胰岛素抵抗主要原因及机制的研究进展
・174・国外医学卫生学分册 2009年 第36卷 第3期
035 胰岛素抵抗主要原因及机制的研究进展
窦 梅综述 马爱国审校
(青岛大学医学院医学营养研究所, 山东青岛 266021)
摘要: 胰岛素抵抗与肥胖、氧化应激、细胞内相关分子和细胞器的功能缺陷及微量元素缺乏密切相关, 被认为是引发2型糖尿病的始发因素。本文就胰岛素抵抗的主要原因及机制进行综述, 为避免或延缓糖尿病的发生发展及并发症的出现提供了重要的科学依据。
关键词:胰岛素抵抗; 肥胖; 氧化应激; 微量元素; 糖尿病
中图分类号: R58711 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2009) 0220174206
胰岛素抵抗是正常剂量的胰岛素产生低于正常
生物学效应的一种状态, 胞效应减弱, , 引起胰岛β, 素血症。减低。
在胰岛素抵抗初期, 机体通过代偿性胰岛素分泌增多可以维持血糖在正常水平, 随着胰腺β细胞功能减退, 当不能再产生足够的胰岛素以增强胰岛素敏感性时, 葡萄糖稳态遭到破坏, 就会出现葡萄糖耐量减低, 以致2型糖尿病的发生。发生胰岛素抵抗的主要部位是依赖胰岛素的葡萄糖利用器官, 如骨骼肌、肝脏、脂肪组织。
胰岛素抵抗是遗传和环境因素共同作用的结果, 以多个水平的缺陷为特征。其中环境因素包括肥胖、久坐和衰老等。绝大多数胰岛素抵抗是胰岛素和胰岛素受体结合后信号传导过程发生障碍的结果, 主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、胰岛素信号传导的异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等。虽然胰岛素受体数目减少以及受体的结合能力下降均可导致胰岛素抵抗, 但有证据显示这可能均是继发于高胰岛素血症。
:1 肥胖
肥胖引起的胰岛素抵抗以抑制肝脏葡萄糖输出和促进脂肪组织和肌肉葡萄糖摄取的胰岛素功能受损为特点
[1]
。研究发现, 减轻Π增加体重可增强Π降
[2]
低胰岛素敏感性, 肥胖和胰岛素抵抗呈因果关系。
脂肪组织的大量积聚诱发了系统的胰岛素抵抗, 包括内分泌失调、炎症等。由肥胖引起的胰岛素抵抗主要原因及机制如下:111 游离脂肪酸
脂肪组织的功能绝不仅仅是储存中性脂肪、储存和供应能量、调节体温等, 它还是一个代谢十分活跃的内分泌器官, 能分泌数10种脂肪细胞因子和蛋白质因子, 对身体各系统和组织有重要的调节作用。脂肪组织内分泌功能失调是肥胖导致糖尿病的重要原因。如肥胖者尤其是腹部肥胖者脂肪组织增加后更趋向于脂肪分解代谢, 造成血浆游离脂肪酸(FFA ) 水平增高和细胞内脂质积聚。增高的FFA 可以通过活化蛋白激酶如蛋白激酶K (PKK ) 、c 2Jun 氨
κκκ基末端激酶(JNK ) 、核因子2B (NF 2B ) 、核因子2B 抑制蛋白(κI B ) 激酶(IKK ) 等使胰岛素受体底物(IRS )
的丝氨酸残基磷酸化作用增强, 引起IRS 功能障碍, 影响了胰岛素介导的葡萄糖转运, 导致糖代谢障碍。另外,FFA 还具有直接抑制葡萄糖刺激的胰岛β细胞分泌胰岛素的作用。
越来越多的研究认为脂肪组织是胰岛素抵抗产生的始发部位。一方面循环中FFA 升高使脂质过
[3]
收稿日期:2009203229; 修回日期:2009204215基金项目:国家自然科学基金(30872103) ;
中国营养学会营养科研基金(CNA200726)
作者简介:窦梅, 女, 在读博士研究生, 研究方向:营养与慢性病。审者简介:马爱国, 男, 教授, 研究方向:营养流行病学。
国外医学卫生学分册 2009年 第36卷 第3期度沉积, 导致脂肪细胞体积增大并伴有数目增多, 另一方面增大的脂肪细胞通过分泌一系列激素和细胞
α、因子, 如FFA 、血浆纤溶酶原活化抑制剂、T NF 2I L 26及瘦素等, 引起或加重胰岛素抵抗。
内脏脂肪分解形成FFA 的能力明显高于其他部位的脂肪组织, 内脏甘油三酯(TG ) 储存增加时, 经过门静脉输送到肝脏的FFA 增加。FFA 升高能降低胰岛素在肝脏中的作用, 减少胰岛素的清除, 导致肝脏胰岛素抵抗。其原因可能与胰岛素激活的IRS 22酪氨酸磷酸化及IRS 22相关的PI32K 活性显著减低有关。
