非甾体类抗炎药NSAIDs

非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs ）是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物，具有解热、消炎、止痛等功效，能缓解疾病症状，对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用，临床上的需求量十分巨大，而且现有NSAIDs 药物副作用明显，不良反应多，所以NSAIDs 研究现状 药效学 药动学 给药方案 临床应用 不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注。

1. NSAIDs药物研究现状

NSAIDs 的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来，已有100余种

NSAIDs 用于临床，成为治疗R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药，其中不少已成为非处方药。

1.1 NSAIDs分类

1.1.1 照其化学结构分为八大类 (1)水杨酸类（阿司匹林）；(2)丙酸类（布洛芬）；

(3)苯乙酸类（双氯芬酸）；(4)吲哚乙酸类（吲哚美辛）；(5)吡咯乙酸类（托美丁）；(6)吡唑酮类（保泰松）；(7)昔康类（吡罗昔康）；(8)昔布类（塞来昔布、罗非昔布等）。此外，还有一些药物未能归入这八类，如尼美舒利、萘丁美酮等。按照其半衰期长短可分为长效药物（吡罗昔康、萘丁美酮等）和短效药物（布洛芬、双氯芬酸钠等）。

1.1.2 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs 对COX 的选择性不同进行分类，可将COX 抑制剂分为三类：（1）COX- 1 选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林；（2）COX 非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛，以及吡罗昔康（Piroxicam ）、伊索昔康（Isoxicam ）、美洛昔康（Meloxicam ）、替洛昔康（Tenoxicam ）、异丁昔康（Ibupoxicam ）、安吡昔康（Ampiroxicam ）、屈昔康（Droxicam ）、舒多昔康（Sudoxicam ）等；

（3）C O X - 2 选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布（Celecoxib ，Celebrex ，西乐葆）、罗非昔布（Rofecoxb,Vioxx ，万络）、伐地昔布（Valdecoxib ，Bextra ）、帕瑞昔布（Parecoxib ，Dynastat ）以及鲁米昔布（Lumiracoxib ，Prexige ）。

1.2 剂型

1.2.1口服剂型 一般存在较大不良反应 经研究证实，NSAIDs 可引起胃肠道、肾脏损伤等不良反应，特别在中老年人较为突出，因此亦应慎用。

1.2.2注射剂 注射要用注射针穿刺皮肤，将药液注入体内，由于吸收过程短或根本没有吸收过程，一旦发生不良反应，反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大，经研究证实，注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多。

1.2.3乳胶剂(外用剂型) 可直接作用于患处，在局部靶组织发挥疗效，安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h 。如：吡罗昔康透皮控释贴片

1.2.4 前体药 无活性的NSAIDs 前体，对胃肠粘膜的生理性PGs 的合成影响较小，故不良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少。

1.2.5 复方制剂 根据NSAIDs 不良反应的发生机制，将防治NSAIDs 不良反应的药物与其制成复方制剂，可减少该药的不良反应，如奥湿克(arthrotec)每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 μg，治疗类风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同，但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低。

2. NSAIDs 的药效学研究现状

2.1 NSAIDs作用机制

2.1.1 环氧化酶及其同工酶 NSAIDs 的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s)环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs 而发挥抗炎、止痛和解热作用。现已知环氧化酶有两种异构体 即：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2) 。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的PGs 合成， 具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现，但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等致炎因子或细胞因子后，这些细胞经诱导可产生大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs ，引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对COX-1和COX -2作用的不同是NSAIDs 药理作用和不良反应的主要原因。对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛 效果就越显著。常用IC50来表示抑制酶活性所需的药物浓度，即抑制50%酶活性所需 的药物浓度。人们常将NSAIDs 对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示，该比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强 ，该药的不良反应亦越大，反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-1的抑制作 用较强，不良反应的发生率较高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib 等对COX-2有选择性抑制作用，不良反应较少发生。

2.1.2 对脂氧化酶的抑制作用 众所周知，花生四烯酸经两种酶代谢，一为C OX，另一为脂氧化酶(lipoxygenase，LOX) 。在NSAIDs 抑制COX 的活性，阻断PGs 的生物合成 的情况下，LOX 催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens，LTs) 的生成将相对增加，LTs 亦为一类重要的致炎物质，目前已知某些NSAIDs 如齐留通(zileuton)对脂氧化酶有 较强抑制作用，可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX 和LOX 有 双重抑制作用，有较好的抗炎镇痛作用。

2.1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些NSAIDs 能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C 以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T 、B 淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放。

2.2 NSAIDs药理作用

NSAIDs 化学结构不同，但都通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。

2.2.1. 解热作用 NSAIDs 通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用, 这类药物只能使发热者的体温下降, 而对正常体温没有影响。解热药仅是对症治疗，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着重病因治疗，仅高热时使用。

2.2.2. 镇痛作用 NSAIDs 产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。同时PGE1、PGE2和PGF2α是致痛物质，引起疼痛。NSAIDs 的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T 淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。

2.2.3. 消炎作用 大多数的NSAIDs 具有消炎作用。NSAIDs 通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定.

