脂代谢紊乱在糖尿病中的危害

　　长期以来，人们对于糖尿病的认识仅局限于糖代谢的紊乱，其治疗措施亦侧重于血糖的控制。2001年，班廷奖得主McGarry教授在美国糖尿病协会年会（ADA）上提出脂代谢障碍为2型糖尿病及其并发症的原发病理生理改变，2型糖尿病中糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常。他甚至提出将2 型糖尿病称为“糖脂病”。由此脂代谢异常与糖尿病的关系引起学术界的广泛关注。 　　 　　“脂毒性”学说 　　 　　在肥胖和2型糖尿病患者中常存在血游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）和胆固醇升高等脂代谢紊乱。近年来，众多证据表明，脂代谢紊乱在2型糖尿病发病中居于重要地位，FFA升高是2型糖尿病发病的独立危险因素。 　　胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是发生2型糖尿病的两大要素，FFA升高对二者均有显著影响。FFA是目前公认的致胰岛素抵抗因子，它可影响胰岛素信号转导的多个环节，如抑制胰岛素受体酪氨酸的磷酸化以及磷脂酰肌醇3激酶和葡萄糖转运蛋白4的活性等，进而引起胰岛素抵抗。FFA还可通过多种机制影响胰岛B细胞功能，如FFA可影响前胰岛素原启动子的转录、活化，抑制胰岛素基因表达和胰岛素合成；增加胰腺内TG含量；促使胰岛细胞凋亡等。FFA通过上述机制触发胰岛素抵抗，损害胰岛B细胞功能，进而导致糖尿病的发生，这就是近年提出的糖尿病发病的“脂毒性”学说。 　　 　　2型糖尿病血脂谱特征 　　 　　大约有50%～60%的2型糖尿病患者存在血脂异常，其典型特点为血浆TG水平升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低、小而密的低密度脂蛋白胆固醇(sLDL-C)增多，这种典型的脂质三联症即为“致动脉粥样硬化血脂谱”。 　　世界卫生组织（WHO）和美国国家胆固醇教育计划(NCEP)都将TG升高和HDL-C降低纳入代谢综合征诊断标准。流行病学研究证实，血清TG水平增高是冠心病的独立因素。事实上，在脂类危险因素中，HDL-C水平降低与冠心病风险相关性最高。大量来自流行病学数据也显示HDL-C水平降低是冠心病的一项独立危险因素，且低水平HDL-C与其他致动脉粥样硬化的因素相互关联。 　　糖尿病患者血浆LDL-C水平正常或轻度升高，其主要的特点是LDL-C质的异常，即sLDL-C的增多。在糖尿病患者，高TG和极低密度脂蛋白（VLDL）可增强胆固醇脂酰基转运蛋白活性，促进TG向LDL转移，形成小而密的LDL。sLDL-C易沉积于动脉血管壁而被单核细胞吞噬，进而促进动脉粥样硬化的发生。 　　 　　糖尿病脂代谢异常的治疗 　　 　　脂代谢异常的治疗，目前仍强调以改善生活方式，如饮食、运动为基础，并同时控制血糖和血压等其他心血管危险因素。若生活方式的改善不能有效控制脂代谢紊乱，建议加用调脂药物。目前调脂治疗中起着主要作用的是他汀类和贝特类药物，此外还有胆酸螯合剂和烟酸类等。以下着重阐述他汀类和贝特类在糖尿病脂代谢异常中的研究进展。 　　 　　他汀类药物 　　 　　他汀类药物可抑制胆固醇生物合成的限速酶――羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶，减少细胞内游离胆固醇，加速循环中VLDL的清除。多项大型临床试验证实，他汀类药物降低LDL-C的疗效确切，在冠心病的高危人群尤其是2型糖尿病患者中已被推荐为第一线的治疗药物。迄今最大规模的他汀类试验心脏保护研究（HPS）显示，所有冠心病和脑卒中高危人群（包括糖尿病患者）均可从他汀类药物的降胆固醇治疗中获益，且无论其基线胆固醇水平如何。研究结果表明，辛伐他汀（舒降之）每日40毫克是安全的，且无需常规监测肝功能和肌酸肌酶。美国食品与药品监督管理局根据HPS的结果做出决定：批准更改舒降之处方说明书，结合饮食控制，将40毫克作为冠心病、糖尿病和卒中等心血管疾病高危患者的起始治疗剂量。舒降之是第一个被证实可降低冠心病和糖尿病患者心梗和脑卒中发生危险的调脂药物。 　　治疗新目标研究（TNT）强调了积极降脂治疗的重要性。2004年，美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组III 指南指出，糖尿病患者LDL-C的控制目标是低于2.6mmol/L，与确诊冠心病患者的目标相同，指南还建议对存在糖尿病和心血管疾病双重危险因子的患者，应将LDL-C降到低于1.8mmol/L作为治疗目标。由于该目标很难达到，因此NCEP建议使用合适剂量的他汀类药物使LDL-C至少下降30%～40%。 　　 　　贝特类药物 　　 　　贝特类药物主要是降低甘油三酯水平并提高HDL-C。2005年美国糖尿病协会年会（ADA）指南上已强调，用贝特类药物降低TG，升高HDL-C可减少临床已有心血管疾病且伴有低HDL-C而LDL-C接近正常患者的心血管事件。国际糖尿病联盟（IDF）2005年关于代谢综合征的治疗建议中也指出，贝特类药物可改善致动脉粥样硬化血脂异常的所有组分，也能降低代谢综合征患者的心血管风险。 　　微粒化非诺贝特是目前全球应用较广泛的贝特类药物，其临床疗效和安全性已得到广泛认可，对于2型糖尿病患者，不仅可以改善血脂代谢，更可以延缓冠状动脉狭窄的进展。微粒化非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究是迄今为止规模最大的一项、特别关注2型糖尿病患者的贝特类药物调脂临床研究。该研究显示，非诺贝特可降低2型糖尿病患者心血管事件(包括非致死性心梗)的发生率，但不能降低致死性心梗的发生率。亚组分析发现，既往无心血管病史的糖尿病患者和年龄较轻的(＜65岁）患者是非诺贝特干预治疗最终的受益者。既往无心血管病史的糖尿病患者心血管事件发生率降低了19%；年龄＜65岁的患者心血管事件发生也减少了20%。对于那些有心血管病史的糖尿病患者调脂方案的制订以及贝特类和他汀类药物联用的安全性和患者的依从性，均亟待进一步的临床试验予以证明。 　　总之，糖尿病患者具有特征性的“致动脉粥样硬化血脂谱”，调脂治疗已成为学术界的共识。在2型糖尿病患者中，他汀类已被推荐为第一线的调脂药物，但考虑到糖尿病患者血脂谱的特殊性，临床上也不能忽视贝特类的调脂作用，尤其是对于既往无心血管病史及年龄＜65岁的的糖尿病患者。