受体相互作用蛋白3介导的程序性坏死途径肝病研究的新靶点论文
・716
中华肝脏病杂志2016年9,q第24卷第9期ChinJHepatol,September
2016,V01.24,No.9
・综述・
受体相互作用蛋白3介导的程序性坏死途径:肝病研究的新靶点
张君
荆洋
李燕妮
周璐王邦茂
300052天津医科大学总医院消化科张君女,24岁,研究生。
通信作者:周璐,Ⅱnail:出吣hJ@126脚n
DOI:103760/cnnj.ism.1007-34182016.09.018
【摘要】肝脏中的细胞死亡主要包括凋亡和坏死,是不同原因肝损伤病理生理机制的重要环节。
近期研究发现抑制凋亡关键调控分子如casptqse不能在临床上作为抑制疾病进程的靶点。最近,受体相互作用蛋白(RIP)3介导的程序性坏死成为一个崭新的研究热点,其不仅在诱发炎症反应过程中起着关键性作用,同时又受细胞内信号因子的严密调控,是一种可以人为干预的主动的细胞死亡方式。与凋亡相比,细胞坏死过程伴随着大量炎症因子的释放,显著影响局部免疫微环境。RIP3介导的程序性坏死在多种疾病领域受到了广泛重视,尽管目前其在肝病中的作用机制仍不完全清楚,但新近研究结果肯定了其在肝病发病过程中的关键作用。现就RIP3介导的程序性坏死途径信号通路在不同原因肝病中的研究进展进行综述,并探讨其作为肝病新治疗靶点的可能。
【关键词】肝病;
细胞凋亡;程序阻:坏死;受体相互作用蛋白
基金项目:国家自然科学基金青年项目(81200282);国家自然科学基金面上项目(81470834)
Programmedneeroslsmediatedbyreceptor-interactingprotein3:a
Jun,JingYang,LiYanni,ZhouLu,WangBangmaoDepartment
new
targetforliverdiseaseresearch
Zhang
ofGastroenterology
and
Hepatology.TianjinMedical
UniversityGeneralHospital,Tianjin
300052,China
Correspondingauthor:Zhou
Lu,Email:zhou_l“@126.com
deathmainlyincludesapoptosisandnecrosisandis
a
[Abstract]Hepatocytecriticalprocessin
thepathophysiologicalmechanismofliverinjurycausedbyvariousreasons.Recentstudieshaveshown
as
thatkeyregulatorymoleculesintheinhibitionofapoptosissuchcaspasecannotbeused
as
targetsfor
inhibitingdiseaseprogressioninclinicalpractice.Inrecentyears,programmednecrosismediatedbyreceptor-
interactingprotein
3(RIP3)becomes
a
newhotresearchtopic.Itnotonlyplays
an
importantroleininducing
a
inflammatoryresponse,butalsoiscloselyregulatedbyintracellularsignalfactors,anditis
deathwhich
can
typeofactivecell
bythe
beinterferedwith.Comparedwithapoptosis,programmednecrosisisaccompanied
releaseofvariousinflammatoryfactors,whichsignificantly
affectslocalimmunemicroenvironment.RIP3一
mediatedprogrammednecrosishasbeentakenseriouslyinmanydiseases.Althoughitsmechanismofactioninliverdiseaseremains
unclear,theresultsofrecentstudiesconfirmeditsimportantroleinthedevelopment
ofliverdisease.ThisarticlereviewstheresearchadvancesintheroleofRIP3-mediatedsignalingpathwayinliverdiseaseofvarious
causes
programmednecrosis
andinvestigatesthepossibilityofRIP3一mediated
programmednecrosis
asa
newtargetinthetreatmentofliverdisease.
