第五章 疾病对临床用药的影响

第五章疾病对临床用药的影响

学习目标

学习目的

正确认识疾病对药物的药效学、药动学的影响，指导患者在不同疾病状态下合理用药。知识要求

掌握肝脏疾病和肾脏疾病时的临床用药原则；

熟悉疾病对药动学的影响；

了解疾病对药效学的影响。

能力要求

学会根据不同的疾病状态制定合理性个体化的用药方案。疾病是影响临床用药的重要因素，它通过改变药物在体内的吸收、分布、生物转化及排泄过程，导致药物代谢动力学的改变；同时也通过改变某些组织器官受体数目和功能，导致药效动力学的改变。因此，充分认识在治疗过程中病理状态对临床用药的影响，及时调整药物的剂量、给药途径及给药间隔，达到对患者实施合理性个体化药物治疗方案，获得最佳的治疗效果和最低的治疗风险的目的。实例分析

肾脏疾病对临床用药的影响

患者，男，57岁，体重85kg ，因发热、精神症状、恶心、呕吐24h 到医院就诊。患者同时存在有高血压性肾损害导致的慢性肾功能衰竭。查体：T39℃，，颈强直，克氏征（+），布氏征（+），巴氏征（+）。实验室检查：血象WBC18×109/L，N89%；BUN16mmol/L，Scr4.4mg/dL；脑脊液（CSF ）WBC0.2×109/L，葡萄糖1.99mmol/L，氯化物85mmol/L。蛋白2.8g/L；CSF 涂片为革兰阴性球菌。诊断：流行性脑脊髓膜炎。医生治疗方案为：青霉素400万单位，每4小时1次。4日后，患者出现脑病症状（识别能力下降、方向感消失、嗜睡、右侧面颊肌抽搐等），考虑为青霉素剂量过大引起的神经毒性反应。经检查，患者出现的神经症状完全与血浆CSF 中青霉素浓度高相吻合。

请问：哪些因素参与了这些毒性反应的发生过程？该如何调整用药剂量？

分析：青霉素应用恰当基本没有明显的毒性反应，但医生在用药时，没有考虑到患者的肾功能状态。脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，但此药不易透过血脑屏障，故需要大剂量。

导致青霉素神经毒性反应的可能原因包括：①患者的年龄较大、肾功能衰竭，体内易出现青霉素的蓄积；②酸性药物（如青霉素）与白蛋白的结合力下降，导致游离型药物浓度增加而过多地进入CSF ；③尿毒症患者血脑屏障存在缺陷，导致CSF 中药物浓度过高；④血浆中青霉素浓度过高本身也会改变血脑屏障对青霉素通透性。在上述这些因素共同作用下，肾功能不全的患者就极易出现CNS 毒性反应。

在肾功能正常患者，流行性脑脊髓膜炎可给予2000万～2400万单位的青霉素静脉滴注治疗。青霉素几乎全部以原形经肾脏排泄，在正常人其半衰期为0.5~1h，而在肾功能不全患者，其半衰期则明显延长，可达4～10h ，对肾功能不全患者应用青霉素的治疗方案应进行调整。

CLcr=（140-57）×85/72×4.4=22.3（ml/min）;K’=0.03+0.0137×22.3=0.34（h -1）D’=0.34/1.4×2400=583（万U ）≈600（万U ）

因此，该患者全天青霉素剂量应该是600万单位, 适宜的给药方式应该是每8h 给予200万单位。

一、疾病对药动学的影响

（一）疾病对药物吸收的影响

许多疾病如（肾功能损害、肝脏疾病、充血性心衰、胃肠道疾病、甲状腺疾病等）能干扰胃肠道的生理功能，影响口服药物经胃肠道吸收，增强或减弱药物的药理效应。

1．改变胃排空时间延长胃排空时间的疾病如胃溃疡、抑郁症、帕金森病、创伤或手术恢复期等，能减缓药物在胃肠道的吸收，药物的达峰时间延长，药峰浓度降低，药物起效慢。而缩短胃排空时间的疾病如甲亢、疱疹样皮炎、小肠憩室、胃酸过多及处于焦虑兴奋状态下等则相反。

2．改变小肠药物减少小肠是药物的主要吸收部位，能改变小肠吸收功能的疾病如节段性回肠炎，可减慢林可霉素、甲氧苄啶及磺胺甲zaozi002唑的吸收，慢性胰腺炎或胆囊纤维化的患者，可明显减少头孢氨苄、头孢噻肟的吸收。

