芳香化酶抑制剂在妇科疾病中的应用进展

芳香化酶抑制剂在妇科疾病中的应用进展李孟慧 综述，冷金花 审校

( 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院，北京 100730)

【摘要】 芳香化酶抑制剂( AIs) 特异地抑制芳香化酶的活性，对绝经后及绝经前、复发的或传统药

物和手术治疗无效的内异症，特别是痛经症状的治疗，均取得好的效果。AIs 抑制子宫肌瘤生长，且 AIs

对于复发的低度恶性子宫内膜间质肉瘤亦表现出显著疗效。本文对 AIs 在妇科疾病中的应用，特别是

在子宫内膜异位症、子宫肌瘤中的应用做一综述。

【关键词】 芳香化酶; 芳香化酶抑制剂; 子宫内膜异位; 子宫肌瘤

中图分类号: Q579． 1 3 文献标识码: A 文章编号: 1004－7379( 2011) 09－0746－04

芳香化酶( aromatase) 是雌激素合成的关键酶，在许多组

织包括卵巢、乳腺、脂肪中均有表达。芳香化酶抑制剂( aro-

matase inhabitor，AIs) 特异性地抑制芳香化酶的活性，降低雌

激素水平，成为治疗多种雌激素依赖性妇科疾病，如子宫内

膜异位症、子宫肌瘤等的新型药物。现就 AIs 在子宫内膜异

位症、子宫肌瘤等妇科疾病中的应用做一综述。

1 芳香化酶概述

芳香化酶是细胞色素 P450 超家族的成员，是定位在染

色体 15q21 的 CYP19 基因的产物，作为微粒体酶，它通过羟

基化作用催化雄激素向雌激素转化。芳香化酶在许多组织

包括卵巢、乳腺、子宫肌层、脂肪、骨等均有表达［1］。类固醇

激素合成途径中，雌二醇和雌酮是最终产物。体内雌激素的

生物合成主要通过孕酮途径或孕烯醇酮途径，二者均需要芳

香化酶参与。AIs 作为芳香化酶选择性抑制剂，可特异性地

抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平。芳香化酶在子宫内

膜异位症( enodmetriosis，EMs，内异症) 患者的异位内膜和在

位内膜均有表达，而在正常妇女的在位内膜和腹膜标本中均

无表达［2］，内异症病灶局部合成雌激素提示芳香化酶与内异

症的发病相关，而 AIs 可以降低内异症病灶中的雌激素，为

内异症的药物治疗提供新的靶点。

按作用机制的不同 AIs 分为两类: 甾体类及非甾体类。

甾体类 AIs 包括第一代的睾内酯( testolactone) 、第二代的福

美斯坦( formestane) 和第三代的依西美坦( exemestane) ; 非甾

体类 AIs 包括第一代的氨鲁米特( aminoglutethimide) 、第二代

的法屈唑( fadrozole) 和第三代的阿那托唑( anatrozole，商品名

瑞宁德，arimidex) 和来曲唑( letrozole) 。甾体类 AIs 具有雄激

素样结构，与 CYP19 的作用底物雄烯二酮竞争，不可逆地结

合于 CYP19 催化中心，导致酶活性丧失; 抑制酶的程度可达

到 98%，可使绝经后妇女的血雌激素水平降至治疗前的 6%

～ 15% ，但其半衰期较短仅 9h，故临床应用价值有限［2］。而

非甾体类 AIs 与 CYP19 中的亚铁血红素可逆性地结合，对酶

的抑制程度可达 99%。可通过口服快速吸收，平均半衰期大

