肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展_李建华

　１１０

，（０１６Ｊａｎ．４３１）　ＦｕｄａｎＵｎｉｖＪＭｅｄＳｃｉ２　　　　

医学版）复旦学报（

肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展

２１，２１，２１，２，３△

李建华１，（综述）审校）　朱　迎　杨　菁（　钦伦秀

１复旦大学附属华山医院普外科２复旦大学肿瘤转移研究所３复旦大学生物医学研究院（）０００４０；０００４０；０００３２　上海　２　上海　２　上海　２

【在抗肿瘤免疫治疗中诱发持续的肿瘤缓摘要】　靶向免疫检查点的治疗是众多抗肿瘤免疫的有效策略之一，解。抗Ｃ抗Ｐ针４单抗，１单抗以及抗ＰＴＬＡＤＤ－Ｌ１单抗的安全性及临床疗效研究为肿瘤治疗带来了新突破，－－对免疫检查点的靶向治疗已成为肿瘤治疗的新方向。本文对近年来与肿瘤免疫靶向治疗的研究进展进行综述。【关键词】　肿瘤；　免疫检查点；　免疫治疗

【：／中图分类号】文献标识码】３０．３　　【ｏｉ１０．３９６９．ｉｓｓｎ．１６７２４６７．２０１６．０１．０２０８　Ｒ７－　Ｂ　　　　ｄｊ

Ｔｔｒｏｒｅｓｓｉｎｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｏｉｎｔｈｅａｒｅｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａ－　　　　　　ｐｇｐｇｐｙ

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１２　　

（２ＤｏＳＨＨＳＣＣＭＩＦＵｅａｒｔｍｅｎｔｕｒｅｒｕａｓｈａｎ　ｏｓｉｔａｌ，ｈａｎｈａｉ０００４０，ｈｉｎａ；ａｎｃｅｒ　ｅｔａｓｔａｓｉｓｎｓｔｉｔｕｔｅ，ｕｄａｎ　ｎｉｖｅｒｓｉｔ　　　ｆ　ｐｇｙ，ｐｇｙ，

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【】Ａｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｏｉｎｔｓｓｕｃｈａｓｒｏｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｒｏｔｅｉｎ１ｂｓｔｒａｃｔａｎｃｅｒｔｈｅｒａｔａｒｅｔｉｎ　　　　　　　　　Ｃ　ｐｐｇｐｇｇｐｙ　　）），（１Ｌ１ａ４）ｒＰＤｏｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ１ｌｉａｎｄ１（ＰＤｎｄｃｔｏｔｏｘｉｃＴｌｍｈｏｃｔｅａｎｔｉｅｎ４（ＣＴＬＡ－－－－　　　　　　　　　　ｐｇｇｙｙｐｙｇｈｂｌｏｃｋｉｎｉｍｍｕｎｅｂｅｎｅｆｉｔｉｎｍｕｌｔｉｌｅｃａｎｃｅｒｓｂｓｉｎａｌｓａｎｄｅｎａｂｌｉｎａｓａｃｈｉｅｖｅｄｎｏｔｅｗｏｒｔｈｎｈｉｂｉｔｏｒｉ　　　　　　　　－ｇｐｙｇｇｙｙ　　　　ｏｆｔｈｅｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｔｉｅｎｔｓｔｏｒｏｄｕｃｅａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｏｎｓｅ．ＴｈｅＣａｎｃｅｒｔｈｅｒａ　　　　　　　　　　　ｐｐｐｐｙ　

ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａａｉｎｓｔＣＴＬＡ４，Ｐ１ａＬ１ｈｆｕｔｕｒｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＩｎＤｎｄＰＤａｓｂｒｏｕｈｔａｒｏｍｉｓｉｎ　　　　－－－－　　　　　　　ｇｇｐｇ　ｔｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｒｏｒｅｓｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｏｉｎｔｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｍａｉｎｌａｒｅｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａ－　　　　　　　　　　ｙｐｇｐｇｐｙ　　ｒｅｃｅｎｔｅａｒｓ．　ｙ

】【；；ｗｏｒｄｓＫｅａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｏｉｎｔｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａ　ｃ　　　ｐｐｙｙ　

肿瘤免疫治疗被称为肿瘤治疗的第四大　　目前，方式，与传统的手术、放疗和化疗等联合使用，成为临床治疗肿瘤的重要手段，明显提高了恶性肿瘤患者的生存率。肿瘤免疫治疗从１８９１年纽约的外科医师ＷｉｌｌｉａｍＣｏｌｅ　ｙ用链球菌和金黄色葡萄球菌毒素来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇

１－２］

。直到１美国国立癌症研究过重大挫折［９８４年，

］３－４

。此肿瘤患者，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光［

后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些患者有效，但没有被大规模应用。直到近年，针对免疫检查点的抗体和表达嵌合抗原受体的自体Ｔ细胞疗法的飞速发展，使得免疫

