什么是数学生物学以及它为什么有用?

什么是数学生物学以及它为什么有用？

Avner Friedman

近年来人们见证了生物科学中前所未有的进展. 其中最看得见的进展也许就是人类基因组计划的完成 —— 朝向对人类机体的分子遗传理解的第一步. 随后的非编码基因的发现以及对遗传/蛋白质机理的更深刻的理解, 以革命性的步伐继续推进着生物学的发展. 有关与癌症以及诸如阿尔茨海默氏症1、帕金森氏病2 和肌萎缩性脊髓侧索硬化症3的斗争以及诸如艾滋病(AIDS)、病媒昆虫4和抗生素耐药性(Antibiotic resistance )的健康威胁管理方面的进展不断得到报道. 社会大众急切地想了解基本研究是怎样通过对疾病机制以及更好的医学治疗迅速转化为人们更长久和更好的生活质量. 相应地, 许多生物科学的研究课题安排在国家研究日程中的优先地位.

蕴含在这些报道的大标题背后的是包括医学成像、纳米生物工程和基因表示阵列在内的基础科学和技术的惊人的进步. 这些技术已经迅速生成了结构松散的海量数据集并能使研究人员以此来阐明基本的生物医学的运行机制和途径. 这种试验结果的激增挑战了研究人员综合这些数据并从中抽取知识的能力. 因此, 需要进行定量分析的模型的涌现以及大量数据集的存在与公众对生 ________________________________________________________

原题: What is Mathematical Biology and How Useful is it? 译自：Notices of the AMS, v. 57(2010), no. 7, 851 – 857.

Avner Friedman是俄亥俄州立大学的杰出大学教授和设在该校的数学生物学研究所的前任所长. 他的电子邮箱的地址为 [email protected] .

1 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease , AD)，一种老年痴呆症，也称为 阿尔茨海默病

(Alzheimer disease) , 老年性痴呆的阿尔茨海默型(senile dementia of the Alzheimer type, SDAT), 原发性退化性痴呆的阿尔茨海默氏症的类型(primary degenerative dementia of the Alzheimer's type, PDDAT). — 译注

2

3 帕金森氏病(Parkinson's disease), 也称为帕金森病 (Parkinson's, Parkinson disease, PD). — 译注 肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS), 也称为卢格里格病(Lou Gehrig's disease), 这是一种运动神经元疾病. 著名物理学家斯蒂芬·霍金(Stephen Hawking)和 吉他手杰森·贝克尔(Jason Becker) 就是还活着的肌萎缩性脊髓侧索硬化症病人. — 译注 4 病媒昆虫(Insect disease vectors), 在流行病学中两个传输传染病原体的昆虫或任何活的载 体. — 译注

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物科学中不断加速的进展的强烈支持的结合为数学科学提供了巨大的机会. 为了成功开发这种机会就要求数学家学习生物学家的语言, 以使数学家在施加数学的威力之前就能够清楚地理解基本的生物学原理. 尽管我们可以期望数学科学中已经确立的方法将会得到立即的应用, 但是生物科学中基本问题的定量分析无疑需要新的思想和新的技巧. 确实, 从更长时期的观察来看, 生物学的应用开创了数学研究中的新领域, 例如, 反应扩散方程中的模式生成以及序列对比5 中提出的组合学问题. 在美国的数学系、统计系、计算机科学系和生物系以及医学研究所中的生物统计中心早就有若干数学生物学研究小组. 此外, 源自数学生物学的个别课题也已经成为美国现有的数学研究所的研究课题中的专题. 不过, 比之于生物科学的需求而言当前数学生物学研究界的规模相对说来还是很小的. 所以, 需要鼓励数学家和统计学家进入到数学生物学的领域, 并且要比以前更加系统地培育新一代的研究人员. 正是这些挑战促进了我们在俄亥俄州立大学成立了数学生物学研究所

(Mathematical Biosciences Istitute, MBI), 作为由美国科学基金会的数学科学学部(NSF/DMS)资助创立的数学研究所之一. 该研究所在2002年秋季开始运作, 作为该研究所的首任所长, 我亲身经验了我们数以千计的既有数学家也有生物学家的访问学者的激情. 在本文中我将和数学界的同仁分享我作为该研究所所长和研究人员所获得的知识和信息.