约45h，用药10 天( 大约5 个半衰期) 以后其临床作用会明显

减弱。故非甾体类 AIs 特别是第三代非甾体类 AIs 瑞宁德和

来曲唑的临床应用越来越广泛，二者通过不同的作用机制治

疗内异症［3］，并在与雌激素相关疾病中的应用亦显示出良好

的前景［4］。

2 AIs 用于治疗内异症

2． 1 作用机制 内异症是雌激素依赖性妇科常见病，其特

点是具有功能的子宫内膜出现在子宫腔以外、盆腔疼痛和不

孕等。目前治疗内异症的多种药物作用机制均为减少卵巢

雌激素产生或拮抗雌激素活性，抑制内异症病灶活性，达到

缓解疼痛和减少复发的目的。但除了来源于卵巢和脂肪等

产生的循环雌激素之外，异位内膜通过芳香化酶途径，可以

在局部合成雌激素。而异位内膜组织中高表达的前列腺素

E2( PGE2) 可以增强芳香化酶的活性，导致内异症病灶局部

雌激素的合成增加，同时升高的局部雌激素又刺激环氧合

酶-2( COX-2) 合成，进一步刺激 PGE2 合成［4］。由于内异症

病灶局部雌激素自分泌存在的正反馈机制［2］，使得目前常规

应用的药物不能抑制内异症病灶局部合成雌激素，故治疗内

异症效果欠佳。

绝经前雌激素主要来源于卵巢，绝经后雌激素则主要来

源于外周组织中雄激素的转化，雌激素主要以自分泌或旁分

泌的形式在局部合成并发挥作用。虽然血中总量较少，但局

部浓度可以相当高，产生重要的生物学影响［5］，导致某些雌

激素依赖性疾病的发生和发展。第三代 AIs 是卵巢及腺体

外雄激素前体物来源雌激素的特异性抑制剂。且绝经后妇

女下丘脑-垂体-卵巢轴功能中断，使得 GnRH-a 药物对绝经

后内异症妇女不产生效果。1998 年 Takayama 等［6］首次报

道，AIs 成功治疗绝经后内异症患者，此后内异症病灶芳香化

酶的存在和活性得到研究和证实［7］，并提示 AIs 是治疗内异

症很有前景的新型药物。AIs 可以抑制异位内膜局部产生的

雌激素和卵巢及脂肪组织产生的循环雌激素。AIs 可以阻断

绝经后外周组织雌激素的合成，且不受高水平卵泡刺激素

( FSH) 和黄体生成激素( LH) 的调节，几乎可以完全抑制绝

经后患者局部雌激素的合成［7］。而绝经前妇女抑制雌激素制雌激素

合成的效应大大降低。因此，绝经前妇女单用 AIs

常不能完全阻断卵巢中雌激素的合成，短期应用甚至会使雌

激素水平显著升高。

2． 2 应用指征及效果 AIs 作为内异症的治疗药物之一，成

功地治疗绝经后( 自然绝经或手术绝经后) 重度内异症，有效

地缓解重度内异症的严重痛经症状，明显地缩小盆腔包块。

AIs 治疗绝经前、复发的或对传统药物和手术治疗无效

的 EMs，取得了良好的结局［8］，而且治疗盆腔内异症特别是

合并深部浸润型内异症如直肠-阴道内异症造成的痛经症

状，亦取得了良好的效果［9］。但同时应联合应用 GnRH-a 或

口服避孕药以抑制卵泡发育。目前的试验性研究多采用来

曲唑 2． 5mg/d，并联合 GnRH-a 或口服避孕药以抑制卵泡发

育，亦可应用孕激素如醋酸炔诺酮 5mg/d。绝经前、对传统

治疗耐受的慢性盆腔痛患者，AIs( 阿那托唑 1． 0mg/d 或来曲

唑 2． 5mg/d) 联合醋酸炔诺酮 2． 5mg/d、钙 1． 5g/d、维生素

D800U / d，可明显缓解患者的痛经症状［10］。