骨骼肌是2型糖尿病胰岛素抵抗发生的主要部位。脂毒性参与了肌肉组织胰岛素抵抗的病理生理过程,FFA 水平升高通过葡萄糖2脂肪酸循环抑制肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取量, C 通路使IRS 21的丝Π苏氨酸位点磷酸化, 降低IRS 21相关的PI32K 活性; 减少G LUT 24的转位和Π或与胞浆的融合等, 抑制葡萄糖转运而诱发胰岛素抵抗。112 炎症反应
研究表明, 肥胖作为糖尿病的主要危险因素是一种慢性炎症状态。肥胖使体内脂肪蓄积、脂肪细胞体积增大, 引起了释放入血循环中的FFA 增多和到达脂肪细胞的氧量减少, 二者共同作用诱导了脂肪细胞中缺氧诱导因子(HIF 21) 及下游目的基因的激活和内质网应激。由此导致了脂肪细胞的死亡和
α、特异性的炎症反应, 包括促炎症反应因子如T NF 2I L 26、C 反应蛋白生成和释放增多等, 通过胰岛素干
MAPK 介导的
[8]
・175・
脂肪细胞脂解作用, 升高血液中
[9]
α诱FFA 水平。G asic 等发现在啮齿类动物, T NF 2
导的G i 蛋白减少是引起脂解作用的最重要的机制。
在人类, 脂滴包被蛋白(perilipin ) 磷酸化水平升高和
α引起脂解效应的主要因素[10]。表达下降是T NF 2
α还可以通过诱导I L 26的生成[11], 抑制加快血T NF 2
[12]
液中脂肪分解速度的adiponektin 的合成, 降低机
α还可以通过引体对胰岛素的敏感性。另外, T NF 2
起脂肪组织的慢性炎症诱导胰岛素抵抗。
11212 I L 26
脂肪组织是I L 26的主要分泌组织, 血液中I L 26的浓度与肥胖、[13]
关I L 26, 6β亚, 胰岛素介导的酪氨酸β亚基活性下降, 同时通过下调G LUT 24的表达, 抑制了胰岛素介导的
[14,15]
葡萄糖转运和脂肪形成。在胰岛素抵抗人群的脂肪组织中I L 26mRNA 表达上升, 导致胰岛素介导
[13]
的葡萄糖处理比率下降。
有关I L 26在脂肪细胞胰岛素抵抗中的作用目前还存在争议。如有研究表明, I L 26处理3T 32L1脂肪细胞后, 通过提高G LUT 21的内在活性增强了葡萄糖转运。同时也有研究发现, I L 26可以增强静息状态下人骨骼肌细胞的葡萄糖摄取和糖原合成及葡萄糖氧化, 其机制与I L 26提高信号转导物与转录激活剂3(ST AT 3) 、AMP 活化蛋白激酶K (AMPK ) 和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK ) 的磷酸化水平有关。113 脂肪组织的异位蓄积
随着肥胖者血液FFA 水平和其他脂质的持续升高, 可以导致甘油三酯等在骨骼肌和肝脏等内脏组织的异位蓄积。脂肪在内脏组织的异位蓄积既可以通过甘油三酯循环和FFA 的产生影响胰岛素敏感性, 也可以通过有害的细胞内途径如活性氧自由基、线粒体功能障碍或内质网应激产生胰岛素抵抗。2 氧化应激
[17]
[16]
扰信号传导通路引起肝脏、骨骼肌及脂肪组织的胰
[4]
岛素抵抗。
α11211 TNF 2
α是将炎症和胰岛素功能联系起来的第一T NF 2
α生成增个致炎因子。研究表明, 脂肪源性的T NF 2
多对肥胖人群胰岛素抵抗的产生有着重要的影[5]
α可以通过直接或间接等多种途径影响响。T NF 2
胰岛素功能。直接途径包括诱导IRS 21丝氨酸磷酸化、下调IRS 21的表达, 及降低G LUT 24的数目等。
α还可以通过多种方式间接诱导胰岛素抵T NF 2抗。其中最重要的就是通过刺激经多种途径激活的
[6,7]
高血糖、高血脂可导致线粒体产生大量活性氧
簇(ROS ) , 损坏线粒体功能, 引起氧化应激反应。由ROS 增多引起的氧化应激在胰岛素抵抗和糖尿病晚期并发症的发生发展过程中发挥着重要作用。
・176・
氧化应激引起胰岛素抵抗的分子机制为:过多的ROS 可以导致丝Π苏氨酸激酶(如JNK 、IKK 、p382