５－８］

。治疗成为高度关注的新兴热点［

靶向免疫检查点的单抗

抗肿瘤免疫反应机制　２美国肿瘤学家００２年，［］

ｃｈｒｅｉｂｅｒ提出了肿瘤免疫编辑学说９。根据该理论，Ｓ

免疫系统不但具有清除肿瘤的能力，而且还具有促进

院ＳｔｅｖｅＲｏｓｅｎｂｅｒ　ｇ成功地应用淋巴因子激活杀伤，联合细胞（ａｏｋｉｎｅｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓＬＡＫ）ｌｍｈ－　　ｙｐ

），治愈第１例大剂量白细胞介素２（２ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎＩＬｉ－

：ｉｎｌｘｆｕｄａｎ．ｅｄｕ．ｃｎｏｒｒｅｓｏｎｄｉｎａｕｔｈｏｒａｉｌ　△Ｃ　Ｅ－ｍ＠ｐｇｑ　

等．肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展李建华，

１１１

肿瘤生长的作用。癌细胞可以对免疫细胞的生物学特性进行重塑，即免疫编辑，从而逃脱免疫监视，癌细胞对免疫系统的抵抗力越来越强，造成自身免疫系统不能发挥作用，使得肿瘤逃逸并进一步生长。

起初，肿瘤的突变发生在免疫系统的监视之下，绝大部分早期的肿瘤突变确实被免疫监视所清除。但是，当免疫系统自身减弱或肿瘤细胞自身表达一些免疫抑制分子来对抗机体对其的免疫监视时，便为肿

］１０

。免疫系统识别与杀伤瘤的发生提供了有利条件［

）。Ｐ＝０．７个月（０００４３．　

／１ＰＬ４单抗有更强的抗ＤＤ－１单抗比ＣＴＬＡＰ－－肿瘤作用，可抑制Ｐ１与ＰＬＬＤＤ－１和ＰＤ－２的结－

合，解除Ｔ细胞的免疫抑制状态恢复抗肿瘤免疫应

］１２，１７－１８

。Ｐ答［ｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ是首个被美国ＦＤＡ批［９］

在２准的靶向Ｐ１的单抗，Ｄｉｂａｓ等１０１４年Ｒ－

１１例晚期黑色素瘤患者参加ＡＳＣＯ报道了一项有４

的Ⅱ期临床研究，这项研究招募了２２１名经ｌｉｍｕｍａｂ治疗的患者和１９０名未接受Ｉｉｐ

在７ｌｉｍｕｍａｂ治疗的患者。目前的结果显示：２％Ｉｉｐ

的患者中观察到肿瘤缩小，总体客观缓解率达其中未经Ｉ４％，ｌｉｍｕｍａｂ治疗患者的客观缓解率３ｉｐ

用过Ｉ为４０％，ｌｉｍｕｍａｂ治疗患者的客观缓解率为ｉｐ８％。２

ＬＭＰＤＬ３２８０Ａ是一种工程化抗ＰＤ－１单克隆

抗体，主要阻断ＰＬ１及ＢＤ－１和ＰＤ７．１（ＣＤ８０）结－／合，保留了Ｐ提高了疗效和１ＰＬＤＤ－２的相互作用，－

［０］１２，１８］

。Ｐ报道了一项关于安全性［ｏｗｌｅｓ等２

肿瘤细胞的过程包括：肿瘤特异性抗原的暴露和释放，树突状细胞将肿瘤抗原呈递给Ｔ细胞；Ｔ细胞在淋巴结活化激活，然后在趋化因子作用下趋化到肿瘤周围，激活的Ｔ细胞通过识别肿瘤特异性抗原杀死

］１１－１２

。肿瘤的免疫疗法即打破上述肿瘤的免疫肿瘤［

逃逸，加强免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤，使机体再度对肿瘤细胞产生有效的免疫反应。

随着对肿瘤抗原呈递过程的深入研究，Ｔ细胞的激活需要两个信号：ＭＨＣ－抗原抗体复合物和还需要共刺激分子提供ＴＣＲ结合只提供第一信号，

第二信号。正向共刺激因子主要有ＣＤ２８、ＯＸ４０和正常情况下为了维持生理学稳态，ＣＤ１３７通路等，

保证Ｔ细胞不被过度激活，还有调节Ｔ细胞不被过／度激活的共抑制分子，包括Ｃ４通路、１ＴＬＡＤＰ－－

Ｌ３通路等。但是在肿瘤微环境ＰＤ－１通路和ＴＩＭ－中，这种抑制性的免疫被过分强调和扩大，导致Ｔ细胞的失能。通过结合负向共刺激因子的抑制剂，肿瘤细胞对Ｔ细胞的抑制就被大大减弱，杀伤性Ｔ

］５，１３－１５

。细胞得以活化杀伤肿瘤细胞［

ＭＰＤＬ３２８０Ａ的Ⅰ期临床试验，结果表明

ＤＬ３２８０Ａ对晚期膀胱癌具有明显的抗肿瘤活ＭＰ

性，起效快。该研究共入组６用药前进行８例患者，有大约３ＬＬＤ－１蛋白检测，０％的患者确定为ＰＤ－１Ｐ

阳性，在治疗６周后，Ｌ３％的ＰＤ－１阳性患者肿瘤４缩小，随访１有关２周后比例提高到５２％。目前，ＤＬ３２８０Ａ单药及联合用药的临床试验正在进ＭＰ

］２１－２３

。行中［

免疫靶向治疗策略

抗Ｐ１联合抗Ｃ４　由于抗Ｐ１单抗ＤＴＬＡＤ－－－

主要在肿瘤微环境中发挥改善效应Ｔ细胞功能，而抗Ｃ４单抗主要是在外周淋巴结中抑制Ｔ细ＴＬＡ－

胞的活化。抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１在不同的环节发挥抗肿瘤的作用，二者合用的效果值得期待。一项关于晚期黑色素瘤的Ⅲ期随机试验表明，单药ｉｖｏｌｕｍａｂ或Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ联合Ｉｌｉｍｕｍａｂ初始的Ｎｉｐ