3 AIs 在子宫肌瘤治疗中的应用

子宫肌瘤是妇女最常见的良性肿瘤，也是雌激素依赖性

疾病。除了卵巢来源的雌激素之外，子宫肌瘤细胞具有高表

达的芳香化酶，转化循环雄激素为雌激素。子宫肌瘤组织分

泌的雌激素在局部能够达到很高的浓度从而支持子宫肌瘤

生长，甚至可不依赖卵巢来源的雌激素。

手术是子宫肌瘤主要的治疗方法，但药物治疗是重要的

辅助治疗，如术前贫血或肌瘤体积过大，需术前治疗的患者，

或因各种原因不能耐受手术者，均可应用药物控制肌瘤大

小、缓解症状，为手术提供必要的准备。目前用于治疗子宫

肌瘤的药物包括: 孕激素拮抗剂、GnRH-a 等。GnRH-a 可以

有效地缩小子宫肌瘤体积并改善贫血症状，但用药早期的点

火效应即雌激素水平暂时性升高，常引起子宫肌瘤一过性的

加速生长，以致病情加重; 此外，GnRH-a 造成的低雌激素血

症，可引起患者血管舒缩功能障碍、阴道干涩、骨质丢失等。

而与内异症比较，子宫肌瘤对雌激素更加敏感，反向添加疗

法可能会引起子宫肌瘤生长。目前研究证实，AIs 能够有效

地抑制子宫肌瘤生长，用药 8 周后子宫肌瘤体积显著缩小，

而且无明显副作用。AIs 较 GnRH-a 的优势在于: AIs 开始发

挥作用的时间早，在应用 AIs 第一天血浆雌激素水平开始降

低，避免了 GnRH-a 的点火效应［11］。

对于绝经前妇女的子宫肌瘤，AIs 较 GnRH-a 表现出更

多的优势: ( 1) AIs 可不同程度地抑制子宫肌瘤合成的雌激

素和卵巢合成的雌激素，减小肌瘤体积，而不会产生类似 Gn-

RH-a 的低雌激素血症，即 AIs 完全抑制子宫肌瘤局部雌激素

合成，仅部分抑制卵巢的雌激素合成，一定剂量的 AIs 完全

地抑制子宫肌瘤雌激素产生，而卵巢来源的雌激素维持某一

低水平，不但不引起子宫肌瘤生长，而且能够减轻低雌激素

症状［12］。AIs( 来曲唑) 成功治疗子宫肌瘤，显著缩小子宫肌

瘤体积，并迅速地控制子宫肌瘤引起的月经量多的症状，但

不影响骨密度。Biri 等［13］

报道，应用来曲唑可有效地缩小反

复发生的良性子宫肌瘤病-静脉子宫肌瘤病，同样，Nasu等［14］

应用阿那曲唑治疗良性转移性子宫肌瘤可起到控制包

块增长、缓解症状等效果。用 AIs 治疗子宫肌瘤越来越得到

认可。治疗子宫肌瘤的药物各有利弊，AIs 治疗子宫肌瘤的

临床效果及安全性尚需进一步评估。

4 其他应用

4． 1 在妇科恶性肿瘤中的应用 雌激素对妇科肿瘤发病有

重要影响，而绝经后女性体内雌激素的主要来源是雄激素来

源的雌激素，芳香化酶是这一反应的关键酶，第三代 AIs 能

够抑制芳香化酶降低雌激素的产生。因此已尝试用 AIs 治

疗某些妇科恶性肿瘤，包括卵巢肿瘤、子宫内膜癌、子宫内膜

间质肉瘤等，并取得了一定的疗效。

4． 1． 1 卵巢肿瘤 卵巢肿瘤是妇科肿瘤患者最常见的死亡

原因。患者晚期的主要问题是复发，复发患者仅 10% ～15%

能治愈，亟待一种能够改善患者生存率的治疗方法。尽管卵

巢癌的确切病因尚未明确，但是越来越多的证据提示，雌激

素对疾病具有重要影响。抗雌激素的激素疗法可能对卵巢

癌有效，这在化疗耐药的卵巢癌患者对他莫西芬的治疗有反

应得到了证实。

雌激素对疾病有影响的证据主要来源于绝经后妇女激

素替代治疗与卵巢癌发病风险的研究。绝经后激素替代治

