路易斯酸催化的炔烃与对甲苯磺酰基氮杂环丙烷通过碳-碳键裂解的[3+2]环加成反应

路易斯酸催化的炔烃与对甲苯磺酰基氮杂环丙烷通过碳-碳键裂解的[3+2]环加成反应：合成高度取代的3-吡咯啉。

摘要

一种新型的，有效的，和高度选择性的由路易斯酸催化的炔烃与甲亚胺内鎓盐进行[3+2]环加成的反应被开发出来，这种反应很容易由对甲苯磺酰基氮杂环丙烷通过C-C 键在室温下异裂而获得。中等的对映选择性（70％ee ）可通过应用市售的手性Pybox7作为配位体来实现。

3-吡咯啉和吡咯烷衍生物是在天然产物和生物活性分子中常见的结构支架。由于它们的广泛用途如被用做生物活性剂和有机合成中的关键中间体，因此研究人员对它们在化学方面的兴趣依然不减。例如包括临床候选的GSK625433，化疗天然产物刺桐碱和驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂（图1）。因此，这些分子的有效结构已受到显著的关注。在可行的方法下，偶氮甲碱内鎓盐与炔烃的1,3-偶极环加成被认为是最简单的会聚反应之一。

图1. 包含3-吡咯啉脚手架的天然产物和生物活性化合物

缺电子炔烃被广泛地用于这些变换反应，相反的，只有少数几个例子是探讨富电子炔烃作为亲偶极试剂的使用。在此，我们要向大家报告一个新的由Sc(OTf)3催化的炔烃与甲亚胺内鎓盐发生高度选择性的正式[3+2]环加成反应，这个反应的来源于对甲苯磺酰基氮杂环丙烷的C-C 键在温和条件下的选择性裂解，

为得到高度取代的3-吡咯啉提供了一条简便，有效的途径。

氮杂环丙烷，这个高度紧密却但容易获得的3元环状胺，在过去的几年中被广泛的研究。氮杂环丙烷的化学性质主要来自于C-N 键的反应性。例如，在路易斯酸催化下对甲苯磺酰基氮杂环丙烷中的C-N 键会分裂产生一个蒙面的1，3-二偶极体，产生的1，3-二偶极体可以迅速的与多功能亲偶极试剂如炔，醛/酮反应。然而，通过氮杂环丙烷中C-C 键的异裂来产生甲亚胺内鎓盐的方法在以前的文献中却很少研究，因为这种方法具有相对较高的屏障（约29千卡每摩尔）。最近，我们的团队已成功实现了在路易斯酸的催化作用下裂解对甲苯磺酰基氮杂环丙二羧酸的C-C 键，从而产生可与醛和富电子炔烃发生1,3-偶极环加成的具有活性的对甲苯磺酰基氮杂环丙烷甲亚胺内鎓盐，在这项研究中，我们设想，富电子炔烃可以作为亲偶极试剂发生1,3-偶极环加成从而得到高度取代的3-吡咯啉。

表1. 筛选反应中4-乙炔基苯甲醚（2a ）和氮杂环丙烷（1a ）的条件a

a 反应条件：1a （0.4mmol ），2a （0.8mmol ），5mol ％的催化剂，和200mg 活化的4 A °MS 溶于4ml 的溶剂中，在室温下进行。b 分离产率。 c 1H NMR 比例，PMP=4-甲氧基苯基。

我们开始用对甲苯磺酰基氮杂环丙烷（1a ）和炔（2a ）做为模型底物来验证我们的假设。开始，在室温下将1a 和2a 溶解于含有5mol ％AgSbF 6的CH 2Cl 溶液中，此反应产生单一区域异构体3a ，该反应只有9％的分离产率（表1，条目1）。接下来将研究其他市售的和常用的路斯酸如Y(OTf)3，Yb(OTf)3，Bi(OTf)3，Fe(OTf)3，Mg(OTf)2，MgI 2和Ni(ClO4) 2·6H 2O 。在某些案例中形成了区域异构体4a 。最后，最佳的结果是通过使用含有5mol ％Sc(OTf)3的CH 2Cl 2溶液得到了单一区域异构体3a ，分离产率为84%（表1，条目7）。其他测试溶剂如1，2-二氯乙烷，甲苯则不能得到较好的结果。产物3a 的结构通过X 射线晶体学类分析确认。