disease;Apoptosis;Programmednecrosis;Receptor-interactingprotein3
[Keywords]Liver
Fundprogram:NationalNaturalScienceofthe
Foundation
ofChina:Youth
Foundation(81200282);Base
on
Project
ofNationalNaturalScienceofFoundationofChina
f81470834)
万方数据
中华肝脏病杂志2016年9月第24卷第9期ChinJHepatol,September2016,V01.24,No.9
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肝脏是人体内各种营养物质及毒物代谢的最主要场所,是最容易遭受损伤的脏器之一。在各种原因导致的肝损伤发病过程中,肝细胞死亡是“终点”事件,与发病过程密切相关。细胞死亡方式主要包括凋亡和坏死,传统观点认为细胞凋亡是受基因控制的细胞主动的有序性死亡方式,而细胞坏死是一种被动的、没有规律的细胞死亡方式,细胞凋亡可以人为干预和调控,而细胞坏死不能被调控,因此过去一直把细胞凋亡作为研究重点。然而随着对细胞死亡机制研究的日益深入,人们逐渐认识到有些细胞坏死实际上也是有序发生的…,也是受细胞内信号因子严密调控的主动过程,被称为程序性坏死(programmednecrosis)或坏死样凋亡(necroptosis),但这种死亡途径不同于凋亡,它不依赖caspase或细胞色素e的释放。细胞凋亡过程中细胞膜保持完整,没有内容物释放,不引发炎症反应;而细胞坏死时细胞膜完整性遭到破坏,细胞内容物大量释放,严重影响细胞微环境,激发周围组织炎症级联反应。由于细胞坏死过程是受细胞内在机制严密调控的,这给我们的研究提供了一个全新的靶点。另外,大量研究也提示caspase抑制剂不能用于临床上作为真正的药物来抑制疾病进程”1,因此目前有关研究逐渐把焦点放在了细胞程序性坏死途径在肝病中的作用机制,希冀对这一途径的深入研究,将对肝脏疾病发病机制的阐明和开发新的治疗靶点产生重要的临床应用价值。
一、受体相互作用蛋白3:细胞程序性坏死的关键信号尽管程序性坏死这一概念已经提出好多年,但直到研究证实了RIP3是调控程序性坏死的关键信号,程序性坏死才真正成为一种可研究的具有重要临床价值的细胞死亡方式,且近几年每年都有关于RIP3介导的程序性坏死研究的重要报道。受体相互作用蛋白(receptor—interacting
protein
famHy,RIP)3是RIP家族中的一员。早期研究通过在细胞内过量表达RIP3发现其可诱导细胞凋亡”1,但后续的研究通过使RIP3-/-细胞暴露于多种致凋亡因素下,发现细胞最终仍然呈现凋亡的结局川,这提示细胞凋亡并不依赖RIP3的表达,RIP3只是通过复杂的网络关系促进细胞凋亡。随后多项研究分别证实了RIP3介导的细胞死亡形式属于坏死而非凋亡,其在细胞坏死通路中的关键性调控地位得以确立15-71。另外Zhang等”1还指出RIP3是决定细胞走向坏死或凋亡的关键分子开关。其通过细胞转染的方法使野生型细胞过量表达RIP3上游分子RIPl,发现这些细胞大量走向死亡,但这种细胞死亡却不能被zVAD(benzyloxycarbonyl—
Val—Ala—Asp—fluoromethylketone.Z—VAD—FMK.Caspase
inhibitor)所抑制,说明这种死亡方式并不是细胞凋亡而是细胞坏死。相比之下,在RIP3一/一细胞内过量表达RIPl虽然也导致了细胞死亡,但这种细胞死亡可以被zVAD抑制,提示这种死亡方式是细胞凋亡。这些证据共同说明敲除RIP3可以阻断细胞坏死途径,证实了其在介导程序性坏死过程中的作用。此外,该研究同时也说明RIP3是决定细胞走向坏死或凋亡的关键分子开关,当基因敲除细胞内RIP3时其上游分子RIPl诱导细胞凋亡,而在RIP3存在的情况下,RIPl则诱导细胞坏死。
