

● B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作A 级洁净区所处的背景区域。 ● C 级和D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

图２

3. 物料衡算[17]

物料平衡方程式

物料平衡的理论基础是质量守恒定律，根据质量守恒定律，总物料平衡方程式为：

∑G =∑G

I

O

+G A

（3-1）

G

式中 ∑I ——输入体系的总物料量

G

∑O ——输出体系的总物料量

G A ——物料在体系中的总积累量

对于稳态过程，物料在体系内没有积累，式（3-1）可简化为

∑G I =∑G O

(3-2)

式(3-2)表明若物料在体系内没有积累，则输入体系烦人物料量等于离开体系的物料量。

3.1总物料衡算 处方

麝香 7.5g ……………………主药 郁金 30g ……………………主药 冰片 1g ………………………主药 栀子 30g ……………………主药 聚山梨酯80 8g ……………………增溶剂 注射用氯化钠 8g ………………PH 调节剂 注射用水 适量……………………溶剂

设计任务：年产3000万支醒脑静注射剂（每支为2ml ）

工作制度：年工作日为300天，每天8小时作业。提取2次分别为2h 和1h ，加入纯水的为药材的5倍与2倍。

日生产量=年生产量/年生产日=300w 支/300d=10w支

安瓿损耗：理瓶1% 精洗 0.4% 灌封 0.6% 灯检 1%

药液损耗：过滤 0.4% 灌装 0.6% 灯检 1% 需要注射液的体积为：

2ml /支×10w 支×（1+2%）=204000ml=204L

根据处方，每天一批每批原料药投入量为：冰片0.1428kg ; 郁金4.284kg ; 麝香1.071kg ; 栀子4.284kg ；聚山梨酯80 1.1424kg; 注射用氯化钠 1.1424kg 。既需加入药材为12.0666kg 。

实际每天没班所需安瓿数量为：

3000w/300d×(1+3%)=10.3支

表２

输入物料 冰片 郁金 麝香 栀子 聚山梨酯80 注射用氯化钠

质量/kg 0.1428 4.284 1.071 4.284 1.1424 1.1424

输出

醒脑静注射液

体积/L 204

总物料衡算：

M 冰片=0.7mg/ml×2ml /支×3000万支×（1+2%）=42.84kg M 郁金=30g/1g×M 冰片=1285.2kg M 栀子=30g/1g×M 冰片=1285.2kg M 麝香=7.5g/1g×M 冰片=321.3kg M 聚山梨酯80=8g/1g×M 冰片=342.72kg M 注射用氯化钠=8g/1g×M 冰片=342.72kg

3.2生产水的计算 3.2.1去离子水用量的计算

3.2.1.1制备蒸馏水所需的去离子水量

车间消耗蒸馏水

● 精洗安部用水量：假设水损耗为15%

3/（0.996×0.994×0.99）×107×10-6×2/300/0.85=0.24m3

● 灌封耗水量：假设水损耗为10%

3/（0.996×0.994）×107×10-6×2/300/0.85=0.22 m3

● 精洗设备耗水量：

确定设备型号及数量，并根据设备型号粗估设备的容积，具体如下： 清洗机2m 3（4台） 稀配罐0.3 m3（1台） 浓配罐0.2m 3（1台） 灌封机1.5m 3（3台） 高位槽0.4m 3（1个） 药液贮罐0.3 m3（1个） 回收桶0.1m 3（1个）

设备使用前须用蒸馏水精洗一次，使用后须立即用蒸馏水再洗一次。洗一次需注入设备容积2/3的水，则设备耗水量为：

2/3×（2×4+0.3+0.2+1.5×3+0.4+0.3+0.1）×2=18.4m3

综上，车间每天总蒸馏水用量为：

0.24m 3+0.22 m3+18.4m3=18.86m3

LD 多效蒸馏水机每1180m 3去离子水产生1000m 3蒸馏水，即由去离子水产生蒸馏水的效率为1000/1180×100%=84.74%，则每天制备蒸馏水所消耗的去离子水量为：