什么是数学生物学?

如果物理学的单元是原子, 那么生命的单元就是细胞; 但是细胞远为复杂. 哺乳动物的一个细胞通常包含3亿个分子. 有的分子非常大, 例如DNA 的分子由几百万个原子组成. 但是细胞并不仅仅是巨大的分子集成. 例如就DNA-RNA-蛋白质体系而言, 细胞保持着它的分子之间的控制和秩序. 细胞吸收养分并生成生物质能(biomass)以完成诸如分泌化学物质和吞噬病原体那样的特定功能; 细胞提供向养分源移动或当资源稀缺时就保持休眠, 而当条件合适时就进行繁衍. 因此, 对细胞过程的数学建模是有相当挑战性的工作[1]. 此外, 由于人体有1013个不同类型的细胞并具有互相间不断交谈的功能, 因此对生物过程建立数学模型是极具挑战性的工作是相当明显的. 即使是对最成功的那些模型, 人们能期望它们处理的也仅限于只保留最重要的变量而忽略其他一切的受到限制的情形.

数学生物学方面的研究工作通常是数学家和生物学家之间的合作成果. 生物学家提出生物学问题或描述一组实验, 数学家则据此研制一个模型并对此进行模拟.

为了研制一个模型, 例如用一组微分方程来表示的模型, 数学家需要确定生物变量之间的一组关系以及详细说明比率参数. 通常有些参数不能从文献中找到而要进行估值. 估值是在一个旨在达到与实验数据很好拟合的迭代过程中确定的. 这个过程可能需要很多次迭代. 因此, 每次模拟不需要太多计算时间是关键. 当对模型的 5 在生物信息学中，序列对比是为了识别可能是序列间功能、结构或演化关系的相似范围的DNA, RNA或蛋白质序列的安排方式. 现在有许多序列对比的软件. — 译注

2

模拟最终和实验结果一致时, 就可以认为该模型在提出生物学上可测试的新的假设方面是有用的. 例如说, 也许可以建议一种模型中一个或几个比率参数的增加所表示的特定的治疗方案.

“数学生物学为什么有用? ”的问题有两个方面的问题: 数学推进生物学的发展以及生物学是否激发了新的数学? 以下我将给出几个在数学生物学研究所进行过的研究工作来说明数学和生物学两个专业是怎样相互受惠的.

缺血性伤口

慢性伤口(也称为溃疡) 是一种世界性的主要公众健康问题, 仅在美国每年就影响到650万人. 对于严重损害愈合响应的伤口缺血要负主要责任的是通常与难于愈合伤口相连的血管并发症. 为了研究临床症状表现前的方法中的愈合而对猪模型做的最近的实验是由Roy 等人实施的[18]. 在这些实验中首先研制了一种全层真皮皮瓣, 使得血的供应如图1所示的那样与下方皮瓣以及两个长的边分离开. 于是作为成对-匹配的控制, 同一个动物的一个圆形伤口在皮瓣的中心形成(缺血性伤口) 而另一个伤口(非缺血性伤口) 在正常皮肤上.

图1 Roy 等研制的伤口环境示意图[18](得到C. K. Sen的允许). 兰色段

是利用双蒂皮瓣生成的循环障壁而红色箭头表示在伤口附近的血液循环.

为了确定有助于愈合缺血性伤口的治疗策略, Xue等[19]研究了一个数学模型，该模型融合了与伤口愈合过程结束阶段有关的主要变量, 即, 若干类型的血液和组织细胞、化学信号以及组织密度. 该模型是用粘弹性理论中的一组偏微分方程来阐明的, 部分愈合区域的一部分边界, 即开放伤口的表面, 是事先不知道的自由边界

. 3

然而, 三维几何中的自由边界问题的每次模拟都要花太多的时间. 于是挑战就在于如何在施加缺血性条件的同时简化其几何(形状). Xue等[19]假设伤口是圆形的, 如图2所示, 但是在r = L处制造了许多尺度为 δ 的小切口, 相邻切口间的距离为 ε. 令 δ, ε 按适当的比例 趋于零0 并应用均匀化理论, 他们推断出在切口以前的(作为∆u = f的解的) 每个边界条件u =u s 在做了切口后变为边界条件