疗是否增加卵巢癌风险一直都存在争议，早期研究认为激素

替代治疗与卵巢癌风险无明显关系，近期研究则证实激素替

代治疗增加绝经后妇女患卵巢癌的风险。研究结论的差异

可能由多种因素引起: 雌激素应用时程、单独雌激素或联合

应用孕激素、组织类型的区别、地域差异等。但多数研究证

实雌激素应用持续时间和累积剂量是重要的危险因素。

绝经后妇女体内的雌激素主要来源是芳香化酶作用下

由雄激素转化而来的雌激素。33% ～ 81% 卵巢癌组织内有

芳香化酶表达，AIs 通过抑制芳香化酶活性阻断雌激素合成

而起抗肿瘤的作用。临床研究显示，单独应用 AIs 治疗复发

卵巢癌可达到 0% ～ 35． 7% 的反应率和 20% ～ 42% 的平稳率［15］

。卵巢癌类型不同，芳香化酶的表达水平不同，子宫内

膜样卵巢癌的芳香化酶水平更高。目前研究常用的是第三

代 AIs，其剂量分布为: 来曲唑 2． 5mg/d，阿那曲唑 1mg/d，依

西美坦 500 ～800mg。需要通过进一步研究确定 AIs 与生物

制剂联合治疗的效果，确定 AIs 治疗特殊类型卵巢癌( 如子

宫内膜样卵巢癌) 的效果，并找出有针对性的生物标志物选

择患者。

4． 1． 2 子宫内膜癌 子宫内膜癌可以分为激素依赖型和非

激素依赖型两类，激素治疗常是晚期及复发子宫内膜样腺癌

的系统性治疗方法之一。绝经后或切除双侧附件的患者，循

环雌激素主要来源于肾上腺来源的雄烯二酮转化为雌酮并

在外周脂肪组织通过芳香化酶的作用进一步转化为雌二醇。

因此将 AIs 用于治疗子宫内膜癌得到了关注。

子宫内膜样腺癌细胞与正常子宫内膜细胞相比，芳香化

酶活性较高，且 AIs 用于治疗子宫内膜样腺癌已取得效果。

然而，在 GOG 的一项研究中，用 AIs 治疗晚期及复发子宫内

膜癌中却显示了有限的作用，此项研究共 23 例患者，4 例接

受过激素治疗，系晚期或复发、手术或放疗不能缓解的患者，

应用阿那曲唑 1mg/d，仅 2 例获得部分反应( 9%)［16］。另一

项报道，32 例( 31% 的患者应用过孕激素治疗) 晚期或复发

的子宫内膜样癌或腺鳞癌患者应用来曲唑 2． 5mg/d，有 1 例

反应、2 例部分反应( 总体反应率仅 10%) ，认为这可能与选

择患者自身的预后有关，研究中多为低分化、年龄大、浆液性

或混有其他细胞类型的肿瘤患者［17］。AIs 并不能对所有的

子宫内膜癌患者有效，合理地选择患者才能取得良好的治疗

结局。

4． 1． 3 子宫内膜间质肉瘤 子宫内膜间质肉瘤( endometrial

stromal sarcomas，ESS) 作为一种罕见病，占所有子宫恶性肿

瘤的 0． 2%。低度恶性子宫内膜间质肉瘤( low grade endome-

trial stromal sarcomas，LGESS) 约占 ESS 的 2 /3，具有生长缓

慢、复发倾向，特别是晚期复发等特点。目前全子宫双附件

切除是最初手术治疗 ESS 的主要方式。然而，尽管 LGESS 预

后好，但术后盆腔局部或远处转移或复发，特别是初治多年

后晚期复发，累及 40% ～50% 的患者，常需再次手术治疗和

系统治疗。如果不能手术，可考虑化疗或激素等系统治疗。

目前认为，LGESS 是一种激素反应性肿瘤，诸多学者研

究证实 LGESS 患者组织有芳香化酶表达。Leunen 等［18］首次