18.86m 3/84.74%=22.26 m3

3.2.1.2粗洗安瓿耗用的去离子水量：

假设用水损耗为15%：

3/（0.996×0.994×0.99）×107×10-6×2×2/300/0.85=0.48m3

3.2.1.3粗洗设备耗用的去离子水量

2/3×（2×4+0.3+0.2+1.5×3+0.4+0.3+0.1）=9.2m3

3.2.1.4备用去离子水量

备用去离子水量：4m 3

综上，每天去离子水总耗量为：

22.26 m3+0.48m3+9.2m3+4m3=35.94m3

3.2.2自来水用量的计算

3.2.2.1制备去离子水所需自来水的用量计算

车间每天消耗去离子水35.94m 3，由原水转化为去离子水的效率为99.5%，则35.94m 3去离子水要用原水：

35.94m 3/99.5%=36.12m3

3.2.2.2多效蒸馏水机消耗自来水量

由多效蒸馏水机技术参数知每小时消耗自来水1.18m 3，共2台，每台工作5小时，则耗水量为：

1.18m 3/台/h×2台×5h=11.8m3

3.2.2.3清洗车间耗水量

清洗车间耗水量约为10m 3 则生产用水总用量为：

36.12m 3+11.8m3+10m3=57.92m3

4. 主要工艺设备的计算与选型

先进的工艺优良的产品必须有精良的装备作为保证，GMP 的实施，必须应用

符合其原则的设备。在工艺设计中，工艺设备的选择，不仅直接关系到工艺的正确与产品质量的优劣，而且对车间的合理布局如何减少空间，降低能耗，节约资金和确保环境质量带来直接的影响。所以应用效率高、能耗低、污染少、结构简单、体积缩小、自动化程度高及具有一机多能，并集机电于一体的先进装臵是极为重要的。

4.1超临界萃取用设备

超临界流体萃取( Supercritical Fluid Extraction, 简称SFE ) 是一种提取天然物质成分的新技术。总体上讲, SFE 过程的主要设备是由高压萃取器、分离器、换热器、高压泵(压缩机) 、储罐以及连接这些设备的管道、阀门和接头等构成。另外, 因控制和测量的需要, 还有数据采集、处理系统和控制系统。 4.1.1间歇式萃取器

萃取器是装臵的核心部分, 它必须耐高压、耐腐蚀、密封可靠、操作安全。目前大多数萃取器是间歇式的静态装臵, 进出固体物料需打开顶盖。为了提高操作效率, 生产中大多采用并联式操作以便切换萃取器。

4.1.2快开式萃取器

萃取某些不易进行粉碎预处理的固体物料(例如某些必须保持纤维结构不发生变化的天然产品) , 需要打开萃取器的顶盖加料和出料, 进行间歇生产。为了提高生产效率, 萃取器顶盖须设计成快开式结构。大型萃取塔的快开式封头还配臵了液压自控系统, 从而实现了自动启闭。这种高压、大尺寸、快开式封头的结构、密封、强度设计及加工制造, 国内压力容器设计和制造部门尚缺乏经验。

4.1.3 其它设备

分离器是溶质与超临界溶剂实现分离的装臵, 结构与萃取器相似, 内部不设进料管、填料和提篮, 一般配备了温度和压力控制设备。分离器内应有足够的空

间便于气固分离; 同时, 为方便清洗和回收萃取物, 分离器内部一般设计为简单的几何形状, 还设有收集器。新型的高效分离器可避免分离中的雾化现象。 缓冲器的结构与萃取器和分离器相似, 内部不设进料管、填料和提篮。换热器采用螺旋盘管式换热器。加压泵可选用高压计量泵。两台泵并联操作时, 根据过程需要, 开启一台或两台同时开动, 以调节系统中CO 2的流量。

管路系统可采用不锈钢无缝钢管, 用卡套式接头联接。阀门选用不锈钢高压阀门, 需要调节压力时采用节流阀, 其它场合采用截止阀。值得注意的是, 萃取器与一级分离器之间由于骤然减压且压差较大, 致使CO 2流体节流降温结冰, 易将阀门堵塞, 故在操作中需对节流阀进行加热。

选用型号为HA221-40-48的二萃二分一柱循环式超临界萃取机：

图３

4.2生产注射用水设备

4.2.1GMP 对制药用水制备装臵的要求[18] ● 结构设计应简单、可靠、拆装简便。

● 为便于拆装、更换、清洗零件，执行机构的设计尽量采用的标准 化、通用化、系统化零部件。

● 设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零

件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以 防剥落。

● 制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材 料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。

● 注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢（例如316L 不锈钢） 或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗，并 对清洗效果验证。

