老年性痴呆的治疗进展

床表现除局灶性神经系统症状和体征外，尚有一系列异常的神经心理症状和精神行为。ＶＤ已经成为发达国家人口中致精神和躯体残疾的主要因素之一。因此，了解ＶＤ的发病机制、危险因素、早期预防及有效防治方案对于抑制其发生发展意义重大。

１

危险因素

ＶＤ的危险因素主要包括人口学特征、动脉粥样硬化、遗

传、引起卒中的危险因素。常见的危险因素有高／低血压、糖尿病、高胆固醇血症、高脂血症、吸烟与饮酒、心肌梗死、房颤等，老年、男性、人种差异、低教育可能也是ＶＤ的危险因素。２发病机制

ＶＤ是血管因素和退行性因素共同作用的结果，其中血管因素在ＶＤ发病机制中起主导作用。目前认为，ＶＤ的形成主要源于以下几方面：大血管闭塞引起的皮质或皮质下缺血性损害；伴或不伴小血管病变的皮质下白质梗死；关键部位脑梗死；与低灌注或缺血缺氧性脑病相关的缺血性病变；出血性病变。可能的机制为：多发脑血管病变可造成皮质下自质传导纤维多处断裂，对某些中枢结构造成损害，以及影响了中枢之间联系，故易发生痴呆。

最近提出了一些新的观念，短暂性脑缺血或缺血后再灌注最易引起人和动物海马ＣＡｌ区神经元损伤，几天后发生迟发性神经元死亡，其后果被认为是ＶＤ的机制之一。脑缺血后产生的损伤级联反应至少涉及４个不同的阶段，即能量衰竭和兴奋性氨基酸毒性、梗死周围去极化、炎性反应、程序性细胞死亡或细胞凋亡。

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ＶＤ的诊断及血管性认知障碍（ＶＣＩ）概念的提出

ＮＩＮＤＳ－ＡＩＲＥＮ将ＶＤ定义为：①患者有肯定的痴呆；②

同时有足够的脑血管病的证据，包括病史、临床检查或影像

学证实；③两者必须相互关联，必须是在脑血管病发生后３

个月内突然出现认知功能衰退，或波动样、阶梯样进行性认知功能损害。

目前广泛接受的痴呆的诊断标准要求把记忆障碍作为

基本特征，而脑血管病可影响到认知功能的其他方面，如执行功能、语言中枢；且脑血管病患者的人格改变、行为和情绪紊乱也可能比记忆损害更为突出。记忆损害对于识别ＡＤ患者很有效，但经常会遗漏伴有血管病变，以执行功能障碍为特征的患者，因此脑血管病所致的认知功能障碍还未发展到完全痴呆时，不能按现行的ＶＤ诊断标准界定。国外学者提出了ＶＣＩ这个更广泛的概念，ＶＣＩ是指由脑血管病危险因素（高血压、糖尿病、高血脂等），明显（脑梗死和脑出血等）或不明显（白质疏松和慢性脑缺血等）脑血管病引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征。诊断ＶＣＩ意味着确定伴有血管因素的认知功能损害的早期阶段，在日常生活受到影响前进行干预，避免发展到不可逆的ＶＤ晚期阶段。４预防和治疗

一旦患者的认知功能损害有向ＶＤ发展的趋势，就应对其采取一定的医疗干预措施，防止病情发展，包括以下方面：

①对血管性危险因素的干预：早期干预很重要，因为血管性危险因素可能在柏岁左右就开始导致血管性损害，但血管

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万方数据

性损害的早期阶段在临床较隐蔽，不易发现。应积极处理高

血压、糖尿病、心脏病、吸烟、酗酒、血脂异常等危险因素。②

对脑血管病的治疗：包括急性脑血管病的治疗和急性卒中后防止复发的处理，ｌｉｐ－－级预防，抗血小板药、及溶栓治疗在急性期的应用已取得可喜进展；还有血压、血糖、血脂的管理，房颤的抗凝治疗，颈动脉内膜剥脱术及降低高同型半胱氨酸

血症等。③对ＶＤ的治疗：临床已经采用多种药物治疗，如

胆碱酯酶抑制剂、Ｎ．甲基．Ｄ天冬氨酸受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和神经营养药物等。

老年性痴呆的治疗进展

张镛，王瑞霞

（山东大学附属省立医院，济南２５００２１）

近年来随着对认知障碍分子学机制的认识不断深入，针对不同病理环节的治疗药物已经进入不同的临床阶段。主要的进展有如下几个方面。

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胆碱能活化疗法

研究报道，前脑基底部发出至大脑皮质和海马的胆碱能

神经通路的病变导致痴呆。已知这些通路与注意力、学习能力、记忆力及其他认知过程有关。受到帕金森病治疗的启发，人们试图通过补充乙酰胆碱（Ａｅｈ）合成的前体、促进Ａｅｈ的合成和释放、抑制Ａｅｈ的分解和再摄取、激动Ａｅｈ的受体以及