］［４－２６

。该研究治疗疗效显著优于单药Ｉｌｉｍｕｍａｂ２ｉｐ入组了９４５例晚期黑色素瘤患者，随机接受

、ｌｉｍｕｍａｂＮｉｖｏｌｕｍａｂ或两药联合治疗。结果显Ｉｉｐ

、示：ｌｉｍｕｍａｂＮｉｖｏｌｕｍａｂ或两药联合组中位无进Ｉｉｐ展生存期分别为２．９个月、９个月和１１．５个月，６．两药联合组与Ｉｌｉｍｕｍａｂ组、Ｉｉｌｉｍｕｍａｂ组与ｉｐｐｉｖｏｌｕｍａｂ组之间的差异具有统计学意义。同样Ｎ

ｌｉｍｕｍａｂ和Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ两药联合治疗使患者获Ｉｉｐ

得的缓解率也得到了极大地提高，单药为５７．６％，

临床应用　Ｉ是靶向作用ｌｉｍｕｍａｂ（Ｙｅｒｖｏｉｙ）ｐ于Ｃ是首个被美国４的全人源化单克隆抗体，ＴＬＡ－ＤＡ批准的靶向免疫检查点的治疗药物。通过作Ｆ

用于抗原呈递细胞与Ｔ细胞的活化途径而去除免疫抑制从而调动特异性抗肿瘤免疫反应，达到增强免疫反应的目的。Ｉｌｉｍｕｍａｂ已广泛用于治疗晚ｉｐ期黑色素瘤、肾癌、前列腺癌和肺癌等。前期的临床研究结果表明这种抗体无论是单药还是联合Ｉ２，Ｌ－

［１６］

１００疫苗或化疗均显示安全有效。Ｏ′Ｄａｇｐｙ等关于Ｉｌｉｍｕｍａｂ的Ⅲ期研究包含了Ｉｌｉｍｕｍａｂｉｉｐｐ

组，Ｉｉｌｉｍｕｍａｂ＋ｇ１００疫苗组和单纯ｇ１００疫苗ｐｐｐ组，入组患者均为反复治疗失败的晚期黑色素瘤患最终结果显示３者，按３∶总数达６１∶１分组，７６例，组的中位ＯＳ分别为１０．１个月、０．０个月和６．４个１月，Ｉｉｌｉｍｕｍａｂ单药组较单纯ｇ１００疫苗组延长了ｐｐ

１１２

（）医学版）复旦学报（０１６年１月，４３１　２　

而单药ＩＮｉｖｏｌｕｍａｂ为４３．７％，ｌｉｍｕｍａｂ的缓解率ｉｐ仅为１９％。

联合化疗　越来越多的研究表明，化疗可能通过降低瘤负荷暴露新抗原，改变肿瘤微环境的免疫抑制状态，恢复免疫监视并增加对肿瘤的免疫反应，

２７］

。Ｉ提高免疫靶向治疗的临床疗效［ｉｌｉｍｕｍａｂ与ｐ

疗效预测因子　靶向免疫检测点的抗体，尽管靶点明确，但基于目前的前期临床结果，即使在研究较为成熟的晚期黑色素瘤和肺癌中，其药物有效率

３０］

。也参差不齐［

一般说来，肿瘤抗原的数量和类型与免疫治疗的耐药性相关，高突变负荷的肿瘤通过释放大量的肿瘤特异性新抗原，使得免疫系统更容易识别，故被认为对免疫治疗的反应性更好，如晚期黑色素瘤、肺

［１］

研究表明，癌和泌尿系肿瘤等。Ｒ抗Ｐ１ｉｚｖｉ等３Ｄ－

紫杉醇以及铂类联用治疗肺癌的作用成为抗４单抗与化疗药物联用的临床研究的关注重ＴＬＡＣ－

［８］

报道了一项随机双盲Ⅱ期临床试点。Ｌｃｈ等２ｎｙ紫杉醇＋验，旨在研究Ｉｌｉｍｕｍａｂ联合ＰＣ方案（ｉｐ卡铂）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。该研究共纳入２按１０４例初次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，１∶１随机分配至同步诱导组（Ｃ联用ＩＰＩ后∶４次Ｐ