万方数据
二、RIP3介导程序性坏死的下游信号通路RIP3通过RHIM(RIPhomotypic
interaction
motif)
与其上游分子RIPl相互作用激活一系列下游分子蛋白形成坏死复合体(necrosome),坏死复合体通过磷酸化作用传递募集与活化RIP3底物分子MLKL(mixed—lineage
kinase
domain—like)18-91。磷酸化的MLKL募集PGAM5
(phosphoglyceratemutase5)并使之集中到RIPl一RIP3坏死复合体上。已经集中于坏死复合体上的PGAM5s进而作用于线粒体裂解蛋白Drpl,使之去磷酸化而激活,激活的Drpl会引发线粒体的裂解和活性氧(ROS)的产生”’Ⅲ。另外,MLKL的磷酸化还会使其从单体形成寡聚体,并从细胞质转移到细胞膜,这些MLKL寡聚体N末能插入细胞膜结构内与脂类物质磷脂酰肌醇和心磷脂结合形成孑L道,使细胞膜完整性破坏,进而导致细胞内物质的释放,最终造成细胞坏死。此外,RIP3还可以通过活化JNK(c-JunN—terminalkinas)来调控线粒体的氧化应激[12-15]。研究还发现RIP3也可以通过参与细胞能量代谢途径来调控ROS的产生”1。多项研究也证实了高表达的RIP3与前炎性因子(proinflammatory
三、RIP3介导的程序性坏死途径相关信号的调控RIP3介导的细胞坏死作为一个程序性死亡方式,其信号通路是被精密调控的。其中RIPl作为RIP3上游激酶,通过RHIM结构域与RIP3相互作用可以介导程序性坏死,上文已指出在没有RIP3的情况下,过量表达RIPl可以诱导细胞的凋亡,这说明RIPI可以诱导不同形式的细胞死亡。但是研究发现RIPl同时也参与了细胞抗凋亡信号的调控,其作为细胞死亡机制的一个反馈调节,维持着细胞状态的稳定。正常情况下,适量的外界刺激可以同时激活死亡信号和抗凋亡信号通路,使细胞达到一个平衡状态。而过量刺激则打破了细胞死亡与抗凋亡之间的平衡,抗凋亡信号不足以抑制细胞的死亡过程最终导致细胞走向死亡,这些证据共同说明调控抗凋亡信号通路可以直接或间接调控细胞的死亡过程。其中泛素化的RIPl是触发核因子一KB(NF—KB)活化信号同时阻断坏死与凋亡通路的关键,而clAPl(cellular
inhibitorofapoptosis
proteins)是RIPl泛素化过程中的
关键分子“7-181,这提示cIAP1可以作为调控细胞死亡形式的靶点。另外,多项研究也均证实了IAP可以通过限制RIPl-RIP3死亡复合体的形成而抑制细胞的程序性坏死,只是此过程与IAP调控NF—KB抗凋亡信号通路是否直接相关目前还不清楚[19-221。
坏死与凋亡并非两个完全独立的过程,它们之间存在着密切联系。Caspase是多条凋亡通路的汇聚点,是执行凋亡的最终途径,然而多项研究已证实单独应用zVAD(Caspaseinhibitor)并不能阻断细胞死亡,进一步的实验证明应用zVAD会使细胞从凋亡途径走向更为严重的坏死途径,且这种坏死途径是RIP3依赖的。这些证据说明单独抑制坏死或凋亡中的一条途径,不能完全阻止细胞死亡。阻断其中一条途径,细胞往往会选择另外一条途径走向死亡[2325]。此外,
Galluzzi
L等研究也发现FADD(Fas—associated
Death
cytokines)和炎l生因子的大量分泌密切相关“4’…。
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Domain)虽然已被证实参与TNF—RI(tumor
necrosis
factor
receptor
1)、Fas/FasL诱导的细胞凋亡”州,但其同