∂u =0 在r = L上 ∂r

其中 α 是缺血性的测度; 靠近1的 α 意味着极其缺血. (1-α)(u -u s ) +α

图2 (来自[19]). 开放的伤口是圆形区域{0≤r ≤R (t )}, 部分愈合的区域是

环形区域{R (t ) ≤r ≤R (0)}, 正常的健康组织是{R (0)≤r ≤L }.

图3 (来自[19]). 在20天时间里缺血性 (α = 0.92)和 非缺血性(α = 0)

伤口半径的变化. 非缺血性伤口在13天后愈合, 而缺血性伤口还没有愈合

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图3展示的是在20天周期里对开放的缺血性伤口和非缺血性伤口半径的模拟. 模拟结果和Roy 等的实验结果[18]非常一致. 该模型现在正要用来作为提出改善愈合的生物学上可以测试的假设的工具, 从而可以减少猜测工作和对费时的动物试验的需要.

由癌症导致的自由边界问题

在过去的40年里自由边界问题的数学理论得到了广泛的发展, 但是新的应用范围没有太大的扩大. 最近, 生物学的组织学上的变化提供了新的数学模型并激发了新的理论; 只举几个在肿瘤增长、伤口愈合以及发育生物学中遇到的例子. 这里我们将研究肿瘤模型并描述与球形肿瘤对称破裂分歧及其稳定性相关的一类新的自由边界问题.

考虑在时刻t 所占区域为Ω(t ) 的一个肿瘤, 并假设Ω(t ) 内所有的细胞都是一样的肿瘤细胞并且是均匀分布的. 但是由于增生的原因, 只要有足够的浓度为σ的养分供给区域Ω(t ) 就会扩张. 假设浓度σ满足下面的扩散方程

σt -∆σ+σ=0 在Ω(t ) 内, 在∂Ω(t ) 上σ=1,

又假设增生率S 线性地依赖于σ:

%%0,0σr r 中v 是肿瘤内细胞的速度. 假设Darcy 定律v =-∇p 成立, 其中p 是内压力, 就得到

%-∆p =μ(σ-σ) 在Ω(t ) 内.

我们引进边界条件

σ=κ 在∂Ω(t ) 上 (κ=平均曲率),

这代表了在边界上细胞之间的吸附力, 还有连续性条件

r r ∂p V n =v ⋅n =- 在∂Ω(t ) 上, ∂n r 其中V n 是自由边界在外法线方向n 的速度.

% 都存在一个半径R 只依赖于 σ% 的 μ-族定常径向对称解: 众所周知对每个 σ

%1σ(R coth R -1) =, R 23

R sinh r σ(r ) =, sinh R r

μ%p (r ) =C -μσ(r ) +σ r 2, 6

1μ% 从1变到0时半径R 从0变到∞. 该定常问题自然成%+μ-σ R 2. 当 σR 6

为分歧分析中所考虑的问题, 其中μ 是分歧参数. 其中 C =

5

在[15], [6]和[7]中证明了, 对于给定的R , 存在一族源自μ=μn (R ) 对称破裂的解的分支, 其中

0

μ=μn +εμn ,1+O (ε2),

r =R +εY n ,0(θ) +O (ε2),

其中Y n ,0(θ) 是阶数为(n , 0)的球调和函数. 而且由[7], [8]知道若μμ*(R ) 则该球调和解(当t →∞时) 是线性稳定的. 这里若R >则μ*(R ) =μ2(R ) , 若R 的情形, 第一个分歧点μ2是超临界的, 它的一个分支是线性稳

定的而另一个分支是不稳定的[13].