，序贯治疗组（２次ＰＣ联用安慰剂）Ｃ联用安２次Ｐ

）和对照组（慰剂后４次ＰＣ联用ＩＰＩＣ联用安慰Ｐ，结果显示序贯治疗组、剂）同步诱导组和对照组的分别为５．免疫相关的无疾病生存期（ｒＰＦＳ）７个ｉ

月、序贯治疗组较对照组５．５个月和４．６个月，．ＰｒＰＦＳ差异有统计学意义（７个月ｖｓ４．６个月，５．ｉ

），但序贯治疗组较同步诱导组ｉ＝０．０５ｒＰＦＳ差异无。序统计学意义（．Ｐ＝０．７个月ｖｓ５．５个月，１３）５．

贯治疗组，同步诱导组和对照组中位ＯＳ分别为无疾病生存期２．２个月、７个月和８．３个月；９．１

）（分别为５．ＦＳ１个月、１个月和４．２个月。研究Ｐ４．结果提示抗Ｃ４的免疫靶向药ＩＴＬＡｌｉｍｕｍａｂ联ｉ－ｐ合ＰＣ方案可提高晚期非小细胞肺癌的标准化疗疗效。

联合靶向治疗　关于靶向药物与免疫治疗联合应用的研究正在进行，有研究表明，非小细胞肺癌中肿瘤ＬＧＦＲ突变会激活肿瘤细胞ＰＤ－１的高表达，Ｅ

［９］

。因／细胞通过Ｐ１ＰＬＤＤ－１通路实现免疫逃逸２－此，对于Ｅ抗Ｐ１单抗联合ＧＦＲ突变的肿瘤患者，Ｄ－

［１］

抗ＥＧＦＲ抗体是一个可行的治疗策略。Ｒｉｚｖｉ等３

）单抗（有效的非小细胞肺癌患者基ｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂＰ

［２］

在结因突变的比例远远高于无效的患者。Ｌｅ等３）缺陷的直肠癌中发现，ＭｉｓａｔｃｈＲｅａｉｒＭＭＲ（－Ｍ　ｐ

治疗的有患者接受抗Ｐ１单抗（Ｄｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）Ｐ－而没有ＭＭＲ缺陷的患者有效率为效率为６２％，

且ＭＭＲ在肿瘤中与ＰＬＤ－１和肿瘤浸润淋巴０％，

细胞的表达呈正相关。

［３］

将４１单抗ａｒｏｎ等３９５例接受抗ＰＤＧ－

（的晚期非小细胞肺癌患者分为ｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）Ｐ

以ＰＬ８２例训练队列和３１３例验证队列，Ｄ－１细胞１

抗Ｌ０％阳性为分界值，Ｄ－１细胞阳性的患者，５Ｐ

１单抗治疗的有效率为１Ｄ９．４％，０％阳性的治Ｐ－＞５疗有效率提高到４Ｌ５．２％；ＰＤ－１细胞＞５０％阳性患者的Ｐ远高于＜５ＦＳ为６．３个月，０％者的３．７个月。这项研究表明，以ＰＬＤ－１阳性＞５０％来选择晚期非小细胞肺癌患者，可以提高抗Ｐ１单抗的治疗Ｄ－

［４］

关于抗Ｐ效果。ＨＬｅｒｂｓｔ等３Ｄ－１（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）

的疗效预测标志物的研究表明，表达ＰＬＤ－１的肿瘤相关巨噬细胞，淋巴细胞和树突状细胞等肿瘤浸润免疫细胞，可以预测对抗ＰＬＤ－１单抗的治疗反应，而不表达ＰＬＬＤ－１的肿瘤浸润免疫细胞对ＰＤ－１单抗的治疗反应较差。然而，目前探究较多的ＰＬＤ－１作为抗Ｐ１治疗的生物标记物仍然存在较大争Ｄ－

］３３，３５－３９

，议，在不同肿瘤中其相应的阈值报道不一［

在２入０１４年ＡＳＣＯ会议上报道一项前瞻性研究，

组了２其中１例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，的治疗且０例是接受过ＥＧＦＲ抑制剂（ｒｌｏｔｉｎｉｂ）Ｅ２

顽固耐药。联合抗Ｐ１单抗ＮＤｉｖｏｌｕｍａｂ＋－客观应答率为１９％，２４周无进展Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ治疗后，生存率为４７％。对于２０例Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ耐药型患者，３例部分应答，ＧＦＲ抑９例疾病稳定，１例未接受过Ｅ制剂治疗的患者部分应答，持续应答２４周以上。该研究显示Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ联合Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ是克服靶向耐药的一种选择，可提供持续的临床获益。

需要更多的研究寻找疗效预测或原发耐药的标志物来筛选出靶向免疫治疗的最佳获益人群，这将对指导临床用药具有重大意义。

结语　对免疫系统中肿瘤监控的认识增加有助于新的免疫制剂的研发。现有的靶向Ｃ４、ＰＴＬＡＤ－－会１和ＰＬＤ－１等免疫检查点单抗的研究前景光明，

为肿瘤治疗带来新的曙光，也有望成为肿瘤转移复

］３３，３５－４０

。然而，发防治的希望所在［对肿瘤免疫检查

点的靶向治疗的研究目前尚未完全成熟，还有许多问题有待解决：首先，免疫检查点靶向治疗并非所有

等．肿瘤免疫检查点靶向治疗的研究进展李建华，

１１３

：［］１ｍｍｕｎｉｔｃｃｌｅＪ．ｍｍｕｎｉｔ０１３，３９（１）ｉＩ２ｔｈｅｃａｎｃｅｒ－ｙｙ　ｙ，　－１０．

［］１２ＡＶＩＥＳＭ．Ｎｅｗ　ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓｆａｎｃｅｒｒｅａｔｍｅｎｔｏｒ　Ｄ　　ｏ　ｃ　ｔ　ｆ