[18]
MAPK ) 的活化, 这些活化的激酶可以通过大量的靶点直接提高IRS 21和IRS 22丝氨酸磷酸化水平或
κ间接通过NF 2B 介导的一系列转录事件, 使机体对
胰岛素的敏感性降低从而产生胰岛素抵抗。另外, 氧化应激还通过抑制PI32K p85亚基向质膜的转运激活、阻止G LUT 24囊泡向质膜的转运及下调G LUT 24的表达, 抑制葡萄糖摄取, 引起胰岛素抵抗
国外医学卫生学分册 2009年 第36卷 第3期IRS 22, 保留IRS 21基因的小鼠未出现β细胞代偿性
增生, 较早出现了糖尿病症状312 线粒体功能障碍
[30]
。
。
氧化应激与脂肪的堆积和血糖升高相互关[20]
联。大量文献证实通过逆转ROS 和抗氧化水平的平衡失调可以改善小鼠和人群的胰岛素抵抗状[14,21]态, 这使得氧化应激作为胰岛素抵抗的原因之一已经被大家认同。
[19]
胰岛素抵抗和2型糖尿病与脂肪在肌肉和肝脏
等内脏器官的异位蓄积引起的线粒体功能障碍有[3]
关。研究发现重度的胰岛素抵抗与肌肉及肝脏的高TG 水平有关, 这些变化伴随着线粒体功能障碍,
[31]
如线粒体氧化活动和ATP 合成水平的下降。过
γ共同激活剂21氧化物酶体增生物激活受体2
(PG C 21) 是线粒体脂肪酸氧化和ATP 合成相关基因的转录因子, 研究发现在2型糖尿病人年轻、较瘦并有胰岛素抵抗的后代中,PG C 21, 提示线C 21表达和相2型糖尿
[33]
。诱导和活化PG C 21可以改
[34]
善线粒体功能并提高胰岛素敏感性。
上述结果表明线粒体功能缺陷引起的胰岛素抵抗与细胞内脂肪酸代谢产物增多后, 阻碍肌肉和肝脏细胞的胰岛素信号传导, 降低其对胰岛素的敏感性有关。313 内质网应激
多种因素如低氧、高血糖、化学毒物等均可导致内质网应激(ERS ) 。目前研究发现,ERS 在2型糖尿病的胰岛β细胞功能受损及外周胰岛素抵抗中占据着重要地位。
体外实验表明,ERS 可引起包括肝脏、肌肉和脂
[36]
肪等外周组织的胰岛素抵抗。K aneto 等发现ERS
α(IRE 21α) , 继而引起JNK 信能激活肌醇需求激酶21α号通路活化。IRE 212JNK 信号在2型糖尿病患者肝脏胰岛素抵抗中发挥了重要作用。Ozcan 等利用
衣霉素诱导肝细胞ERS , 发现胰岛素刺激的Akt 磷酸化和IRS 21酪氨酸磷酸化受到抑制, 同时IRS 21丝氨酸磷酸化增强。胰岛素受体及其下游IRS 的丝氨酸磷酸化阻止了胰岛素信号的传导, 从而降低了胰
[38]
岛素在外周组织的敏感性, 导致胰岛素抵抗。
研究还发现内质网的一种分子伴侣———氧调节蛋白150(ORP150) 的表达水平也可以影响肝脏胰岛素敏感性。将表达正义、反义ORP150的基因重组腺病毒分别注射入C57BL ΠK s J 2db Πdb 小鼠体内发现, 肝细胞过度表达ORP150, 可以促进肝细胞内Akt 磷酸化和IRS 21酪氨酸磷酸化, 减少糖异生的关键酶
[37]
[35]
]
3 细胞内在机制
311 IRS , 与胰岛素信号传导有关的IRS 主要是IRS 21和IRS 22。IRS 21表达不足或者磷酸化异常均可导致胰岛素抵抗。研究发现, 在胰岛素抵抗和糖尿病人的脂肪细胞,
[22]
IRS 21的表达和酪氨酸磷酸化水平均显著降低。IRS 的表达减少或磷酸化增多使其与胰岛素受体的结合能力减弱, 对PI32K 的激活作用明显下降, 由此
[23]
妨碍了胰岛素信号传导通路下游信号的传导。
α、其他因素, 如T NF 2FFA 和细胞应激这些抑制胰岛
素信号传导和诱导胰岛素抵抗的因素也可以通过激活丝Π苏氨酸激酶引起IRS 的磷酸化抑制IRS 的功能。
胰岛素抵抗和糖尿病与IRS 21多态性也存在相
972972[24]
互关联, 最常见的是甘氨酸→精氨酸(Arg ) 。
972
另外,Arg 与肥胖病人的胰岛素敏感性下降也有关[25]972系。Arg 可以抑制胰岛素受体的自磷酸化作用,IRS 21Arg 变异体在培养的细胞可以导致胰
[27]
岛素刺激的PI32K 和Akt 活性降低, 同时抑制葡