这样的分歧结果被推广到Darcy 定律由Stokes 方程替代的情形([11], [12]); 这就对例如在乳腺或大脑中的液体状组织中发展的肿瘤建立了模型. 但是这时第一个分歧分支具有一个带许多指状的边界:

r =R +∑ Y n *(R ),0(θ) +O (ε2),

其中 n *(R ) →∞若R →∞. 其生物学解释为: 当在类似液体状组织中的球形肿瘤变得不稳定时, 它就会发展出许多指状物; 因此就会引起一种高风险的转移.

在文献[3]中对具有几种类型细胞(增生、静态、坏死) 的肿瘤模型从数学上进行了分析, 但是球形定常解的存在性及其分歧以及稳定性问题大多数仍然是迄今没有解决的问题.

组织移植手术

显微重建外科6是用来把病人身上的一大块组织从一处移植到另一处以恢复由于创伤、肿瘤或先天性畸形所造成身体畸形的一种临床手术. 该领域的趋势是利用能够减少与采集组织相关的各种问题但却能够增加对可能不宜愈合的被移植组织的血液供应的可能性的压力影响的血管来移植组织. 目前是根据来自单个血管的血液供应来设计外科皮瓣7的. 但是没有一种客观的方法来帮助外科医生决定在给定穿孔血管直径的情况下可以移植多大的皮瓣. 如果外科皮瓣太大, 它的某些部分可能会缺血从而坏死, 于是需要做另一次手术. 6 Reconstructive surgery, 重建外科的目的和美容外科不同. 重建外科是在异常的身体结构上做手术, 这种异常可因先天性缺损, 发育的异常, 创伤, 感染或疾病等引起, 其主要目的是恢复功能. — 译注

7 Flap , 皮瓣也称带蒂移植皮肤. 现代观点认为, 皮瓣是由具有血液供应的皮肤和皮下脂肪组织构 成的组织块, 可以从身体的一处向另一处转移(移植) .— 译注

6

图4 (来自[16]). 组织皮瓣的示意图. 带色的顶层由真皮、表皮和

皮下神经丛组成. 底部表示脂肪组织. 穿孔动脉和静脉位于皮瓣的底部.

为了确定如图4所示在带有一个穿孔血管的长方形皮瓣中氧气的输送,

Matzavinos 等人研制了一个数学模型. 该模型的基础是多相方法, 它假设皮瓣是由组织细胞、动脉血液细胞和静脉血液细胞组成, 它们各占的体积百分比分别为

θc (χ), θa (χ), θv (χ). 相应地, 该模型包括氧气浓度的三个输运/扩散方程以及动脉血流和静脉血流的两个守恒律. 对该模型的模拟表明在4小时后移植存活并将发展为坏死. 图5展示的是对从0.2 cm到1.2 cm的不同动脉直径的皮瓣尺寸为

4cm ⨯2.5cm ⨯1cm 的一个例子. 每个垂直段表示皮瓣中氧气水平的范围; 当该水平低于0.15(

即健康组织中氧气水平的15%), 皮瓣将发展为坏死.

图5 (来自[16]). 从0.2 cm到1.2 cm的不同动脉直径的尺寸为

4cm ⨯2.5cm ⨯1cm 的皮瓣中的氧气浓度的范围.

为把该模型发展为外科医生可利用的预测工具, 需要对动物模型做实验以更小心地确定微分方程中的参数, 更重要的是模型如何处理组织中血管的异质性问题.

轴突中神经丝输运中的反应-扩散-双曲型方程组

大多数轴突蛋白是在神经细胞体中合成的并经由各种轴突输运机制沿轴突运输.

7

由Craciun 等人研制的一个数学模型[4]能确定在体内和体外实验中所观察到的所运输的蛋白质群体的轮廓和速度. 该模型是由下面一组双曲型方程描述的,

ε(∂t +v i ∂x ) p i =∑k i j p j , 00, 1≤i ≤n ,

j =1n

其中k i j ≥0若i ≠j , ∑k i j =0而0

i =1n

运密度(沿轨道向前移动, 向后移动、静止、出轨等) 而x 是到细胞体的距离. 令

p m (x , t ) =λm Q m t ) , 其中 λm 是由在x =0处的边界条件确定而v 是速度v i 的加权平均(v i 可以是正的或

负的), [9]中证明了

Q m (s , t ) →Q (s , t ) 当ε→0

这里Q (s , t ) 是下列抛物型方程初值问题的有界解

(∂t -σ2∂2

s ) Q (s, t ) =0, -∞0

⎧1 若 -∞

2依赖于p i 的初始条件和σ的q 0(s ) 是k i j 的函数.