［］ＣＭＲＮＳＣＬＣ：ｆｏｃｕｓｏｎｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａａｎｃｅｒ　ａｎａｅｓ，Ｊ．　　ｐｙｇ　０１４，６：６３－７５．２

［］１３ＯＰＡＬＩＡＮＳＬ，ＤＲＡＫＥＣＧ，ＰＡＲＤＯＬＬＤＭ．Ｉｍｍｕｎｅ　Ｔ　　　

：ｃｈｅｃｋｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅａｃｏｍｍｏｎｄｅｎｏｍｉｎａｔｏｒａｒｏａｃｈｔｏ　　　　　ｐｐｐ：）［］４ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａａｎｃｅｒｅｌｌ，０１５，２７（４５０－４６１．Ｊ．ＣＣ２　　ｐｙ

［］１４ＨＡＲＭＡＰ，ＡＬＬＩＳＯＮＪＰ．Ｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｏｉｎｔｔａｒｅｔｉｎ　Ｓ　　　　ｐｇｇ

：ｉｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｔｏｗａｒｄｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｉｅｓｗｉｔｈ　　　　　ｐｙｇ，：［］）２Ｃ２ｃｕｒａｔｉｖｅｏｔｅｎｔｉａｌＪ．ｅｌｌ０１５，１６１（２０５－２１４．　ｐ

［］１５ＨＩＨ　Ｋ，ＡＲＫＥＮＡＵ　ＨＴ，ＩＮＦＡＮＴＥＪＲ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｉｍａｃｔ　Ｓ　　ｐ

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［］ｔｌ．ＡｈａｓｅⅢ，１６′ＤＡＹＳ，ＨＯＤＩＦ，ＭＣＤＥＲＭＯＴＴＤ，ｅａ　　Ｏ　　　　ｐ

，，ｍｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｕｂｌｅｌｉｎｄｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｔｕｄｏｍａｒｉｎｂ　ｓ－ｙｐｇ　ｃ

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［］１８ＹＩＣ，ＰＯＳＴＯＷ　ＭＡ．Ｃｈｅｃｋｏｉｎｔｂｌｏｃｋｉｎａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｉｎ　Ｋ　　　ｐｇ　

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［］］，／２１Ｄ１ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ．ＵＮＳＨＩＮＥＪＴＡＵＢＥＪＭ．ＰＤ１Ｐ　　Ｓ　　－－Ｌｕｒｒｎ　ｈａｒｍａｃｏｌ，０１５，２３：３２－３８．２ＣＯｉＰ　ｐ［］，２２Ｅ，ＷＡＬＬＩＮＪＫＯＷＡＮＥＴＺ　Ｍ．ＰＤ１ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　　ＣＨＡ　　－Ｌ

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［］２３ＩＭＪＷ，ＥＤＥＲＪＰ．ＰｒｏｓｅｃｔｓｆｏｒｔａｒｅｔｉｎＰＤｎｄＰＤ１ａ　Ｋ　　　　　　－－ｐｇｇ　

１ｉｎｖａｒｉｏｕｓｔｕｍｏｒｔｅｓ［Ｊ］．ｎｃｏｌｏｉｌｌｉｓｔｏｎＬＯＷ　　　　ｙｐｇｙ（，：）２１０１４，２８（Ｓｕｌ３５－２８．Ｐａｒｋ）　ｐｐ

［］，ＩＬＥＮＩＶ，ＧＯＮＺＡＬＥＺＲ，ｔ２４ＡＲＫＩＮＪＣＨＩＡＲＩＯＮ－Ｓｅ　　　Ｌ　

的实体瘤都适用或者疗效确切，尤其是卵巢癌、结直

４０］

；其次，肠癌、胃癌和胰腺癌等实体瘤［即使是疗效

确切的黑色素瘤、肺癌，如何找到有效的生物标记物依然是一大挑战，而目前探究较多的ＰＤ－Ｌ１作为抗Ｐ在Ｄ－１治疗的生物标记物仍然存在较大争议，

］３０，３５－３９

，因此需不同肿瘤中其相应的阈值报道不一［

要更多的研究寻找疗效预测或原发耐药的标志物，来筛选出靶向免疫治疗的最佳获益人群。未来的免疫靶向治疗的挑战包括不同免疫治疗药物间的联合应用，或免疫治疗药物与细胞毒性化疗药物和分子靶向药物的联合应用，以及其在疾病早期的应用疗效和预测性生物标记物的发现。

参　考　文　献

，［ＩＥＭＡＮＮＢ，ＳＴＡＲＮＥＳＣＯ．Ｃｏｌｅ′ｓｔｏｘｉｎｓｔｕｍｏｒ１］　　　　Ｗｙ

：ｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒａｎｄｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈａｈｉｓｔｏｒｉｃａｌｅｒｓｅｃｔｉｖｅ　　　　　　ｐｐ：）［］５ｈａｒｍａｃｏｌｈｅｒ，９９４，６４（３２９－５６４．Ｊ．１ＰＴ　