● 纯化水储存周期不宜大于24 小时，其储罐宜采用不锈钢材料或经 验证无毒，耐腐蚀，不渗出污染离子的其他材料制作。保护其通气口应安装不 脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑，接管和焊缝不应有死角和沙眼。 应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐要定 期清洗、消毒灭菌，并对清洗、灭菌效果验证。

每天每班消耗蒸馏水量为18.86m 3，选用二台生产能力为>2000L/h的LD 多效蒸馏水机：

图４

4.2.2 制药用水的输送管道的要求

● 纯化水和制药用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩 空气或氮气压送的纯化水和注射用水的场合，压缩空气和氮气须净化处理。 ● 纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁，应避免盲管和死角。管路 应采用不锈钢管或经验证无毒、耐腐蚀、不渗出污染离子的其他管材。阀门宜 采用无死角的卫生级阀门，输送纯化水应标明流向。

● 输送纯化水和注射用水的管道、输送泵应定期清洗、消毒灭菌，验证合格 后方可投入使用。

● 压力容器的设计，须由有许可证的单位及合格人员承担，须按中华人民共和国国家标准《钢制压力容器》（GB150-80）及“压力容器安全技术监察规程”的 有关规定办理。

4.2.3 设备组成及规格

表３

用途 制备注射用水 测量PH 值 输送自来水 输送去离子水 输送蒸馏水

设备 多效蒸馏水机 电导率仪 普通钢管 不锈钢管 不锈钢管

型号及规格 LD2000-5 DDS11A Φ60×4s Φ48×4s Φ42×3.5s

4.3注射剂生产设备 4.3.1安瓿洗灌封联动机[19]： ● 主要用途

安瓿洗灌封联动机组由QCA18—1~20 安瓿超声波清洗机、SMH400/18 灭菌干燥机、DGA8/1~20 安瓿灌封机三台单机及其控制新组成。分为清洗、干燥和灌装

封口三个工作区，每个单机都有其特定的功能，可单机使用，也可联动生产。联 动生产时可完成淋水、超声波清洗、冲水、冲气、烘干、灭菌、冷却、灌装、充 气、封 口等二十个生产工序，符合GMP 规范，是 制药厂用于针剂生产的理想机型。 ● 性能特点

安瓿洗灌封联动机是在消化吸收国外先进技基础上研究出的新一代水针剂生产联动设备。其设计先进、结构合理、自动化程度高、运行稳定可靠、生产效率高，实现了机电一体化，性能达到国际九十年代先进水平，可以替代进口产品。

◆ 采用先进的超声波清洗、多针水气交替冲洗，热层流消毒，层流净化，多针灌封和拉丝封口等先进生产工艺和技术，结构清晰明朗紧凑，占地面积小。 ◆ 采用负压密封技术，密封可靠。 ◆ 自动化程度高、操作人员少。

◆ 玻璃计量泵倒装，润滑条件好，磨损少，寿命长。 ◆ 全生产过程是在密闭或层流条件下进行的，符合GMP 要求。 ◆ 适合于我国五种安瓿规格，通用性强，规格件更换少，更换容易。 技术参数：

表４

适用规格 生产能力

安瓿（GB2637-95） 1—2ml 18000 支/h 5ml 12000 支/h 10ml 8000 支/h 20ml 4000 支/h

电容量：2 8kw正常工作实耗20kw

外形尺寸：8700×1200 ×2500mm

总重量：50000kg

● 灭菌器的选择GMS 系列隧道式层流灭菌干燥机

因每班灭菌10.3w 支安瓿，故 需选用生产能力为30000-40000的 GMS 系列隧道式层流灭菌干燥机4 台。 技术参数：

1、生产能力（以Ø22 西林瓶为例）瓶/h： GMS500 10000-20000 GMS700 20000-30000 GMS900 30000-40000 2、灭菌温度：350℃ 3、灭菌时间：＞5min

4、网带速度：50250mm/min（无级变速） 5、净化等级：100 级

6、冷却方式：100 级垂直层流冷却 7、风机：YDF 型低噪音风机2 只 8、电源：380V/50Hz

9、电加热管：镀金双孔石英管

10、单机噪音：≤70dB 11 、 外形尺寸 (mm) ： GMS500 4500×1450×1900 GMS700 6000×1650×1900 GMS900 8000×1850×1900