受启发于Reed 等人的形式计算[17]的这个结果表明货运就像近似的波那样移动: 波的速度是固定的, 但是它的轮廓线在减小.

上面的结果已经被推广到货运移动在多个轨道上进行的情形[10].

肺对感染的响应

肺环境是专门从事重新组织和消灭并不造成过度炎症的大多数入侵者. 但是, 当为了有效地消除病原体所需要的迅速、强有力的炎症反应时这种得到高度管理的炎症策略对于宿主来说可能是不利的. 例如, 在感染結核分枝桿菌(Mtb)8的早期阶段就是这种情况. 在肺中的先天免疫系统中起重大作用的肺泡巨噬细胞完全靠它们自己是不能战胜这种细菌的. 在免疫系统中另一族细胞 –树突状细胞–的帮助下, 树突状细胞和淋巴结交流需要激发一种更加炎性的巨噬细胞类, 称为经典激活巨噬细胞(classically activated macrophages (CAMs)), 并把它们移动到肺中去. 在CAMs 成为肺中占主导优势的巨噬细胞前大约要花两个月的时间; 即CAM 细胞的数目超过肺泡巨噬细胞的数目所需要的时间; 我们把这段时间称为―切换时间‖。 考虑到全世界5- 8 Mycobacterium tuberculosis(Mtb) 結核分枝桿菌或結核桿菌是一类导致肺结核病的致病细菌. 由 Robert Koch(Heinrich Hermann Robert Koch, 海因里希·赫尔曼·罗伯特·科赫, 1843, 12, 11 ~ 1910, 5, 27, 德国医生和微生物学家), 他于 1882年在柏林宣告結核桿菌是结核病的病原体, 也因为 他发现了炭疽杆菌、結核桿菌和霍乱弧菌而出名, 他并发展出了一套用以判断疾病病原体的依据 — 科赫法则, 于 1905年获 诺贝尔生理学和医学奖. — 译注

8

10% 的人口会逐渐出现肺结核的临床症状, 研究怎样缩短这种切换时间就显得十分重要了.

Day等在[5]中研制了一个数学模型来处理这个问题. 根据生物医学的文献, 研制了如图6所示的各种细胞类型、细胞因子和细菌之间的相互作用的图解. 在这个图解的基础上, 建立了一组常微分方程, 其参数取自文献或利用敏感性分析估计得到. 该模型的模拟预测切换时间为50天, 而自感染到恢复后肺中的残余细菌量为每立方厘米104个细菌; 这些数据和生物医学文献是一致的. 该模型用来确定诸如 γ-干扰素那样的缩短切换时间的治疗药物的效果, 其结果是在感染早期几周里减少最大细菌量并在宿主康复后减少残余细菌量.

图6 (来自[5]). 各种细胞类型和细胞因子之间的相互作用的图解.

在肺泡巨噬细胞(A i ) 内外都发现有细菌.

对肺中巨噬细胞的免疫变阻器的建模并不限于对肺结核感染的响应. 确实, 降低切换时间的同样想法可用于其他的空气传播感染. 但是, 对某些感染来说想要达到的目的是减缓高度炎症免疫响应的激发. 例如, 在诸如炭疽病那样的感染中, 立即的有毒免疫响应压倒了宿主并可能造成脓毒性休克.