报道应用来曲唑 2． 5mg/d，单一药物成功治疗 1 例复发的

LGESS 患者，随访 36 个月，患者无症状、一般状态良好。目

前一致认为 AIs 用于治疗复发的 LGESS 患者结局较好，且认

为 ER( ) 、PR( ) 的 LGESS 患者的效果明显。LGESS 的激

素治疗是重要的术后辅助治疗，应用 AIs 更是作为新的治疗

策略得到越来越多的关注。

4． 2 与 GnRH-a 的联合应用 在过去几十年中，GnRH-a 广

泛用于临床，包括内异症、功能失调性子宫出血、乳腺癌、前

列腺癌等。用于治疗子宫肌瘤，术前应用 3 ～ 6 个月可缩小

子宫体积、减少子宫血流、纠正贫血、有助于减少术中失血

量; 用于治疗内异症重症患者，形成明显的低雌激素环境，改

善内异症分期。GnRH-a 最主要的副作用是在应用 GnRH-a

后及垂体受到抑制前的点火效应，表现为促性腺激素( LH、

FSH) 及循环中雌激素水平明显升高，而引起疾病症状恶化，

甚至出现严重的并发症，如因肠道内异症突然发展导致肠梗

阻和肠穿孔，子宫肌瘤变性导致的急腹痛。文献报道，子宫

肌瘤可迅速增长甚至达到 1 倍以上，内异症患者疼痛加剧及

雌激素依赖性肿瘤潜在性生长等。

研究表明，应用 GnRH-a 2 周后，能完全抑制促性腺激素

并降低雌激素水平。因此为避免应用 GnRH-a 的早期点火效

应，有学者研究证实，在用 GnRH-a 治疗内异症( 9 例) 和子宫

肌瘤( 4 例) 患者后联合应用第三代 AIs，最初 5 天联合应用

AIs( 来曲唑，2． 5mg / d) ，通过监测应用 GnRH-a 第 1 天、第 2

天、第 4 天、第 6 天的 LH、FSH 和 E2、P 水平，观察短时应用

AIs 对激素水平的作用，结果表明，第 1 天 LH、FSH、E2显著

升高，4 天后，LH、FSH 水平回到基线水平( 提示垂体前叶的

GnRH-a 受体降调节) ; 服用来曲唑后，与促性腺激素恰恰相反，E2

水平在联合应用 AIs 第一天即表现为明显降低。证实

AIs 确能阻断应用 GnRH-a 患者的早期点火效应，从而在月

经期任何时间较灵活地开始 GnRH-a 治疗。

因此，应用 GnRH-a 治疗绝经前内异症、子宫肌瘤患者

时，可考虑联合应用 AIs 缓解 GnRH-a 的早期点火效应。

同样，绝经前的乳腺癌患者应用 AIs 时，卵巢能够克服

AIs 对雌激素水平抑制，通过血中 FSH 和 LH 的反馈性增加，

刺激卵巢分泌激素，降低 AIs 抑制雌激素合成的效应; 甚至

不能发挥抑制雌激素的效应。而与 GnRH-a 联合应用，能够

预防 LH 和 FSH 的反应性增加，不仅能提高 AIs 的抑制雌激

素效应，而且能避免应用 AIs 引起的卵巢多囊样改变等。

5 AIs 的副作用及治疗

AIs 治疗绝经后妇女雌激素依赖性疾病的临床应用日渐

增多，特别是乳腺癌患者术后的辅助治疗及复发或难治性的

子宫内膜内异症等治疗，其治疗效果已被普遍认可，更多的

研究关注到 AIs 对骨健康的影响。AIs 不仅可以抑制 EMs 病

灶局部的雌激素，而且还可以抑制卵巢和周围脂肪组织的雌

激素合成，因此，长时间应用，AIs 可造成低雌激素状态，导致

骨量减少和骨质疏松，目前的研究表明，应用 AIs 治疗内异