[28]
萄糖的摄取。
IRS 22在胰岛素抵抗和2型糖尿病中也发挥着重要作用。敲除IRS 21, 保留IRS 22基因的小鼠出现了胰岛素抵抗症状, 在其分离的骨骼肌和脂肪组织中, 胰岛素诱导的葡萄糖转运减少, 提示这些组织对胰岛素反应的降低与体内的抵抗状态相关, 但由于β细胞代偿性分泌增强, 未发生糖尿病[29]。敲除
[26]
972
国外医学卫生学分册 2009年 第36卷 第3期磷酸丙酮酸羧化酶和葡萄糖262磷酸酶的表达, 从而抑制内源性的肝葡萄糖输出, 减弱ERS 引起的肝细胞胰岛素抵抗
[35]
・177・
regulation of glucose and lipid metabolism [J ].Nature , 2001, 414:79928061
[2] FREI DE NBERG G R , REICH ART D , O LEFSKY J M , et
al. Reversibility of defective adipocyte insulin receptor kinase activity in non 2insulin 2dependent diabetes mellitus. E ffect of weight loss[J].J Clin Invest , 1988, 82:1398214061
[3] PETERSE N K F , SH U LM AN G I. E tiology of insulin
resistance[J].Am J Med , 2006, 119(Suppl. 1) :S102S161
[4] SCHE NK S , S ABERI M , O LEFSKY J M.
Clin Invest , 2008, 118:299223002[5]H OT LIGI L , SPREGE LM AN B
2alpha :direct 2].Science , 1993, [6] H OT AMIS LIGI L G S , PERA LDI P , BUDAVARI A , et al.
IRS 212mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in T NF 2alpha 2and obesity 2induced insulin resistance [J].Science , 1996, 271:66526681
[7] STEPHE NS J M , LEE J , PI LCH P F. Tum or necrosis
factor 2alpha 2induced insulin resistance in 3T 32L1adipocytes is accom panied by a loss of insulin receptor substrate 21and G LUT 4expression without a loss of insulin receptor 2mediated signal transduction[J].J Biol Chem , 1997, 272:97129761
[8] RY DE N M , DICKER A , van H ARME LE N V , et al.
Mapping of early signaling events in tum or necrosis factor 2alpha 2mediated lipolysis in human fat cells [J ].J Biol Chem , 2002, 277:1085210911
[9] G ASIC S , TI AN B , G REE N A. Tum or necrosis factor alpha
stimulates lipolysis in adipocytes by decreasing G i protein concentrations[J].J Biol Chem , 1999, 274:6770267751[10] RY DE N M , ARVI DSS ON E , BLOM QVIST L , et al.
