原发中枢神经系统淋巴瘤的药物治疗新进展

近年来随着诊断技术的提高、艾滋病发病率的上升，以及器官移植及免疫抑制剂使用的增加，原发性中枢神经系统淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma ，PCNSL) 的发病率不断升高，其发病率上升速度居颅内各肿瘤之首。相对于原发于颅外的非霍奇金淋巴瘤而言，PCNSL 被认为是一种潜在的可治愈的疾病，由于此种疾病发病率低，各研究中心之间缺乏有效的联合，致使目前此病的治疗现状并不理想。事实上多年来，PCNSL 的治疗似乎进入“瓶颈”阶段：大剂量甲氨蝶呤仍然是最主要的治疗药物，但其副作用大、应用繁琐，对于其他药物单药或联合应用的疗效尚有争议。近几年许多新药在PCNSL 一线和二线治疗方面取得了一些进展。本文将结合最新的文献报道以及正在进行的临床试验对PCNSL 药物治疗的现状和前景加以综述。

1. PCNSL概述

PCNSL 是一种局限于大脑、脑脊膜、脊髓和眼的侵袭性的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin Lymphoma NHL) ，是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤[1]。PCNSL 仅占NHL 的2%～3%，占原发性颅内肿瘤的0.5%~2%。可发生于任何年龄，发病高峰为45～70岁。近年文献资料表明在过去20年内，免疫力低下和免疫力正常患者PCNSL 的发病率逐年增加，特别是老年人中PCNSL 的发病率上升更为明显。此外，由于HIV 的流行和免疫抑制剂的使用, 免疫功能不全人群的PCNSL 明显增多，HIV 患者发生PCNSL 的风险较普通人群增高3600 倍。从目前诊疗水平来看PCNSL 患者的生存率仍然很低，其影响因素主要有HIV 感染和高龄。

目前大量临床研究表明完全切除肿瘤或广泛的次全切除与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益。因此PCNSL 的手术目的仅是为了获得明确的病理诊断而不进行常规的大范围切除。PCNSL 对化疗及放疗极为敏感，与系统的非霍奇金淋巴瘤类似。然而其低控制率及高复发率导致预后不良，5年生存率仅为25%。全脑放疗(WBRT)与单纯手术或单纯糖皮质激素治疗相比，能有效提高生存期，然而，放疗相关迟发性神经毒性已成为放化疗的一个严重的并发症，尤其是老年人。虽然化疗很早就被认为是全身大B 型淋巴细胞(DLBCL)的主要治疗手段，然而几项研究表明针对DLBCL 的治疗方案如环磷酰胺、羟基柔红霉素(阿霉素) 、长春新碱和泼尼松/强的松(CHOP)与单纯放疗相比未能表现出明显疗效，因此药物能否透过血脑屏障被认为是发挥临床疗效的基础[14,15]。

2. 一线化疗方案

2.1 甲氨蝶呤(MTX)单药方案：

甲氨蝶呤是最有效且普遍应用的治疗PCNSL 的单一药物，甲氨蝶呤表现出极好的反映性和控制率，且中剂量和高剂量时副反应少。MTX 是一种水溶性化疗药，当给药剂量大于1g/m2时，无论脑实质中还是脑脊液中的血药浓度都能有效杀死肿瘤细胞。Loeffler 等最先观察到应用MTX 的NHL 患者很少有中枢神经系统肿瘤复发转移，并报道PCNSL 患者先行静脉或鞘内注射MTX 再行放疗的中位生存时间可达44个月[10]。

2.2以甲氨蝶呤为基础的多药联合化疗方案：

如MPV 方案(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱);MBVP 方案：[甲氨蝶呤、卡莫司叮、替尼泊苷、甲泼尼龙];BOMES方案[卡莫司叮、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、甲泼尼龙];BVAM方案[甲氨蝶呤、卡莫司叮、长春新碱、阿糖胞苷];MTV方案[甲氨蝶呤、塞替哌、长春新碱]等，各临床中心试验表明：多药联合的方案优于单药甲氨蝶呤，但最佳的联合化疗方案有待确定[11]。

2.3化疗联合全脑放疗：

几个方案已被用于与放疗结合。一个常用的方案是联合甲氨蝶呤3.5 g/m2、甲基苄肼和长春新碱，有或没有鞘内注射甲氨蝶呤12毫克，继而进行 WBRT和巩固性阿糖胞苷治疗