［，２］ＩＭ　ＣＪＤＥＳＳＵＲＥＡＵＬＴＳ，ＧＡＢＲＩＬＯＶＩＣＨ　Ｄ，ｔｌ．ｅａ　Ｋ　　

［］ｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｆｏｒｍｅｌａｎｏｍａＪ．ａｎｃｅｒｏｎｔｒｏｌ，００２，９ＣＣ２Ｉ　　ｐｙ　

：（）２１２－３０．

［３］ｔｌ．ＡＯＳＥＮＢＥＲＧＳＡ，ＬＯＴＺＥ　ＭＴ，ＭＵＵＬＬＭ，ｅａ　Ｒ　　　

ａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｏｒｅｓｓｒｅｏｒｔｏｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ１５７　　　　　　　　ｐｐｇｐａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒｕｓｉｎｌｍｈｏｋｉｎｅａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌｓ　　－ｇｙｐ　　　

］ｒｈｉｈｏｓｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｌｏｎｅ［Ｊ．２ｏｄ２ａＮａｎｄｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　　　　－－－　ｇ

：）８ｎｌｅｄ，９８７，３１６（１５８９－８９７．Ｅ１Ｊ　Ｍ　ｇ

［４］ＳＴ　ＷＨ，ＴＡＵＥＲＥＬＬＩＲ，ｅｔｌ．ａ　ＷＥ　ＫＷ，ＹＡＮＮ　Ｊ　

ｏｎｓｔａｎｔｎｆｕｓｉｏｎｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｎａｄｏｔｉｖｅＣｉ２ｉ　　　　－－ｐ

］ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｏｆａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒ［Ｊ．Ｎ　ＥＪ　Ｍｎｌｅｄ，　　　ｐｙｇ　：）８９８７，３１６（１５９８－９０５．１

［５］ＡＲＤＯＬＬＤＭ．Ｔｈｅｂｌｏｃｋａｄｅｏｆｉｍｍｕｎｅｃｈｅｃｋｏｉｎｔｓｉｎ　Ｐ　　　　　　ｐ

：［］ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａＪ．ａｔｅｖ　ａｎｃｅｒ，０１２，１２（４）ＮＲＣ２　　ｐｙ

２５２－２６４．

［６］ＯＵＳＥＫ　Ｋ，ＡＨＭＥＤｈｅｖｏｌｕｔｉｏｎｆｃｅｌｌ　Ｆ　Ｎ．Ｔ　Ｅ　ｏ　Ｔ－

］ｌｉｎ　ａｎｃｅｒｅｓ，ＣＣＲＴｈｅｒａｉｅｓｆｏｒＳｏｌｉｄＭａｌｉｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ．　　　　ｐｇ

：）２３０１５，２１（１５３８４－３３９２．

［ｅａｒ２０１３．ＲＡＮＫＥＬＪ．ＢｒｅａｋｔｈｒｏｕｈｏｆｔｈｅＦ７］ＯＵＺＩＮ－　　　　　ｙ　Ｃｇ

：ＣａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａＪ］．ｃｉｅｎｃｅ，０１３，３４２（６１６５）２Ｓ　ｐｙ［

１４３２－１４３３．

［８］ＲＩＶＡＳＴＡＶＡＳ，ＲＩＤＤＥＬＬＲ．ＥｎｉｎｅｅｒｉｎＡＲ－Ｔ　Ｓ　　Ｓｇｇ　Ｃ

：：［］ｃ２ＴＩｅｌｌｓＤｅｓｉｎｃｏｎｃｅｔｓＪ．ｒｅｎｄｓｍｍｕｎｏｌ，０１５，３６（８）　　ｇｐ９４－５０２．４

［，９］ＩＫＥＤＡ　Ｈ，ＯＬＤＬＪＳＣＨＲＥＩＢＥＲＲＤ．ＴｈｅｒｏｌｅｓｏｆＩＦＮ　　　　　　

ａｍｍａｉｎｒｏｔｅｃｔｉｏｎａａｉｎｓｔｔｕｍｏｒｅｖｅｌｏｍｅｎｔｎｄ　　ｐ　　　ｄ　ａｇｇｐ

］ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｅｄｉｔｉｎＪ．ｏｋｉｎｅｒｏｗｔｈ　ａｃｔｏｒｅｖ，ＣｔＧＦＲ　ｇ［　　ｙ

：）２９００２，１３（２５－１０９．

［］ｔｌ．ｅａ１０ＬＡＣＫＢＵＲＮＳＤ，ＳＨＩＮ　Ｈ，ＨＡＩＮＩＮＧ　ＷＮ，　　Ｂ　

ＣｃｏｒｅｕｌａｔｉｏｎｏｆＣＤ８＋Ｔｅｌｌｅｘｈａｕｓｔｉｏｎｂｍｕｌｔｉｌｅ　　　　　ｇｙｐ　

］ａｔＮｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｃｅｔｏｒｓｄｕｒｉｎｃｈｒｏｎｉｃｖｉｒａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ．　　　ｙｐｇ　　：）Ｉｍｍｕｎｏｌ，２２００９，１０（１９－３７．