T argets for T NF 2alpha 2induced lipolysis in human adipocytes [J].Biochem Biophys Res C ommun , 2004, 318:16821751
[11] FASSH AUER M ,
K LEI N J , LOSS NER U , et al.
Suppression of aquaporin adipose gene expression by is oproterenol , T NFalpha , and dexamethas one [J ].H orm Metab Res , 2003, 35:22222271[12] K APPES A , LOFF LER G.
In fluences of ionomycin ,
dibutyryl 2cycloAMP and tum our necrosis factor 2alpha on
Insulin
sensitivity :m odulation by nutrients and in flammation[J].J
。反之, 抑制肝细胞的OPR150表
达则降低IRS 21和Akt 的磷酸化, 增加磷酸丙酮酸羧
化酶和葡萄糖262磷酸酶的表达, 导致糖异生增强和C57BL ΠK s J 2db Πdb 小鼠的胰岛素敏感性下降。4 微量元素缺乏
研究发现, 微量元素如镁、铬在葡萄糖代谢过程中发挥着重要作用。胰岛素抵抗和糖尿病状态下存在着镁、铬等微量元素缺乏现象。镁作为高能磷酸化代谢途径酶的必需辅助因子参与能量代谢、蛋白质合成和调节细胞膜的葡萄糖转运。近年发现, 镁与糖尿病、胰岛素抵抗关系密切。
4, 乏, 对PK C , PK C 的活性增加可以通过促进IRS 21丝Π苏氨酸磷酸化使其与胰岛素受体结合能力下降, 并抑制其对下游PI32K 的激活作用。细胞内镁缺乏还可导致细胞内葡萄糖利用降低, 由此促进了外周组织的胰岛素抵抗
[39]
。另外, 胞内镁
[40]
离子浓度的下降必然导致胞内钙浓度增加, 细胞内钙离子的增加也是产生胰岛素抵抗的相关因素。
α和C 反应蛋白浓度升高也存低血镁与血清中T NF 2在很大关联
[41]
, 表明镁缺乏也参与了轻度慢性炎症
综合征的发生、发展, 并通过这个途径导致了葡萄糖代谢紊乱。5 结语
胰岛素抵抗是由多种原因共同作用导致的一种胰岛素效应缺陷状态, 是2型糖尿病的主要发病机
制。了解胰岛素抵抗的病因及机制对预防和干预糖尿病的发生发展具有重要意义。本文从肥胖、氧化应激、细胞内功能缺陷与微量元素缺乏4个方面对引起胰岛素抵抗的主要原因进行了综述, 解决这些问题将有助于将糖尿病控制在萌芽状态, 对避免或延缓糖尿病的发生发展及并发症的出现具有重要的现实意义。
参考文献:
[1] S A LTIE L A R , K AH N C R. Insulin signalling and the
intracellular am ount and secretion of apM1in differentiating primary human preadipocytes[J].H orm Metab Res , 2000,
・178・
32:54825541
[13] BAST ARD J P , M AACHI M , van NHIE U J T , et al.
Adipose tissue I L 26content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in viv o and in vitro [J].J Clin Endocrinol Metab , 2002, 87:2084220891[14] FRI D LY AND L E , PHI LIPS ON L H. Reactive species and
earlymanifestation of insulin resistance in type 2diabetes [J].Diab Obes Metab , 2006, 8:13621451
[15] LAG ATH U C , BAST ARD J P , AUC LAIR M , et al.
Chronic interleukin 26(I L 26) treatment increased I L 26secretion and induced insulin resistance in adipocyte :prevention by rosiglitazone [J ].Biochem Biophys Res C ommun , 2003, 311:37223791
[16] ST OUTH ARD J M L , OUDE E LFERI NK R P J ,
S AUERWEI N H P. Interleukin 26enhances glucose transport in 3T 32L1adipocytes[J].Biochem Biophys C 1996, 220:24122451
[17] G LUND S M , Y 2
6directly in resting human skeletal Diabetes , 2007, 56:1630216371[18] E VANS J L , G O LDFI NE I D , M ADDUX B A , et al. Are
oxidative stress 2activated signaling pathways mediators of insulin resistance and β2cell dys function ? [J].Diabetes , 2003, 52:1281
[19] G O LDSTEI N B J , M AHC DE V K, W U X D , et al. R ole of
insulin 2induced reactive oxygen species in the insulin signaling pathway [J].Antioxid Redox S ignal , 2005, 7:1021210301
[20] E VANS J L , G O LDFI NE I D , M ADDUX B A , et al.