3．胆汁分泌减少胆汁分泌缺乏的病人可发生脂肪泻及并发吸收障碍综合征，而对一些脂溶性高的药物如脂溶性维生素、地高辛等，一般难以吸收。

4．慢性肝功能不全、肾功能不全、肾病综合征、心力衰竭、营养不良等伴有低蛋白血症的患者，血浆中游离型药物的浓度升高，降低药物透过肠粘膜的浓

度梯度，使口服药物的吸收减少。肾功能减退患者25-VitD 3羟化不足，导致肠道Ca 2+吸收减少；慢性尿毒症患者常伴有胃肠功能紊乱，如腹泻、呕吐、肠粘膜水肿等，减少药物吸收，同时由于胃内氨的含量增高，使pH 值升高，可减少弱酸性药物在胃内的吸收。

5．全心衰竭患者由于胃肠道淤血，影响药物吸收，药物生物利用度可减少可达50%。

6．营养不良、恶性贫血、糜烂性胃炎的病人，由于内因子分泌减少，可造成维生素B 12缺乏。

7．药物的吸收量与注射部位的血流量有关。当休克状态时，由于周围循环衰竭，皮下或肌内注射药物吸收受阻。应采取静脉给药的方式才能达到抢救目的。

（二）疾病对药物分布的影响

药物的体内分布主要受血浆蛋白含量、体液pH 值、药物的脂溶性等多种因素影响。其中血浆蛋白含量及其与药物结合能力是影响药物体内分布的最重要因素之一，药物与血浆蛋白结合率稍有改变，就可能明显改变药物的药理效应。

1．疾病对药物血浆蛋白结合率的影响

肝脏疾病时，蛋白合成减少，从而使血浆蛋白结合率降低，游离型药物增加，可使药物的组织分布范围扩大，即表观分布容积（V d ）增大。血浆蛋白含量低的患者，在按常规剂量用药时，有可能发生不良反应。低白蛋白血症患者使用地西泮、氯氮zaozi001、氯贝丁酯及泼尼松等药物，可出现明显毒性反应，使用苯妥英钠、甲磺丁脲、华法林及洋地黄毒苷等蛋白结合率高的药物也可出现此种现象。故此类病人用药时应注意减小用量，并从最小有效剂量开始应用，必要时可做血药浓度监测。

课堂互动

患者，男，42岁，被诊断患肝炎后肝硬化失代偿期，有腹水、双下肢水肿，口服螺内酯、氢氯噻嗪治疗，效果欠佳。后改用呋塞米治疗，并在补充人血白蛋白后静脉注射，结果病人尿量明显增多，达到2000~3000ml/d，水肿很快消退。

1．如何解释这种现象？

2．提高血浆蛋白浓度后呋塞米的利尿作用增强与蛋白结合率改变有何关系？

2．疾病对血液pH 值的影响

肾病可引起血液pH 值变化，影响药物解离度及药物向组织的分布，如肾病伴酸中毒时水杨酸和苯巴比妥等弱酸性药物分布到中枢组织，可能增加中枢毒性。

知识链接

肾衰时血浆蛋白结合率降低的酸性药物有：硫喷妥、苯巴比妥、戊巴比妥、苯妥英钠、保泰松、水杨酸、呋塞米、华法林、氯贝丁酯、甲状腺素、青霉素、磺胺药、双氯西林等。

肾衰时血浆蛋白结合率降低的碱性药物有：地西泮及氨苯蝶啶；血浆蛋白结合率升高的碱性药物有双嘧达莫、奎尼丁、普萘洛尔、利多卡因等。

（三）疾病对药物代谢的影响

1．肝脏在药物的代谢中起着重要的作用，大多数药物在肝脏内经过生物转化后转变为无活性的代谢产物而排出体外。肝脏功能减退时，肝药酶数量减少、活性降低，药物在肝脏的代谢灭活减少，可使药物效应增强，甚至毒性反应增加。如肝硬化患者的地西泮半衰期可显著延长，药效也随之延长，这时普通剂量的药物有时可导致昏迷。此外，能影响肝血流量的疾病对药物代谢也有一定影响，如甲亢的患者交感神经兴奋，心率加快，肝血流量随心输出量增加而增加，利多卡因、维拉帕米、普萘洛尔、吗啡、喷他佐辛、哌替啶等药物在肝脏的代谢加快，半衰期缩短；而充血性心力衰竭的病人，上述药物在肝脏的代谢则减慢。有些药物须经肝脏活化才具有药理效应，如可的松、泼尼松等，故肝功能不全的患者，血液中具有药理活性的氢化可的松和泼尼松龙浓度下降，因而药理作用降低。