图５

4.3.2注射剂异物光电自动检查机（灯检机）的选择

由每天每班灯检10.3w 支安瓿，，可选用型号为 DJ100型灌轮式灯检机 10 台，其生产能力为生产能力：3660-7200瓶/小时。

主要技术参数： 1、瓶子规格（mm ）：Ø12Ø30 2、生产能力：60-120瓶/分 5、电源：220V/50Hz 6、用电功率：100kw 9、重量：40kg

10、外形尺寸（mm ）：1000×500×1250

图６

4.3.3擦瓶机的选型

由每班每小时的工作量，可选用2台 AC-Ⅲ型的擦瓶机，生产能力为11250-22500 支/h(1-2ml)。

图７

4.3.4安瓿印字机的选型

每班生产 909640 支，可选用 AY5 型的印字机1台，其生产能力为 28800 支/h(1-2ml)。 产品信息：

产品名称 安瓿印字包装生产线（RYBX12ml 型） 规格型号 RYBX12ml 型

产品描述 用于自动化程序高，能自动落盒、印字、盖盒、贴牌贴。并能适应不同的规格的非机别纸盒和适应不同厚度的牌贴。 电机功率(kw) 2.0 重量(kg) 1200

外形尺寸(mm) 5200*1000*800 包装规格 标准 适应规格：1-2ml ； 生产能力pcs/h 25000-35000

图８

4.4主要设备一览表

5. 车间设计[20] 5.1设计原则

依照GMP 要求, 生产注射剂的理想车间必须具备以下条件: 1. 必须有整洁的生产环境.

2. 总体布局合理, 生产、行政、生活及辅助区不得相互妨碍.

3. 按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行的生产区布局应紧凑合理, 便于生产操作. 避免人流物流混杂, 同一厂房内及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍, 应最大限度地减少存放物料、中间产品、待检品及产品之间的差错和交叉污染。对每个生产区的洁净度要严格控制, 以确保产品质量。 4. 应尽量便于清洗、消毒及设备检修, 减少空载时间。 5. 应尽量适应机械化和自动化控制的要求。

6. 应在尽量减少投资费用的前提下, 保证厂房车间的牢固性。 7. 保证车间扩建时不中断生产。

除此之外, 还要尽量采用新工艺、新技术、新设备, 创造优良的生产环境，从 而确保产品的质量。

5.2车间布局与车间布局图 5.2.1车间总体规划

按GMP 要求，对整个车间进行具体布臵:

首先选择厂址。厂区宜设在大气含尘、含菌浓度较低、自然环境和水质较好的地方。周围环境应该开旷宽敞，光线充足，无泥土外露，有草场，不种花。车间方位应根据所在地的具体风向而定。

生产区域的布局要顺应工艺流程, 以减少生产流程的迂回、往返。各工序要衔接紧密, 下面将具体安排各生产工序区域：

1．配制室：洁净度要求达到1 万级，≥0.5um 的尘埃≤35000 个/L，菌落数平均≤10 个，与灌洗室临近，以利于生产前和停产时药液回滤及生产过程中的必要联系，

应有足够的空间放臵配料工具和容器，并有良好的清洗系统。占地面积约60m 2。 2．理瓶室：为控制区，占地面积约54m 2，物料由传递柜传送入烘洗室。 3．烘洗间：是处理注射剂容器的主要场所，洁净度要求达到10 万级。本设计使用的是洗烘灌封联动机组，烘 洗室应与灌封室相连。占地面积约160m 2。 4．灌封室：洁净度要求达到 1 万级。应能在保证安装机械，堆放部分产品及容器以及人员便于操作的前提下，适当减小面积。占地面积约120m 2。

5．灭菌室：灭菌室位臵应紧接着灌封室，以便及时将封好口的产品送出灭菌。占地面积约160m 2。

6．灯检室：采用自动灯检，灯检室占地约210m 2。当天灯检不合格的产品及时送往回收室，回收室约 15m2。产品生产正常时，灯检合格率应在 98%以上。 7．擦瓶室：占地约72m 2，为印字包装做准备。

8．包装室：属于一般生产区，对环境无特殊要求，应紧接着仓库，这样一来可以及时将产品包装并送出贮存, 占地约108m 2。

9．化验室：为洁净区，以便工作人员对配液及灌封的产品进行及时化验检查，把事故消灭在生产过程中。占地约24m 2。

10．仓库：车间内仓库主要堆放生产需要的原辅料、包装材料和成品。由于仓库与物品的运送相联，一般车间内应安排在靠近各生产区域的位臵，以避免过多的机械搬运及输运。仓库分为原辅料仓库，占地约60m 2；包装材料仓库，占地约90m 2；安瓿初处理室，占地约60m 2；安瓿仓库，占地约60m 2；成品库，占地约120m 2；加上制水、空调、配电共需约750m 2；辅助厂房约1061m 2，故车间建房面积为3168m 2。