Oxidative stress and stress 2activated signaling pathways :a unifying hypothesis of type 2diabetes [J].Endocr Rev , 2002, 23:59926221
[21] H OUSTIS N , ROSE E D , LANDER E S. Reactive oxygen
species have a causal role in multiple forms of insulin resistance[J].Nature , 2006, 440:94429481
[22] C ARVA LH O E , JANSS ON P A , AXE LSE N M , et al. Low
cellular IRS 21gene and protein expression predict insulin resistance and NI DDM [J].FASE B J , 1999, 13:2173221781
[23] G UA L P , LE M ARCH AND 2BRUSTE L Y, T ANTI J F.
P ositive and negative regulation of insulin signaling through IRS 21phosphorylation[J].Biochimie , 2005, 87:9921091[24] SESTI G, FE DIRICI M , HRI BA L M L , et al. Defects of
the insulin receptor substrate (IRS ) system in human metabolic dis orders[J].FASE B J , 2001, 15:2099221111[25] SIG A L R J , DORI A A , W ARRAM J H , et al. C odon 972
国外医学卫生学分册 2009年 第36卷 第3期
polym orphism in the insulinreceptor substrate 21gene , obesity , and risk of noninsulin 2dependent diabetes mellitus [J].J Clin Endocrinol Metab , 1996, 81:1657216591[26] MCGETTRICK A J , FEE NER E P , K AH N C R. Human
insulin receptor substrate 21(IRS 21) polym orphism G 972R causes IRS 21to ass ociate with the insulin receptor and inhibit receptor autophosphorylation [J ].J Biol Chem , 2005, 280:6441264461
[27] A LMI ND K, I NOUE G, PE DERSE N O , et al. A comm on
amino acid polym orphism in insulin receptor substrate 21causes 25751
[28]BA L L , FE O , et al. The G ly Π
insulin receptor 2in skeletal muscle J Endocrinol Metab , 2000, 85:2004220131[29] Y AM AUCHI T , T OBE K, T AME NOT O H , et al. Insulin
signalling and insulin actions in the muscles and livers of insulin 2resistant , insulin receptor substrate 12deficient mice [J].M ol Cell Biol , 1996, 16:3074230841
[30] WITHERS D J , G UTIERREZ J S , T OWERY H , et al.
Disruption of IRS 22causes type 2diabetes in mice [J].Nature , 1998, 391:90029041
[31] PETERSE N K F , BEFROY D , DUFOUR S , et al.
M itochondrial dys function in the elderly :possible role in insulin resistance[J].Science , 2003, 300:1140211421[32] PETERSE N K F , DUFOUR S , BEFROYD , et al. Im paired
mitochondrial activity in the insulin 2resistant offspring of patients with type 2diabetes [J].N Engl J Med , 2004, 350:66426711
[33] PATTI M E , BUTTE A J , CRUNK H ORN S , et al.
C oordinated reduction of genes of oxidative metabolism in humans with insulin resistance and diabetes :potential role of PG C1and NRF1[J].Proc Natl Acad Sci US A , 2003, 100:8466284711
[34] LAG OUGE M , ARG M ANN C , GERH ART 2HI NES Z , et al.
Resveratrol im proves mitochondrial function and protects
im paired
insulin
signaling.
Evidence
from
trans fection studies [J].J Clin Invest , 1996, 97:25692
αagainst metabolic disease by activating SIRT 1and PG C 21
[J].Cell , 2006, 127:1109211221
[35] NAK AT ANI Y, K ANET O H , K AW AM ORI D , et al.
Inv olvement of endoplasmic reticulum stress in insulin resistance and diabetes[J].J Biol Chem , 2005, 280:84728511
[36] K ANET O H , NAK AT ANI Y, K AW AM ORI D , et al. R ole
of oxidative stress , endoplasmic reticulum stress , and c 2Jun
国外医学卫生学分册 2009年 第36卷 第3期
N 2terminal kinase in pancreatic beta 2cell dys function and insulin resistance[J].Int J Biochem Cell Biol , 2006, 38:78227931
[37] OZ C AN U , C AO Q , YI LM AZ E , et al. Endoplasmic
reticulum stress links obesity , insulin action , and type 2diabetes[J].Science , 2004, 306:4574245611
[38] M UOI O D M , NEWG ARD C B. Insulin resistance takes a
trip through the ER[J].Science , 2004, 306:42524261[39] T AK AY A J , HIG ASHI NO H , K OBAY ASHI Y. Intracellular
magnesium and insulin resistance [J].Magnes Res , 2004,
17:12621361
・179・
[40] PAO LISS O G, SCHEE N A , D ’ONOFRI O F , et al.