[MPV-A]。这种方案表明具有较低的毒性发生率，包括中老年人。对于已经接受过治疗的肌酐清除率低于40毫升/分钟的患者也可应用。已经获得了非常好的生存结果，但是神经毒性的高发病率仍然存在，在最近的第二阶段研究中，利妥昔单抗加入到化疗方案中(R-MPV)，全脑放疗剂量减少到23.4 Gy在患者中实现了完全缓解(CR);应用甲氨蝶呤剂量0.5～4 g/m2不等，并已加入其他药物，包括阿糖胞苷、甲基苄肼、长春新碱、依托泊苷、(卡氮芥) 卡莫司汀、异环磷酰胺、去甲氧柔红霉素、塞替派和环磷酰胺。由于不同的试验条件(单中心或多中心) ，不同的随访持续时间，不同的神经毒性评估方法，使得不同研究之间的比较变得比较困难。

3. 二线化疗方案

3.1 大剂量甲氨蝶呤

3.2 替莫唑胺

3.3 培美曲塞

培美曲塞应用于治疗复发性PCNSL ，开始于2005年11月(NCT00276783、NCT00424242、NCT00712062、NCT00916630号临床试验) ，由美国国家癌症研究所和美国西北大学资助开展。依据在于培美曲塞是一种作用于叶酸代谢过程中多种靶点的抗肿瘤药物，能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，从而抑制核苷酸的生物合成。与甲氨蝶呤同为叶酸拮抗药、结构类似，但作用靶点更多，应用更加简单，无需水化、碱化和解毒。因此自2011年6月开始我科也对部分复发或难治性患者进行了培美曲塞治疗。Raizer 等[10]还就脑脊液中培美曲塞的含量进行了研究，结果显示其脑脊液含量约为血浆含量的1%～3%。培美曲塞治疗复发性PCNSL 的临床试验结果最终于2012年发表于Cancer 杂志，其结果显示应用培美曲塞900mg/m2化疗5周期后6个月疾病无进展生存达45%，治疗有效率为55%，疾病控制率达到91%。而我们的研究结果与国外报道一致，并且在本研究中还将其与替莫唑胺方案进行了比较。

4. 老年患者治疗方案

甲氨蝶呤(MTX)单药方案：甲氨蝶呤是最有效且普遍应用的治疗PCNSL 的单一药物，甲氨蝶呤表现出极好的反映性和控制率，且中剂量和高剂量时副反应少。MTX 是一种水溶性化疗药，当给药剂量大于1g/m2时，无论脑实质中还是脑脊液中的血药浓度都能有效杀死肿瘤细胞。Loeffler 等最先观察到应用MTX 的NHL 患者很少有中枢神经系统肿瘤复发转移，并报道PCNSL 患者先行静脉或鞘内注射MTX 再行放疗的中位生存时间可达44个月[26]。

以甲氨蝶呤为基础的多药联合化疗方案：如MPV 方案(甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱);MBVP 方案：甲氨蝶呤、卡莫司汀、替尼泊苷、甲泼尼龙;BOMES 方案：卡莫司汀、长春新碱、依托泊苷、甲氨蝶呤、甲泼尼松龙;BVAM 方案：甲氨蝶呤、卡莫司汀、长春新碱、阿糖胞苷;MTV 方案：甲氨蝶呤、塞替哌、长春新碱等，各临床中心试验表明：多药联合的方案优于单药甲氨蝶呤，但最佳的联合化疗方案有待确定[27]

5. 化疗联合放疗治疗

化疗联合放疗：几个方案已被用于与放疗结合，一个常用的方案是联合甲氨蝶呤

3.5g/m2、甲基苄肼和长春新碱，有或没有鞘内注射甲氨蝶呤12mg ，继而进行WBRT 和巩固性阿糖胞苷治疗(MPV – A方案) 。这种方案表明具有较低的毒性发生率，包括中老年人。对于已经接受过治疗的肌酐清除率低于40毫升/分钟的患者也可应用。虽然已经获得了非常好的生存疗效，但是神经毒性的高发病率仍然存在。在最近的第二阶段研究中，利妥昔单抗被应用到化疗方案中(R - MPV)，全脑放疗剂量减少到23.4Gy 并使患者达到完全缓解(CR)。由于不同的试验条件(单中心或多中心) ，不同的随访持续时间，不同的神经毒性评估方法，使得不同研究之间的比较变得比较困难[28]。