5.2.2洁净室（区）的净化设施 药品生产对车间洁净的要求：

a. 防止生产过程中药物粉尘造成不同药物相互污染（即交叉污染）和防止污染环境； b. 防止空气中粉尘、微生物粒子污染药物； c. 符合GMP 对药品生产洁净厂房的规定。

因此药品生产洁净厂房的空气处理系统即净化空调系统必须具备通（排）风、

除尘、调节温度和湿度的功能。

《药品生产质量管理规范》的第十五条规定：进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺划分空气洁净度级别。第十七条规定：洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18℃～26℃，相对湿度控制在45℃～65℃。药品生产洁净室（ 区）的 空气洁净度级别分四级：100级、10,000级、100,000级和300,000级。见表5－1。

表６

5.2.3空调净化系统

5.2.3.1药品生产对净化空调系统的技术要求

a 对进入洁净室（区）的空气进行过滤除尘处理，达到生产工艺要求的空气洁净级别。

b 调节进入洁净室（区）的空气温度、相对湿度。

c 在满足生产工艺条件的前提下，利用循环回风，调节新风比例，合理节省能源，确保。

并排除洁净室（区）内在生产中发生的余热、余湿和少量的尘粒。

5.2.3.2净化空调系统送风方式分类

按送风方式分类有集中式、半集中式和分散式三种净化空调系统。 a. 集中式净化空调系统由空气初、中效过滤器与热湿处理设备（风机、冷却器、加

热器、加湿器）组成空调箱（空调机），臵于空调机房，并用管道与空调室进风口的静压箱及箱内的高效过滤器连接组成的系统。

此种系统的冷源可以由冷冻站或在空调机房安装制冷机提供。热 源由锅炉房或热 交换站，或在空调机内设电加热器提供。

现在大型的空调器是由专业化工厂分段制作，到现场组装的。

b. 半集中式空调系统，除有集中的空调机房处理部分空气外，还有分散在被调节 房间的空气处理设备，对其室内空气进行就地处理，或对来自集中处理设备的空 气再进行补充处理，如诱导器系统、风机盘管系统、局部层流等。

c. 分散式空调又称局部空调系统。是 指将空气处理设备分散在各个被调节的房间 内的系统。空调房间使用各自的空调机组。空调机组把空气处理设备、风机以及 冷热源都集中在一个箱体内，接上电源，即可对房间进行空调, 不用单独的空调 房和送风管，很紧凑，省地方。

5.2.3.3不同级别洁净室空气气流流型：

洁净室的气流组织或气流形态主要分为两类。一类是非单向流(Nonunidirectional Airflow) 以往称之为常规流型(Conventional Airflow) 或乱流流型(Turbulence Airflow) ；另一类是单向流(Unidirectional Airflow) ，以往习惯称之为层流流型(Laminar Airflow) 。

往往洁净室内不同区域有不同的洁净度要求，因此常常将前两类流型组合在一起。要求高的部位采用单向流，室内其他地方采用非单向流。这种气流组织方式，称为混合流型(Mixed Airflow Type) 。例如常见的灌封车间内仅在灌封部位上方设臵所谓洁净罩，向下方送出单向气流。而车间大部分仍采用上送下回的非单向流送回风方式。

此外还有一种较为特殊的气流组织形式，称之为矢流或辐射流(Vectorial Airflow ) ，也有称其为斜流流型(DiagonalAirflow ) 。它应属于非单向流，但又有比较接近于水平单向流的效果，而又远较单向流在构造上简单。特别是在美国的药厂采用较普遍。

本设计中，在安瓿的灌封车间设臵百级层流罩，空气采用单向流，其他车间

和部位均采用常规流型。

5.2.3.3净化空调系统空气来源分类

空调使用的空气来源分类有：直流式、封闭式、回风式三种。

a. 直流式 系统使用的空气全部来自室外，经洁净处理的空气在洁净室（区）收余热、余湿、尘粒、毒害气体后，全部排出室外。在排出过程中处理到符合排放标准。

b. 封闭式 系统使用室内再循环的空气。这种系统最节能，但缺乏新鲜空气，适用于只需保持空气温、湿度，无需人操作或甚少人进入的房间、库房。 c. 回风式 系统使用的空气一部分是新风，一部分是室内回风。