2.2.4其他作用 NSAIDs 通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的。不可逆的抑制作用，NSAIDs 对肿瘤的 发生发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs 的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9, 诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞怎知，以及抗新生血管形成有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病，延缓角膜老化等作用。

3. NSAIDs药动学及给药方案研究进展

3.1 NSAIDs药动学特点

（1）吸收：口服后主要在胃肠道粘膜吸收，小部分在胃，1-2H 后血药浓度达峰值，其他途径吸收迅速.(2)分布：吸收后迅速被胃黏膜，血浆，红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔，脑脊液和胎盘.(3)代谢：大部分在肝内氧化代谢.(4)排泄:其代谢 产物大部分经尿排除，尿液PH 值的变化对排泄量影响很大

3.2 NSAIDs的一般给药方案

（1）诊断 严格掌握NSAIDs 的适应症，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的，绝不用大剂量，避免重复用药。（2）．应用NSAIDs 患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。（3）．既往有溃疡病，应慎用或避免使用NSAIDs 。（4）．老年人慎用，必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案。 （5）．合理选用不良反应小的品种 剂型和给药途径。（6）选择合适的饮食

4.NSAIDs 临床应用和不良反应

4.1NSAIDs 临床应用

NSAIDs 目前仍是治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物；短期常用于解热及各种疼痛的镇痛。此外，近年来不少学者还将NSAIDs 用于下列疾病的防治。

4.1.1在肿瘤防治方面 除了对癌性疼痛有一定的止痛作用外，目前已发现

NSAIDs 对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，并且与其他抗肿瘤药物有协同作用。体外实验表明：肿瘤细胞能产生大量PGE-2，而且随着肿瘤的生长增殖，PGs 水平逐渐升高，NSAIDs 能抑制体外培养的肿瘤细胞的生长，经NSAIDs 处理的动物对诱癌物质如甲基氧化偶氮甲醇等有一定的抗致癌作用。经NSAIDs 预处理的瘤细胞，在毛细血管中的迁移 能力以及在病人体内的播散能力均较未经NSAIDs 预处理的瘤细胞低.

4.1.2 治疗Alzheimer 病(alzheimer's disease，AD)

长期服用NSAIDs 可使A D的发病率明显降低，有研究表明长期应用NSAIDs 对65岁以上的老年人认知功能有保护作用。其机制可能与NSAIDs 的良好抗炎作用及抗血栓作用有关。

4.1.3 防治心血管疾病有报道，利用阿司匹林和抗血小板聚集作用能使急性心肌梗死、脑卒中的高危人群发生血栓性疾病的发病率较对照组减少27%，不良反应极少发生，还可用于周围血管性疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治。

4.1.4 其他方面 有报道，某些NSAIDs 可治疗家族性肠息肉病。前列腺素产生过多是导致习惯性流产的主要原因之一，因此服用NSAIDs 可防治流产。

4.2 NSAIDs不良反应

NSAIDs 的药理作用机制主要是通过抑制COX ，减少炎性介质PGs 的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样，NSAIDs 在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应。NSAIDs 的不良反应主要表现在以下多个方面。

4.2.1胃肠道不良反应：可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％～25％的病人发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。

4.2.2肝脏不良反应：在治疗剂量下，能导致10％的患者出现肝脏轻度受损的生化异常，但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2％。

4.2.3神经系统不良反应：可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5％。

4.2.4泌尿系统不良反应：可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重者可引起间质性肾炎。长期或大量使用NSAIDs 可使肾脏合成的PGs 尤其是PGE 1受到抑制，PGE1是肾脏的肾素-血管紧张素调节介质，对肾血流动力学与机体的水盐平, 在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs 的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍。

4.2.5血液系统不良反应：部分NSAIDs 可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。

4.2.6过敏反应：特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。滥用可能会造成成瘾

4.2.7心血管系统不良反应：有研究发现，NSAIDs 能明显干扰血压，使平均动脉压上升。另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。

4.2.8 其他不良反应 所有NSAIDs 都有中枢神经系统反应，如头晕，头痛，嗜睡，精神错乱等。其他不良反应如耳聋，耳鸣，视力模糊，味觉异常心动过速和高血压等

NSAIDs 即为非甾体抗炎药，是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。NSAIDs 自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，而且在不断增加，新型的NSAIDs 不断问世投入临床使用。时至今日，N S A I D s 的有效性和安全性一度受到了严峻的考验，合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究对于NSAIDs 的研究及认识尚待深化