时也是一种内源性的RIP3介导的程序性坏死的抑制剂。敲除小鼠肠上皮细胞的FADD,小鼠会表现出严重的自发性肠炎,大约500/0的小鼠在断奶之前会死亡,剩余存活的小鼠
则表现为体重下降、腹泻、严重的肠炎表现(免疫细胞浸
润、局部细胞因子的释放)。而同时敲除小鼠肠上皮细胞的FADD、RIP3则不会出现这种情况,小鼠表现正常[27]o这进一步证实了程序性坏死与凋亡之间确实存在着复杂的网络联系,一条途径上的信号分子往往可以直接或间接作用于另一途径的信号分子。综合多项研究提示我们促使细胞凋亡的分子物质往往同时可以限制程序性坏死途径[23-29]。
四、RIP3介导的程序性坏死在肝病发生和治疗中的研究1.APAP诱导的肝损伤:对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导小鼠肝损伤是药物性肝损伤的经典模型,但其损伤机制尚不完全清楚。Ramachandran等“51研究认为RIP3介导的程序性坏死在APAP诱导肝损伤机制中的早期过程起着关键作用。小鼠过量服用APAP(200~300mg/kg)可以造成谷胱甘肽的减少、蛋白加合物的形成(protein
adduct
formation)、氧化应激、线粒体凋亡相关因子的释放和核DNA断裂,最终引起小叶中心性坏死。然而,Ramachandran等“”先通过基因敲除RIP3的方法抑制野生小鼠RIP3的表达,再给予过量APAP,发现其虽然没有减少蛋白加合物的形成,但缓解了所造成的谷胱甘肽减少、氧化应激等其他所有指标,最终缓解了肝细胞的坏死。这些证据证明RIP3介导的程序性坏死是APAP诱导肝损伤的重要发病机制。然而这些保护性作用在体内实验24h后消失,体外实验48h后消失。因此,认为RIP3介导的程序性坏死是APAP诱导肝损伤机制中的早期过程,控制RIP3的表达可以缓解早期损伤,而想要达到一个长期缓解效果则需要调控线粒体功能障碍。另外,Li
等”…还发现了一种可以选择性抑制RIP3的药物——达拉非
尼(dabrafenib),此药可缓解APAP诱导的肝损伤。
2.刀豆蛋白A诱导的肝损伤:刀豆蛋白A(ConA)诱导小鼠肝损伤是目前比较公认的免疫介导的肝损伤模型。Deutsch等””研究通过Westernblot方法发现ConA诱导的小鼠模型肝组织高表达RIPl、RIP3。基因敲除小鼠RIP3对ConA诱导的肝损伤起到保护性作用,而应用RIPl抑制剂Necrostatin一1(Nec一1)不仅不能缓解肝损伤,反而加重了ConA诱导的肝炎。这些证据说明阻断坏死复合体中的不同分子可能产生相反的效果,这打破了过去常常把RIPl、RIP3视为一体的观念,进一步证实了RIPl、RIP3在细胞死亡机制中的作用不同。相比之下,分别阻断RIPl、RIP3却都能缓解APAP诱导的肝损伤,这进一步证实了RIP3在急性肝损伤中的关键作用,同时也提示RIPl在不同疾病模型中分子机制有差异。
3.酒精性肝损伤:Roychowdhury等“刚分别通过基因敲除和药物抑制的方法阻断或抑制小鼠肝细胞凋亡途径,发现酒精性肝损伤仍然存在,而敲除小鼠肝细胞RIP3,酒精性肝损伤则明显减轻,这证明相比于细胞凋亡,在酒精性肝
万方数据
炎的发病过程中,RIP3介导的肝细胞程序性坏死起着关键性作用。另外,研究还发现酒精性肝损伤小鼠模型中肝组织RIP3表达明显增高,而RIPl表达与对照组没有差异。敲除小鼠RIP3可以明显缓解酒精性肝炎,而应用RIPl抑制剂Nec-1却没有效果,这些实验进一步提示在酒精性肝损伤中,肝细胞程序性坏死的调控是RIP3依赖而RIPl非依赖的。