Magnesium and glucose homeostasis [J ].Diabetologia , 1990, 33:51125141[41] RODRIG UEZ 2M ORAN M ,
G UERRERO 2ROMERO
F.
E levated serum concentration of tum or necrosis factor 2alpha is linked to low serum magnesiumlevels in the obesity 2related in flammatory response [J].Magnes Res , 2004, 17:18921961
036 莉(11, ; 1中国疾病预防控制中心教育培训处, 北京 100050)
1
摘要: , 氟与人体生命活动及牙齿、骨骼组织代谢密切相关。骨相关蛋白是指在骨发生、骨折愈合等过程中起着决定性作用的几种蛋白质, 包括:Ⅰ型胶原、骨钙蛋白、骨涎蛋白、骨桥蛋白、骨连蛋白和碱性磷酸酶。它们在氟骨症的发生、发展中与氟之间存在密切联系。揭示氟与骨相关蛋白之间的关系, 将有助于阐明氟骨症的发生机制, 为改进氟骨症的防治提供理论依据。氟对Ⅰ型胶原、骨连蛋白和碱性磷酸酶的表达与氟的剂量及作用时间有关, 呈现先增强后抑制的现象。氟可能加速了骨钙蛋白、骨桥蛋白和骨涎蛋白的合成, 促进氟骨症的发生。关键词:氟; 骨相关蛋白; 关系
中图分类号: R99416;R336 文献标识码: A 文章编号: 100121226(2009) 0320179205
氟(fluorine ) 是人体必需微量元素之一, 是机体骨生长发育的必需物质, 是一种影响骨代谢的非激素因子。但氟的安全阈窄, 低氟与高氟均可引起骨病。自1932年丹麦人M oller 等首次报道水晶矿工人X 线改变, 到1937年R ohoIm 详细描述了这种疾病, 并提出骨骼氟中毒以来, 国内外学者对这种疾病进行了深入的研究。本文就氟与骨相关蛋白的关系综述如下。1 氟对骨骼的损伤
骨骼是一种特殊的连接组织, 它的机械支持功能、代谢功能和保护功能对于人的生命活动和健康具有重要意义。为了维持骨的这种生物学作用, 骨组织
收稿日期:2008212230; 修回日期:2009202205基金项目:国家自然科学基金(30560131)
作者简介:唐莉, 女, 在读博士, 研究方向:地方性氟中毒。
通讯作者:刘开泰, 男, 教授, 博士导师, 研究方向:地方性氟砷中毒。
时刻处于骨代谢的动态变化之中, 即不间断的骨形成、骨吸收贯穿生命的始终, 这种骨质的更新替代称为骨转换。骨转换终身都在进行, 只是在生理情况下转换过程比较缓慢, 病理情况下转换可以加速。
在氟骨症发病过程中, 骨转换是过量氟作用的主要环节, 骨转换加速, 或称为高骨转换状态是其基本特征。低剂量的氟可刺激成骨细胞(osteoblast , OB ) 活性增强, 使骨基质形成增加, 成骨作用大于破骨作用, 导致骨质硬化。高剂量的氟不仅对破骨细胞(osteoclast ,OC ) 可产生刺激作用, 而且可使成骨细胞反应过度, 骨基质形成和矿化作用紊乱, 进一步增强了破骨细胞的活性, 造成骨的吸收过度, 从而使骨质疏松或骨软化。也就是说不同剂量的氟可导致骨骼不同的改变, 随着氟在骨骼的蓄积, 早期可使骨质呈硬化型改变, 此后衍变为骨质疏松或骨软化。
氟中毒的骨损害因其复杂多样而长期令人困惑, 就连氟骨症的病理过程的一些概念和术语认识
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上都不一致。1979年Franke 在总结前人工作的基