2．肾脏是仅次于肝脏的药物代谢器官。肾脏能代谢很多药物。近曲小管含有高浓度的葡萄糖醛酸转移酶，使药物大量与葡萄糖酸醛酸结合。例如静脉注射呋塞米的20%在肾脏葡萄糖醛酸化。50%胰岛素的消除是通过肾脏代谢。肾脏疾病时，药物在体内的转化速度和途径均可以发生改变，如尿毒症患者对苯妥英钠的氧化代谢加快，表现为常规剂量下难于控制癫痫发作。

3．呼吸系统疾病也可影响药物的代谢，如慢性呼吸功能不全患者对普鲁卡因的代谢减慢，慢性哮喘时甲磺丁脲的代谢可加快，急性肺水肿患者，因肺血气交换减少，影响肝内血供，使氨茶碱代谢减慢，半衰期延长。

（四）疾病对药物排泄的影响

药物有多种排泄途径，如尿液、胆汁、乳汁、肠液、唾液、汗液和泪液等，

其中最重要的排泄器官是肾脏。肾功能不全患者，主要经肾排泄的药物容易在体内蓄积，药物半衰期延长，药理效应增强，甚至发生毒性反应。许多药物不良反应发生率明显高于肾功能正常者，而且与肾功能损害程度密切相关。

1．肾小球滤过率改变急性肾小球肾炎及严重肾功能减退患者，肾小球滤过率下降，主要经肾小球滤过而排出体外的药物如地高辛、普鲁卡因胺、氨基糖苷类等排泄减慢，半衰期延长，药效增强。故肾功能减退患者应用上述药物时，应根据肾功能调节剂量。肾病综合征时，肾小球毛细血管通透性增加，致使药物排出增多，药效降低。

2．肾小管分泌的改变肾小管分泌是主动转运过程，需要有载体参加，一般不受血浆蛋白结合的影响。弱酸性或弱碱性药物从肾小管主动分泌，各自分泌通道并不相同，但同类分泌通道却缺乏特异性，即存在竞争性抑制现象，弱酸性分泌通道的这一现象尤为明显。如弱酸类利尿药呋塞米、依他尼酸及氢氯噻嗪一般通过有机酸转运机制分泌进入肾小管管腔达到作用部位，但在尿毒症时，体内蓄积的内源性有机酸阻止其到达作用部位，以致要增大药物剂量才能在管腔内达到有效浓度，发挥利尿作用。

知识链接

临床常用的主要经肾小管主动排泌的有机酸类药物有头孢菌素类、青霉素类、磺胺药、水杨酸盐、非甾体抗炎药、呋塞米、噻嗪类利尿药、螺内酯、磺酰脲类降糖药、丙磺舒、甲氨蝶呤等，同时使用这些药物，可出现肾小管主动分泌的竞争性抑制现象，如丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性分泌通道，可延缓青霉素的排泄，使其发挥持久的治疗作用。又如水杨酸类或非甾体抗炎药与甲氨蝶呤同时使用时，甲氨蝶呤的骨髓抑制发生率增加，这也与竞争分泌通道有关。故临床治疗中上述药物联合应用时，应适当减少用药剂量，并注意监测药物不良反应。

3．肾小管和集合管的重吸收改变尿液pH 值能影响非解离型药物的比例，从而影响药物的被动重吸收。弱酸性药物（如巴比妥类、磺胺药、水杨酸类等）在碱性环境中易解离，当患者尿pH 值升高时，排泄增多；弱碱性药物（如吗啡、可待因、氨茶碱等）在碱性环境中则难解离，当尿液pH 值升高时，排泄减少。故临床上可用调节尿液pH 值的方法来治疗药物中毒，如用碳酸氢钠碱化尿液治疗苯巴比妥中毒等。

4．肾血流量减少休克、心衰、肾动脉病变等均可使肾血流量减少，肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收等功能均可能发生障碍，从而影响药物的经肾排泄。