综上所述,不同原因造成的肝损伤都可以通过阻断RIP3而达到缓解,RIP3介导的程序性坏死途径在不同肝损伤机制中都发挥着至关重要的作用;而RIPl在不同模型中的作用机制是有区别的,Necrostatin-1的作用效果差异也很大。相关分析认为造成这种不同效果的原因可能与不同模型启动肝损伤的关键因子不同有关。例如,ConA诱导的肝炎模型中,TRAIL被认为是启动肝损伤的关键因子o“;而酒精性肝损伤种普遍认为是肿瘤坏死因子。【被认为是关键因子“剖;至于APAP,其诱导肝损伤的启动因子目前尚不清楚“”。不同启动因子引起肝损伤时传递招募的下游信号不相同,进而不同模型中RIPI的作用机制有差异。另外,也有证据提示,这可能是因为某种条件下细胞的程序性坏死是仅仅RIP3依赖的,而RIPl非依赖的“4’32-34]。
五、RIP3介导的程序性坏死在其他疾病中的研究虽然目前RIP3介导的程序性坏死在肝损伤中的研究仍较局限,作用机制尚不完全清楚,但其在其他疾病中作用的逐渐证实也给我们今后研究其在肝病中的机制许多启示。多项研究已证明RIP3介导的程序性坏死与肠炎发病密切相关”’蚓,且这种坏死方式在炎症性肠病的发病过程中也起着关键作用[371。研究还提示RIP3介导的程序性坏死也是结直肠肿瘤发生的机制之一,Necrostatin—l可以延缓肿瘤的发生。…。这提示我们,RIP3介导的程序性坏死有可能在多种原因所致肝炎的发病过程中也起着关键性作用,且晚期可能影响肝癌的发生和发展。此外,RIP3介导的程序性坏死在其他系统疾病例如脑损伤、阿尔兹海默症、心血管疾病、肾损伤等发病过程中的重要作用也已得到证实。另外,研究还发现RIP3不仅在损伤性疾病中起着关键作用,其在感染、免疫相关疾病的发病过程中也占有重要位置[39-43]。Kim和Li口”研究发现脂多糖可经Toll样受体激活小胶质细胞的RIP3信号,从而导致神经免疫疾病的发生。Meng等【4”研究认为RIP3介导的程序性坏死可加重系统性炎症反应。这提示我们RIP3介导的程序性坏死可能在自身免疫性肝病中的免疫紊乱环节发挥重要作用。
越来越多的证据表明细胞坏死并不是随机的、不可调控性事件。相反,其是由特定分子调控的有序过程。尽管目前程序性坏死在肝病中的分子机制存在争议,但上述结果充分证实了RIP3在此过程中的关键作用。然而,目前这些研究均局限在肝脏实质细胞,RIP3介导的程序性坏死在肝脏免疫细胞中的研究罕见报道。RIP3在其他系统疾病中的研究结果提示,RIP3可能在免疫细胞的功能活化中也发挥着关键作用。因此,对RIP3介导的程序性坏死在肝脏实质细胞和免疫细胞中的进一步研究,将有可能为阐明肝脏疾病的发生及病理进程提供理论依据和帮助,为肝脏疾病开创新的治
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疗策略产生重要的临床应用价值。
利益冲突无
作者贡献声明张君:酝酿和设计实验,实施研究,采集数据,分析/解释数据,起草文章,对文章的知识性内容作批评性审阅,统计分析;荆洋:酝酿和设计实验,对文章的知识性内容作批评性审阅;李燕妮:分析/解释数据,对文章的知识性内容作批评性审阅;周璐、王邦茂:对文章的知识性内容作批评性审阅,获取研究经费,行政、技术或材料支持,指导,支持性贡献
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(收稿日期:2016-04—27)
epithelial
(本文编辑:金生)
・读者・作者・编者・
本刊对医学名词使用的要求
为规范医学名词,本刊以1989年及其以后由全国科学技术名词审定委员会(原全国自然科学名词审定委员会)审定、公布、科学出版社出版的《医学名词》和相关学科的名词为准,暂未公布的名词仍以人民卫生出版社出版的《英汉医学词汇》为准。中文药物名称应使用最新版药典(法定药物)或卫生部药典委员会编辑的《药名词汇》(非法定药物)中的名称,英文药物名称采用国际非专利药名,不用商品名。
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