症并无明显的副作用发生，亦不增加骨丢失的风险［19］。

由于 AIs 广泛用于乳腺癌术后的辅助治疗，研究表明

AIs 的主要副作用包括轻微的头痛、呕吐、腹痛等，潮热症状

不明显，但骨质丢失较常见，故提出 AIs 相关的副作用的预

防措施。

5． 1 双磷酸盐化合物应用 多种方法用于减少 AIs 引起的

骨质丢失，包括替勃龙和口服双磷酸盐( 利塞磷酸盐和氯磷

酸盐) 、静脉应用双磷酸盐( 唑来磷酸) 等。一项最新的多中

心临床实验比较了替勃龙和双磷酸盐对应用 AIs 的乳腺癌

患者骨质丢失的保护作用，结果显示，替勃龙可有效地预防

乳腺癌患者应用 AIs 后引起的骨质丢失，但显著增加乳腺癌

复发的风险; 应用双磷酸盐可以减少 AIs 治疗引起的骨丢

失。接受 AIs 的乳腺癌患者，6 个月的双磷酸盐或唑来磷酸

显著增加腰椎骨密度。此外，新疗法如 AMG-162( Denosum-

ab) ，作为核因子 κB 配体抑制受体，可与 AIs 联合以中和 AIs

对骨质的副作用。然而，双磷酸盐化合物价格昂贵，且不能

改善 AIs 诱发的其它低雌激素症状包括潮热。最新的系统

性评价，证实乳腺癌患者应用 AIs 治疗同时应用双磷酸盐抗

骨质吸收治疗同安慰剂组相比并不降低患者骨折风险［19］。

此外在 EMs 和子宫肌瘤的治疗中，AIs 引起的副作用，特别

是对骨健康的影响并不明显［1］。

5． 2 反向添加低剂量雌激素 反向添加低剂量雌激素并不

降低 AIs 治疗乳腺癌的效果。一项回顾性队列研究表明，将

应用雌孕激素替代的健康绝经后妇女分为两组: 同时加用

AIs 组和单纯激素替代组，平均治疗 24 个月后，发现加用 AIs

组乳腺摄像密度显著降低，而乳腺摄像密度增加是乳腺癌主

要危险因素之一。Fabian 等［20］发现，绝经后乳腺癌患者应

用 AIs 加上激素替代治疗 6 个月，细胞增殖指标 Ki-67 降低

66% 。越来越多的证据显示，AIs 引起几乎是完全的雌激素

抑制，可以导致雌激素依赖性基因转录激活，造成乳腺癌细

胞耐受 AIs。联用雌激素治疗后，乳腺癌细胞保持了对 AIs

的敏感度并且凋亡增强了。而且，乳腺细胞完全离开其自然

配体( 雌激素) 能造成依赖雌激素受体-a 下游交互作用的信

号通路如有丝分裂素( 丝裂原) 活化蛋白激酶，激活 ErbB2 和

胰岛素样生长因子，最终导致细胞增殖加强。因此，维持细

胞内一定水平的雌激素，能够增加 AIs 的效果。

总之，AIs 在治疗妇科激素依赖性疾病特别是内异症有

着良好的应用前景。内异症的发病机制复杂，目前公认的局

部高浓度的雌激素与 EMs 发展有关，并且认为 AIs 可用于治

疗绝经后的 EMs，或者联合 GnRH-a 或口服避孕药用于治疗

绝经前的 EMs。AIs 可以作为治疗子宫肌瘤的重要辅助用

药，可以迅速缩小子宫肌瘤体积，避免 GnRH-a 用药早期的点

火效应。联合雌激素可以降低 AIs 的副作用并增强治疗效

果。目前的研究不仅提示 AIs 的有效性，而且观察研究了

AIs 的副作用如乳腺癌的辅助治疗，有必要进一步评估应用

指征、治疗效果和安全问题及副作用等。

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( 收稿日期 2011-03-29)