［］：１１ＮＤＳ，ＭＥＬＬＭＡＮＩ．Ｏｎｃｏｌｏｍｅｅｔｓｉｍｍｕｎｏｌｏ　ＣＨＥ　　　ｇｙｇｙ　

ａｌ．ＣｏｍｂｉｎｅｄＮｉｖｏｌｕｍａｂａｎｄＩｉｌｉｍｕｍａｂｏｒＭｏｎｏｔｈｅｒａ　　　　　ｐｐｙ

ｉｎＵｎｔｒｅａｔｅｄＭｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ｎｌｅｄ，０１５，３７３２Ｎ　ＥＪ　Ｍ　　　ｇ：（）２１３－３４．

［］ｔｌ．ｅａ２５ＬＣＨＯＫＪＤ，ＫＬＵＧＥＲ　Ｈ，ＣＡＬＬＡＨＡＮ　ＭＫ，　　ＷＯ　

］ｉｖｏｌｕｍａｂｌｕｓｉｉｌｉｍｕｍａｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ．ＮＮ　　　　　ｐｐ：）１ｎｌｅｄ，０１３，３６９（２２２－１３３．Ｊ　Ｍ２Ｅ　ｇ

［］，Ｐ２６ＯＳＴＯＷ　ＭＡ，ＣＨＥＳＮＥＹＡＶＬＩＣＫ　ＡＣ，ｔｌ．ｅａ　Ｐ　Ｊ　

ｉｖｏｌｕｍａｂａｎｄｉｉｌｉｍｕｍａｂｖｅｒｓｕｓｉｉｌｉｍｕｍａｂｉｎｕｎｔｒｅａｔｅｄＮ　　　　　　ｐｐ

：２ｍｅｌａｎｏｍａ［Ｊ］．ｎｌｅｄ，０１５，３７２（２１）００６２Ｎ　ＥＪ　Ｍ　ｇ－２０１７．

［］２７ＮＥＹ　ＫＭ，ＲＥＮＮＥＲＴＤ，ＦＲＥＥＭＡＮ　ＧＪ．　ＭＡＨＯ　Ｐ

Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｎｃｅｒｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｎｄｅｗ　ｃ　ｉ　ｎｐｙ　ａ

ａｔｅｖ　ｒｕｉｓｃｏｖ，ＮＲＤＤｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｔａｒｅｔｓ［Ｊ］．　ｙｇｇ　　

１１４

：）５０１５，１４（８６１－５８４．２［］，Ｂ，Ｌｔｌ．２８ＹＮＣＨ　ＴＪＯＮＤＡＲＥＮＫＯＵＦＴ　Ａ，ｅ　ａ　Ｌ　Ｉ

ｌｉｍｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｃａｒｂｏｌａｔｉｎＩｉ　　　　　　ｐｐｐ

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ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｈａｓｅＩＩｓｔｕｄｌｉｎ　ｎｃｏｌ，０１２，３０Ｊ］．Ｊ　ＣＯ２　　　ｐｙ［

：（）２１７０４６－２０５４．

［］，ｔｌ．ｅａ２９ＢＡＹＥＡ，ＫＯＹＡＭＡＡＲＲＥＴＥＲＯ　　ＡＫ　　Ｓ，Ｃ　Ｊ

ｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＰＤｔｈｗａｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｉｍｍｕｎｅ１ａＡ　　　　　－　ｙｐ　

］ｄＣＤｅｓｃａｅｉｎＥＧＦＲｒｉｖｅｎｌｕｎｔｕｍｏｒｓ［Ｊ．ａｎｃｅｒ　ｉｓｃｏｖ，－　　　ｐｇ　

：）１０１３，３（１２３５５－１３６３．２

［］３０ＬＩＳＡ，ＧＡＲＣＨＡ　Ｍ，ＪＡＧＤＥＯＪ．Ｔａｒｅｔｉｎｔｈｅ　ＭＡＭＡ　　ｇｇ　

：ｔｈｗａａｐｒｏｍｉｓｉｎｆｕｔｕｒｅｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ１ａＰＤ　　　　　－ｙｇｐ　

：［５ｍｅｌａｎｏｍａＪ］．ｒｃｈ　ｅｒｍａｔｏｌｅｓ，０１４，３０６（６）１１ＡＤＲ２　－５１９．

［］ｔｌ．Ｃａｎｃｅｒｅａ３１ＩＺＶＩＮＡ，ＨＥＬＬＭＡＮＮ　ＭＤ，ＳＮＹＤＥＲＡ，　　Ｒ　　

ｉｍｍｕｎｏｌｏ．Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌｌａｎｄｓｃａｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔ　　　ｇｙｐｙ

１ｂｓｔｏＰＤｌｏｃｋａｄｅｉｎｎｏｎｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　－－　　　　　ｇ　：）１ｃｉｅｎｃｅ，０１５，３４８（６２３０２４－１２８．Ｓ２

［］ｔｌ．ＰＤｌｏｃｋａｄｅｉｎ３２ＥＤＴ，ＵＲＡＭＪＮ，ＷＡＮＧ　Ｈ，ｅａ１Ｂ　　Ｌ　　　－　

］ｅａｉｒＤｅｆｉｃｉｅｎｃｎｌＪ．Ｎ　ＥＪＴｕｍｏｒｓｗｉｔｈＭｉｓｍａｔｃｈ　－Ｒ　　　ｐｙ［ｇ：）２ｅｄ，０１５，３７２（２６５０９－２５２０．２Ｍ

［］ｅａ３３ＡＲＯＮＥＢ，ＲＩＺＶＩＮＡ，ＨＵＩＲ，ｔｌ．Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂｆｏｒ　　　Ｇ　　　