细胞分化

T细胞是一类血细胞， 它是免疫系统的关键组成部分. T细胞分化成具有不同功能的TH1或TH2细胞. 要分化为哪种类型的细胞取决于细胞内转录因子 9

T-bet (x 1) 和GATA-3 (x 2) 的浓度. 如果x 1高(低) 而x 2低(高) 则T 细胞分化成TH1

(TH2). Yates等人在[20]中(也见[1])研制了一个数学模型. 按照该模型, x i 根据以下动

力系统

dx i =f i (x 1, x 2, S i (t )) (i =1, 2) dt

来演化, 其中S i (t ) 是形为

S i (t )=C i (t )+x i φ (x 1, x 2, t ) dx 1dx 2

⎰⎰φ (x , x , t ) dx dx 121, 2

的信号, C i (t ) 是外部信号(例如, 一种感染) 而φ (x 1, x 2, t ) 是时刻t 浓度为(x 1, x 2) 的细胞的密度. 函数φ满足守恒律

2∂φ∂+∑f i φ )=g φ， ∂t i = 1∂ x i

其中g 是增长率， 而上面动力系统中的 f i 具有以下特定形式

⎛x i n S i ⎫1f i (x 1, x 2, S i (t )) =-μx i + αi n +σ⋅+βi ， ⎪i n κ+x ρ+S 1+x /γi i i i ⎭j j ⎝

其中(i , j ) = (1, 2) 以及(i , j ) = (2, 1).

Friedman等人在[14] 中证明了当t →∞时依赖于动力系统中的不同参数, 函数φ (x 1, x 2, t ) 趋于1-峰Dirac 测度、2-峰Dirac 测度或4-峰Dirac 测度. 启发这个证明的思想是当时间增加时利用一个包围动力系统轨道的嵌套自适应区域序列, 然后证明该嵌套自适应区域序列收敛到一个、两个或四个点. 每个峰在(x 1, x 2) - 平面上的位置决定了它是否是TH1或TH2细胞.

原则上, 同样的想法可应用于其他具有非局部系数的动力系统.

结束语

从历史上看, 科学和技术始终是产生新的数学理论的一种推动力. 物理科学和数学科学之间的伟大同盟是普遍为人们所认同的: 两个专业互相支持共同兴旺. 著名 教育家约翰·杜威9在他1901年的书《儿童和社会》10中写道, “我们并没有一系列分层的地球, 其中一个是数学地球, 另一个是物理地球, 等等. 我们不可能在一个只由 9 John Dewey (约翰·杜威, 1859, 10, 20 ~ 1952, 6, 1) 美国哲学家、心理学家、教育家. 和Charles Sanders Peirce (查尔斯·桑德斯﹒皮尔士, 1839, 9, 10 ~ 1914, 4, 19, 美国哲学家、逻辑学家、数学 家和科学家) 、William James(威廉·詹姆士, 1842, 1, 11 ~ 1910, 8, 26, 美国哲学家与心理学家) 一起 被认为是美国实用主义哲学的重要代表人物. — 译注 10 似乎应该是The School and Society: Being Three Lectures by John Dewey, Supplemented by a

Statement of the University Elementary School (学校和社会: 约翰·杜威给的三次讲演, 并由大学附设 的小学的陈述作为补充) (Chicago: University of Chicago Press, 1899(芝加哥: 芝加哥大学出版 10

自己的同类组成的地球中生活很久. 我们生活在一个各方都被捆绑在一起的; 所有的研究都是从这一个伟大的共同世界的种种关系中生长出来的. ”

约翰·杜威在1901年所说的话在当今, 特别是在数学生物学中甚至更为正确. 本文中的几个例子阐明了这一点. 但是远远超过这些例子, 在诸如计算神经科学、群体动力学、生态学、疾病的传播以及系统发育等大量的生物学领域的进展是由数学推动的. 也有一系列诸如反应扩散方程、模式识别、随机微分方程、偏微分方程的数值方法以及联系离散和连续模型的杂交方法等方面的数学研究是由生物学的应用的推动而发展起来的. 2008年秋季在数学生物学研究所举办的两次研讨会以及2009年秋季在数学生物学研究所举办的两次研讨会提供了在数学研究和生物学研究交接面方面的许多研究成果: “血栓形成中的多尺度问题”, “生化反应网络”, “血流的计算建模”以及“医学数据的拓扑学和成像”只是几个在这些研讨会上提出的研究成果报告的题目. 纵观数学生物学现在的发展趋势, 我相信未来的十年将非常清楚地表明: 生物学未来的前沿是数学, 同时数学未来的前沿是生物学.

参考文献

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(叶其孝译, 吴庆宝校)