神经移植等手段来治疗老年性痴呆。Ａｅｈ的受体及其亚型在

突触前后的分布较复杂，由于突触后Ｍ。受体相对保存完好，所以使用高选择性Ｍ。受体激动剂能有效改善认知功能，并可减少Ｂ．淀粉样蛋白（ＡＢ）的分泌和促进神经生长因子（ＮＧＦ）的合成。还有些间接提高胆碱能活性的疗法，如使用ＮＧＦ和脑复康等，虽然这些途径可能成为将来治疗老年性痴呆的有效方法，但迄今胆碱酯酶抑制剂仍是治疗老年性痴呆最主要的药物，主要有多奈哌齐、卡巴拉汀、石衫碱甲等。２谷氨酸受体调控剂

在老年性痴呆患者的大脑中，皮质皮层和离皮层途径的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴

呆症：但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死

亡，造成多种神经退化性疾病，因此调控退化的谷氨酸神经元的突触活性可以治疗老年痴呆症。研究表明，直接活化突触后受体将有利于谷氨酸的传递，其部分激动剂具有这样的优点。即当内源性谷氨酸低于正常水平时起激动作用，而当谷氨酸释放过量时起拮抗剂作用，因此部分激动剂会对兴奋毒性情况产生神经保护作用；Ｎ－甲基－Ｄ・天冬氨酸的拮抗剂如盐酸美金刚胺具有防止由于条件变化而致神经元损伤和死亡的可能性，包括神经性疼痛、阿尔茨海默病（Ａｎ）、舞蹈病和爱滋病导致的痴呆。３通过多重机制改善痴呆

老年性痴呆发病的病理机制涉及多个环节，是一个多基

因和多靶点参与的过程。对诸多靶点的作用都可能影响痴ＡＢ负荷，从而达到治疗目的。还有学说认为抗体直接结合ＡＢ多聚体［纤维和（或）寡聚体］导致ＡＢ多聚体解离，促进清除。外周血中的抗ＡＢ抗体可以识别ＡＢ蛋白，ＡＤ患者血清中抗ＡＢ抗体滴度下降，与老年斑结合能力和对细胞的

呆的临床过程。研究认为，恩必普可阻断缺血性脑卒中所致

脑损伤的多个病理环节，有较强的抗脑缺血，减轻脑水肿，改善脑缺血后脑的能量代谢，改善缺血区微循环，抵制神经细胞凋亡，抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。目前治疗老年性痴呆多局限于单用乙酰胆碱酯酶抑制剂。奥拉西坦可促

保护能力也下降。总之，抗体药物可以直接注人体内发挥作

用，并避免主动免疫治疗过程中Ｔ淋巴细胞过度激活所导致的不良反应。有望将人源单链抗体与小分子物质融合导向

进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺合成，促进脑代谢，对特异性

中枢神经系统有激活作用，提高大脑中三磷酸腺苷／二磷酸腺苷比值，使大脑中蛋白质的合成增加，同时可以增强脑的可塑性变化。长春西汀是人工合成的阿扑长春胺乙烷酯，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使ｃ—ＧＭＰ的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集。增强红细胞变形力，改善脑代谢。银杏秋叶中主要有效成分为黄酮类和菇内酯类，其中银杏黄酮具有扩张血管、抑制血小板活化因子、抗氧化、调血脂等作用，可用于治疗血管性痴呆等。人参皂甙可影响老年性痴呆模型大鼠顶叶皮质Ｂ：分泌酶及早老蛋白２１．表达水平，调节脑内谷氨酸受体亚基基

治疗ＡＤ，有可能将一些药物与ＡＢ特异性抗体融合而增强

治疗效果。５雌激素

流行病学表明，女性在绝经前患脑血管病的几率低于同龄男性，而绝经后发病率增高，提示雌激素可能具有神经保护作用。临床观察到颞叶病变（尤其是累及海马时）会出现学习记忆能力异常。后来又发现了海马ＣＡｌ区突触传递的长时程增强（ＬＴＰ）现象，这种突触传递的可塑性变化与学习记忆如此相似，使得人们把海马作为研究学习记忆的首选靶位。而一氧化氮（ＮＯ）很可能就是Ｌ１Ｐ得以产生的关键信使，ｎＮＯＳ和ｉＮＯＳ的过度表达则通过影响自由基、铁硫酶、破坏核苷酸链等多种途径介导细胞损伤。不同细胞来源的ＮＯ所发挥的两种截然不同的作用与缺血区局部的氧化还原环境有关。雌激素减少ｉＮＯＳ的表达起到了神经保护作用。目前雌激索替代疗法（ＥＲＴ）或激素替代疗法（ＨＲＴ）对女性ＡＤ患者有无保持和改善认知的作用仍存疑，也许最为重要的问题是ＨＲＴ或ＥＲＴ是否能推后痴呆发病的时间。６他汀类及其他降脂药