表2. 研究改变氮杂环丙烷的组成下的反应范围a

a 反应条件：1b （0.4mmol ），2a （0.8mmol ），5mol ％的催化剂和200mg 活化的4A °MS 溶于 4ml 的溶剂中，室温下进行。

在最优的反应条件下，通过使用路易斯酸催化各种氮丙啶1发生1,3偶极环加成反应来研究此反应的范围，结果总结于表2。一般而言，1的芳基部分的各种供电子和吸电子基团是兼容的，由于优秀的区域选择性所以获得需要的3 - 吡咯啉的收率良好。例如，4-卤代苯基氮杂环丙烷1b ，1c ，1d 和2溴苯基氮杂环丙烷1j

反应产生各自相应的区域异构体3b ，3c ，3d 和3j ，产品的收率良好。分别列于（表2，条目2-4，10）。具有强吸电子基团如-CN （1e ）或-NO 2（1f ）的氮杂环丙烷在标准条件下也可以获得所需的环加成产物3e 和3f ，而且具有良好的产率（表2，条目5-6）。相应的甲基苯（1k ）或二羧酸异丙酯（1l ）也兼容，这表明酯不影响反应的结果（表2，条目11〜12）。

方案1.1和各种炔烃的反应a

a 反应条件：氮杂环丙烷（0.4mmol ），炔烃（0.8mmol ），5mol ％的催化剂， 200mg 活化的4A °MS 溶于4mL 溶剂中，在室温下进行。

接下来我们转向研究一系列被改造过的内部炔烃（方案1）。在一般情况下，各种具有不同电子性质的内部炔烃2可以顺利的和对甲苯磺酰基氮杂环丙烷进行反应，在优秀的区域选择性下得到预期的环加成产物3M-3U 的收益率为62-82％。值得注意的是，溴化炔烃和TMS 保护的炔可以承受反应条件，生成环加成产物3q 和3s ，这些环加成产物3q 和3s 可能轻松的经受住由过渡金属催化的交叉偶联反应而进行进一步的官能团转化。此外，缺电子的丙炔酸酯在此1,3-偶极环加成反应

中也兼容。例如，3-吡咯啉3r 和3u 可以从相应的3-（4-甲氧基苯基）丙炔酸酯和3-对甲苯基丙炔酸酯中以低产率生产而得。然而，该反应与其他测试末端炔烃如1-乙炔基4-甲基苯，乙炔基苯和4-乙炔基苯甲酸甲酯不能发生，表明富电子炔和缺电子的炔可能经历不同的反应途径，就是说，富电子的炔有利于发生亲偶极试剂的最高已占轨道与偶极的最低未占轨道的反应，导致形成新的键，然而缺电子炔烃却青睐于这种反应的逆反应。

为了比较含有终端炔的内部炔烃烃与醛的反应性，我们制备了共轭的1,3-二炔2k 和3-（4-甲氧基苯基）丙炔醛2l 并让它们在相同的反应条件下进行了反应（1-2条件相同）。出乎我们的意料，高度化学选择性的在终端炔烃和醛的位置上发生了 [3+2]环加成反应，并且以高收率得到了各自相应的环加成产物3v 和6的。

我们的初步结果表明，三氟甲磺酸钪与市售的Pybox7组合能够催化[3+2]环加成反应，得到所需的环加成产物3p 的对映选择性为70％（当量3）。对照实验通过改变氮杂环丙烷1a 和2e 的比值表明，本变换在手性催化剂的存在下不表现出动力学拆分现象。

3-吡咯啉3的合成应用已被具有代表性的化合物3k 的选择性转换展示出来

（方案2）。2,3,5-三取代吡咯8可以通过在160 ℃的N 2条件下将3k 和NaCl 溶于二甲基亚砜溶液中进行脱羧/消除反应得到，收率为65％。在四氢呋喃中用Pd / C对3k 进行还原加氢反应将得到具有良好非对映选择性的高度取代的吡咯烷9，收率为85％，吡咯烷9将可能在与之相同的条件下发生一步脱羧/取消得到三取代的3,4-二氢-2H-吡咯10。

总之，我们已经证明了一个高效，高区域选择性的由对甲苯磺酰基氮杂环丙烷甲亚胺内鎓盐和炔烃发生的1,3-偶极环加成反应，这个反应是在温和的条件下用路易斯酸催化N-对甲苯磺酰基氮杂环丙烷中C-C 键裂解得到高度取代的单一区域异构体3-吡咯啉，产物的收率很高。适度的对映选择性可以通过使用Pybox 7作为手性配体来实现。3-吡咯啉的合成应用也通过还原氢化和脱羧/消去反应来进行研究。经过进一步的配体修饰和筛选，我们相信能够实现更好的对映选择性。进一步的研究包括不对称催化和扩展亲偶极试剂的范围正在实验室进行，我们会在适当的时候进行报道。