［］ｍａｌｌｅｌｌｌｕｎｃａｎｃｅｒＪ．ｎｌｓｃＮ　ＥＪｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ　－－　　　　ｇｇ　：）２ｅｄ，０１５，３７２（２１０１８－２０２８．２Ｍ

［］ｔｌ．ａ３４ＲＢＳＴＲＳ，ＳＯＲＩＡＣ，ＫＯＷＡＮＥＴＺ　Ｍ，ｅ　　ＨＥ　　Ｊ

ｒｅｄｉｃｔｉｖｅｏｒｒｅｌａｔｅｓｆｅｓｏｎｓｅｏｈｅｎｔｉＤ１ＰＰ　ｃ　ｏ　ｒ　ｔ　ｔ　ａ－－Ｌｐ

（）医学版）复旦学报（０１６年１月，４３１　２　

ａｎｔｉｂｏｄＭＰＤＬ３２８０Ａｉｎｃａｎｃｅｒａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ａｔｕｒｅ，Ｎ　　　ｙｐ　

：）５０１４，５１５（７５２８６３－５６７．２

［］，ＹＡＧＨｔｌ．ＰＤ１ａ３５ＤＵＯＭ　ＥＫ，ＷＥＩＩ　－Ｌ　Ｎ　Ｊ　ＮＫ，ｅ

ｅｘｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｒｏｎｏｓｔｉｃｉｍａｃｔｉｎｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．　　　　　ｐｐｇｐｇ：［］ｉｉｎｏｖ１７２．Ｅｕｂａｈｅａｄｏｆｒｉｎｔ．ｅｕｒｏｎｃｏｌ，０１５，２ＮＯ　　　　ｐｐｐ

［］３６ＡＴＥＬＳＰ，ＫＵＲＺＲＯＣＫＲ．ＰＤ１ｘｒｅｓｓｉｏｎａｓ　Ｐ　　　Ｅ　　ａ－Ｌｐ

］ＰｒｅｄｉｃｔｉｖｅＢｉｏｍａｒｋｅｒｉｎＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａＪ．ｏｌＭ　　　　ｐｙ［：）８ｈｅｒ，０１５，１４（４４７－８５６．Ｔ２Ｃａｎｃｅｒ　

［］３７ＳＳＡＲＩＦ，ＳＡＮＴＯＮＩＭ，ＣＩＣＣＡＲＥＳＥＣ，ｔｌ．ＰＤｅａ１　ＭＡ　　　　－

：ｌｏｃｋａｄｅｔｈｅｒａｉｎｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｕｒｒｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｂ　　　　　ｐｙ　

：［］ａｎｃｅｒ　ｒｅａｔｅｖ，０１５，４１（２）２ＣＴＲａｎｄｆｕｔｕｒｅｒｏｍｉｓｅｓＪ．　　　ｐ１１４－１２１．

［］，ｔｌ．ＰＤ１ｅａ３８ＤＯＲＥＪＶＩＬＡＩＮＲＥ，ＭＥＮＺＩＥＳＡＭ，　－Ｌ　ＭＡ　　　

ｅｘｒｅｓｓｉｏｎｎｅｌａｎｏｍａｈｏｗｓａｒｋｅｄｅｔｅｒｏｅｎｅｉｔ　ｉ　ｍ　ｓ　ｍ　ｈｐｇｙ

／：Ｐ１ｗｉｔｈｉｎａｎｄｂｅｔｗｅｅｎａｔｉｅｎｔｓｉｍｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｔｉＤ－－　　　　　ｐｐＤ１ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．ｉｍｅｎｔｅｌｌ　ｅｌａｎｏｍａ　ｅｓ，ＰＣＭＲＰ　　－Ｌ　ｇ

：）２０１５，２８（３４５－２５３．２

［］，ｅａｔｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ３９ＲＡＨＭＥＲＪＲＥＣＫＡＭＰＫＬ，ＢＡＡＳＰ，　　Ｂ　　　

ｅｌｌＮｏｎｍａｌｌＳｖｅｒｓｕｓＤｏｃｅｔａｘｅｌｉｎＡｄｖａｎｃｅｄＳｕａｍｏｕｓ　－Ｃ－－　　　　ｑ

：［］１ｅｌｌＬｕｎＣａｎｃｅｒＪ．ｎｌｅｄ，０１５，３７３（２）２３２ＣＮ　ＥＪ　Ｍ　　ｇｇ　－１３５．

［］ｔｌ．Ｓａｆｅｔｅａ４０ＲＡＨＭＥＲＪＲ，ＴＹＫＯＤＩＳＳ，ＣＨＯＷ　ＬＱ，　　Ｂ　　ｙ

ＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｎｄａｃｔｉｖｉｔｏｆａｎｔｉＤ１ａｎｔｉｂｏｄｉｎ－－Ｌ　　　　　ｐｙｙ　　

：［］２ｎｌｅｄ，０１２，３６６（２６）４５５２Ｎ　ＥＪ　ＭａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒＪ．　　ｇ－２４６５．

（收稿日期：编辑：王蔚）０１５－１１－０６；２