制药工业生产规模一般比较大，洁净厂房面积也较大，较多选用集中空调。循环

回风有利于达到洁净度要求，又节省能源，所以设计成回风式的集中空调系统， 并有一次回风和二次回风的。

100 级洁净室能耗较大，为节约能源，如果工艺允许，通常设法缩小100 级范围，能满足100 级的工艺要求即可，设计成10,000 级背景下局部100 级。如无菌粉针剂、冻干剂、大输液的分（灌）装、无菌原料药的精、烘、包等生产常采用10,000 级背景下局部100 级层流保护的净化空调系统。

产生大量粉尘，有毒害粉尘，有毒害的气、汽和大量湿、热气体的洁净室，一般采用集中送风，局部排风或全排风系统。当然，排放要处理到符合排放标准的要求。 5.3工艺管道设计

工艺管道的设计在车间的给、排水方面占有重要的地位，在此仅做大概设计。 管道设计是根据流体的腐蚀性和输送量来选用管材和直径的，至于管厚则根据管径来确定。 管径计算如下：

d=[4×Vs/(л×u)]1/2

式中： d 为管内径 m ； Vs 流体的流速 m 3/s； u 流体的流速 m/s.

5.3.1自来水管道的计算

车间每天耗去自来水约57.92m 3，可估算出Vs=2.011×10-3m 3/s。自来水流速（表压）1-1.5m/s,取u=1.3m/s,则：

d=[4×Vs/(л×u)]1/2=[4×2.011×10-3m 3/s/(л×1.3m/s)]1/2=44.39mm 确定选用Φ60×4s的普通钢管。

5.3.2输送去离子水管道的计算

车间每天耗去去离子水约35.94m 3，可估算出Vs=1.248×10-3m 3/s。自来水流速（表压）1-1.5m/s,取u=1.3m/s,则：

d=[4×Vs/(л×u)]1/2=[4×1.248×10-3m 3/s /(л×1.3m/s)]1/2=34.97mm 确定选用Φ48×4s的不锈钢管。

5.3.2输送蒸馏水管道的计算

车间每天耗去蒸馏水约18.86m 3，可估算出Vs=0.655×10-3m 3/s。自来水流速（表压）1-1.5m/s,取u=1.3m/s,则：

d=[4×Vs/(л×u)]1/2=[4×0.655×10-3m 3/s /(л×1.3m/s)]1/2=25.33mm 确定选用Φ42×3.5s的不锈钢管。

5.4车间布臵图

图９

参考文献

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致 谢

毕业设计是制药工程专业教学中综合性和实践性最强的环节，是理论联系实践的桥梁，是我们体察工程实际问题复杂性的初次尝试。在本次毕业设计过程中, 我查阅了大量书籍，期刊，网页等资料并综合了化工原理，药剂学，制药工艺学，英语等方面的知识，进行了融会贯通的独立思考，在规定的时间内完成指定的设计任务，从而得到设计的初步训练。然而不可否认的是，设计中也存在一些不足，如原始数据收集不足，设备选型及计算上的不精确等。而且设计中大部分只是理论上的东西，与实际估计有不少的出入。

通过本次毕业设计，使我了解了工程设计的基本内容，树立了正确的设计思路，加强了运用标准，规范，手册和查阅有关技术资料的能力，使我懂得既要重视基本概念和基本理论，又要重视运用基本概念和基本理论分析和解决实际问题，同时，也要具备基本的设计能力。

这次设计中虽然有各种失误以及不足之处，不过对我来说还是有很大意义的。通过设计，不仅使我所学过的知识更加巩固，还让我学到了很多新的知识，认识到自身的不足，这对我以后的学习和工作都有不少益处。

最后，我要感谢制药工程教研室的刘先进老师在我本次毕业设计中给予的无私帮助和悉心指导，也要感谢安徽中医学院为我提供了这么好的学习环境，感谢大学四年来各位老师，尤其是制药工程教研室主任李家明老师对我的教育，感谢辅导员孙黎老师在学习生活中给予我的帮助和关怀，感谢同窗四年的各位同学对我的帮助和鼓励。我谨在此向大家表示衷心的感谢！