6. 老年PCNSL 患者仅行化疗治疗

老年人占PCNSL 患者的55%，并具有较高的迟发性神经毒性和较短的PFS 和OS ，仅化疗治疗一直在这类特殊患者中进行。由于这些患者肌酐清除率下降以及肾毒性，往往要求降低甲氨蝶呤的剂量，这就增加了其他药物与甲氨蝶呤合用的必要性。预防性的粒细胞集落刺激因子越来越多的在临床中应用，从而利于这些高剂量的药物被持续应用，以避免药物浓度的下降致使脑内有效浓度下降。在第二阶段研究中有50例年龄> 60岁的患者，给予相对低剂量甲氨蝶呤(1g/m2的) 与CCNU(洛莫司汀) ，甲基苄肼，甲基强的松龙加鞘内注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷40mg ，不联合放疗[29]。这种治疗方案的耐受性良好，神经毒性显著下降，分别为48%的ORR 、10个月的中位PFS 和14个月的中位OS 。

7 复发或难治性PCNSL 的治疗

据国外文献报道，在PCNSL 诊断后的2年内有大约35%~60%的患者复发，复发患者预后差，中位生存期约8～18个月，尚无标准的治疗方案[30,31]。对于未曾照射治疗的年轻患者，WBRT 仍然是一种最有效的挽救治疗方法，尽管神经毒性仍可能发生[32]。挽救性自体干细胞移植治疗也有报道出令人欣喜的结果。然而，对于那些不适合放疗和自体干细胞移植的老年患者来说，哪种化疗最合适仍未确定。在两个回顾性研究中，替莫唑胺用于在有美罗华配合的密集型方案中，实现了8～14个月的中位OS[33,34]。另一项研究，分析了单药托泊替康组(n =27例) 的作用，33%的ORR 和8.4个月的中位OS 。小规模研究还分析了甲基苄肼，CCNU 和长春新碱的组合，以及依托泊苷，异环磷酰胺和阿糖胞苷，在这两种情况下发现疗效非常有限[35]。总之，这些研究表明，复发或难治性PCNSL 的患者如果不采用挽救性WBRT

或大剂量甲氨蝶呤在冲击治疗及自体干细胞移植，其预后是非常有限的。

8 高剂量化疗和自体干细胞移植

高剂量化疗和自体干细胞移植(HDC – ASCT)是PCNSL 治疗的新兴替代，并已在新诊断的疾病中展开了此项研究。Soussain 等报道了使用阿糖胞苷和依托泊苷(CYVE)后跟(有反应者)HDC- ASCT与高剂量噻替派，马利兰和环磷酰胺的诱导化疗挽救方案的研究[36]。这种疗法在一项前瞻性II 期临床试验中，取得了中位PFS 为12个月和中位OS(N =43)为18个月的良好效果。总之，现有的研究方案，支持HDC - ASCT作为抢救治疗PCNSL 的使用，因为其能增加BBB 的渗透，但在前期预实验中作为代替WBRT 手段仍需要进一步研究。

9. 面临的挑战

PCNSL 患者全脑放疗的早期并发症包括头疼、恶心、乏力、皮肤损害等，以往由于患者的预后时间较短，脑白质病、放射性坏死等晚期并发症并不常见。但随着患者生存期的提高，长期生存患者人数增加，放疗相关的脑白质病随之出现并成为放疗联合大剂量甲氨蝶呤治疗的一个严重的并发症，达到近所有患者的25%，而在老年人中几乎100%的发生率[37]，这种并发症的患者表现为严重的进行性痴伴随记忆力明显下降、执行功能障碍、精神运动迟缓、步态共济失调和括约肌失禁，在许多病例中最终导致死亡。神经毒性的预期以及区别神经毒性与疾病本身引起的认知障碍已经成为一种挑战，因为需要严格的对神经心理学和生活质量的评价，以及长期随访和专业的统计分析方法。

总之, PCNSL 仍是目前面临的一个难题, 需要进行更多的探索和大规模、前瞻性随机对照研究来确定最佳治疗方式。