因的表达，显著改善大鼠学习记忆障碍。红景天可改善鼠的

认知能力，抑制细胞凋亡。丹酚酸具有很强的抗氧化、清除自由基作用，还能降低细胞内钙水平和抑制依赖性与非钙依赖性谷氨酸的释放；对缺血缺氧引起的线粒体损伤有明显保护作用，增加ＡＴＰ含量，减少乳酸的堆积；抑制血小板聚集、血栓形成及神经细胞凋亡。钙通道阻滞药对脑血流起调节作用，并具有神经保护效应。

４

ＡＢ抗体

Ａｐ抗体能够清除ＡＢ沉积。“外周血沉槽假说”认为抗

有限的临床试验支持他汀类对脑内胆固醇代谢中起重

要作用，但痴呆应用降脂药的保护作用还不清楚。专门的临床试验正在进行中。

体不进入中枢系统而与外周血中的ＡＢ分子结合并沉淀下来，从而改变了Ａｐ蛋白在中枢系统和血液中的动态平衡，使中枢系统中过多的ＡＢ蛋白主动转运到外周，减轻中枢的

・Ｉ隘床札记・

双子宫一侧子宫妊娠破裂１例报告

杨春华。肖霞。孙长冬

（临清市人民医院，山东临清２５２６００）

双顶径约为２．３ｃｍ；胎心波动尚规律，内未见羊水回声，于腹腔内探及最大深度为６．３ｃｍ的液性暗区。初步诊断：宫外孕、失血性休克、失血性贫血（中度）。入院后给予抗休克治疗同时，于２００７年６月２４日行剖腹探查术。术中探查见：双子宫畸形、左侧子宫增大、质软，胚胎部分自宫体部穿出，活动性出血，右侧子宫略大、质硬，双侧附件区未见异常，行左侧子宫病灶清除＋子宫修补＋左侧输卵管结扎术，术中出血约３

０００

ｎｌｌ。给予输红细胞纠正贫血，手术顺利。术后

病理结果示子宫妊娠破裂。出院诊断：双子宫畸形、左侧子

患者３３岁，孕２产１。因停经３个月余，下腹痛ｌｄ，于

２００７年６月２４日入院。患者平素月经规律。末次月经２００７

宫妊娠破裂、失血性休克、失血性贫血（中度）。

讨论：双子宫畸形为副中肾管衍化物融合障碍所致异常。女性生殖器官在胚胎发育形成过程中，尾端副中肾管融合形成子宫和部分阴道，融合部分的头端形成宫底，融合位点的变异会导致弓形或双角子宫，完全没有融合则导致双子宫。患者无任何自觉症状，一般在人工流产，产前检查甚至分娩时偶然发现。早期人工流产时可能误刮到未孕侧子宫，以致漏刮胚胎，子宫继续增大，妊娠者在妊娠晚期胎位异常率增加。分娩时未孕侧子宫可能阻碍胎先露下降，子宫收缩

年３月２０日。患者停经４０余天时曾做Ｂ超检查提示早孕。

人院时查体：Ｔ３７．２℃、Ｐ１０８０Ｚ／ｒａｉｎ、Ｒ２３０Ｚ／ｒａｉｎ、ＢＰ８０／４０ｍｍＨｇ。神志清，精神差，重度贫血貌。心肺听诊未闻及异常，腹部稍膨隆，压痛、反跳痛明显，腹肌紧张，移动性浊音阳性，肝脾肋下未触及。妇科检查：子宫漂浮感，子宫大小及其双侧附件因腹肌紧张触诊不满意。血常规检查ＨＧＢＬ。Ｂ超检查示：子宫大小为８．６左侧探及一７．２

ｃｍｘ７．１

７５

ｅ／

ｏｌｎ×５．５咖×４．２

ｃｍ，于

乏力多见，故剖宫产率增加。偶可见两侧子宫均妊娠，各有

一胎儿者，这种情况多属双卵受精。

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ｃｍ的妊娠囊，内可见一胎儿回声，

万方数据