5．肝脏疾病影响药物经胆汁排泄某些药物以原形或其代谢产物的形式经主动转运经胆汁排出，如红霉素、四环素、利福平等。当肾功能减退时，原经肾排泄的药物也可从胆汁排出一小部分。当肝功能减退时，由于肝血流量减少，进入肝细胞的药物减少，同时药物从肝细胞到胆汁的主动转运过程发生障碍，可使药物经胆汁排出减少，药物的肝肠循环减弱。如肝功能正常者服用地高辛后，7天内从胆汁中的排出量为给药量的30%，而肝功能减退者服用同等剂量后，7天内的排出量仅为8%。任何影响肝血流量、肝细胞对药物的摄取、药物在肝内的代谢、药物向胆汁的转运、胆汁形成的速度等因素，均可影响药物自胆汁的排泄。

二、疾病对药效学的影响

（一）疾病引起受体数目改变

大多数药物与靶细胞上的受体结合，激动或阻断受体，产生药理效应。而组织细胞内受体的数目、亲和力及内在活性可因疾病的影响而发生改变。研究发现，某些疾病产生针对自身受体的抗体，可阻断受体与药物的正常结合，某些疾病还可引起体内cAMP 、IP 3/DG和G 蛋白等细胞内信使的活性产生变化，此种状态下使用药物，药物效应必然发生变化。例如，甲亢病人的β受体比正常人多一倍，用了β受体激动剂很容易引起心律失常。因此，疾病对药物靶受体的影响是改变药物效应的一个重要因素。

1．高血压病高血压患者体内内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增高，使β受体长期暴露于高浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素中，致使β受体下调。普萘洛尔的降压作用是通过阻断β受体，有利于β受体数目的向上调节。对于内源性儿茶酚胺水平高的患者，其减慢心率、降低血压的作用相当显著，而对体内儿茶酚胺浓度不高的患者，其治疗效果较差。

2．支气管哮喘哮喘患者支气管平滑肌上的β受体数目减少，且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，体内cAMP 含量降低，使α受体的功能相对占优势，引起支气管收缩，诱发哮喘。治疗时应用β受体激动药如沙丁胺醇等舒张支气管平滑肌的同时，加用α受体阻断药或糖皮质激素后可出现良好治疗效果，因为糖皮质激

素能恢复β受体-腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP 依赖性蛋白激酶系统功能，使cAMP 含量升高，哮喘得以缓解，而大剂量β受体激动药可拮抗机体内源性糖皮质激素的功能，对哮喘产生不利效果，故目前临床不主张大剂量使用β受体激动药。

课堂互动

患者，女，36岁，被诊断患有支气管哮喘，间歇发作，使用沙丁胺醇雾化治疗，一段时间后患者感觉平喘效果欠佳，医生建议加用倍氯米松雾化治疗。

请分析引起沙丁胺醇疗效下降的可能原因及加用倍氯米松改善疗效的机制。请从受体数目改变方面说明。

（二）疾病引起机体对药物的敏感性改变

1．肝脏疾病肝病患者体内氨、甲硫醇及短链脂肪酸等代谢异常，使脑功能处于非正常状态，对临床较常用的镇静催眠药、镇痛药和麻醉药的敏感性几乎都增加，甚至诱发肝性脑病。如慢性肝病患者，尤其是发生过肝性脑病的患者，在用氯丙嗪和地西泮镇静时，使用常规剂量就会使患者产生木僵和脑电波减慢，宜选用奥沙西泮或劳拉西泮，但仍需慎重给药，宜从小剂量开始。肝硬化水肿和腹腔积液患者使用过强的利尿药治疗，由于过度丢失钾，能加重肝性脑病症状，诱发肝昏迷，宜用保钾利尿药治疗。肝病可影响维生素K 。

2．肾脏疾病肾功能衰竭引起尿毒症时，引起电解质和酸碱平衡紊乱，导致机体内各种生物膜的电位及平衡机制改变，以致改变机体对药物的敏感性。由于血脑屏障有效性降低，对镇静催眠药和镇痛药的中枢神经系统抑制效应更敏感。由于凝血机制改变，使机体对抗凝血药更敏感，使用阿司匹林和其他非甾体抗炎药更易于引起胃肠出血。

3．心脏疾病心脏自律性紊乱常与心肌损害相伴，并会被药物所增强。地高辛的心脏毒性会被低钾血症和高钙血症所增强，低钾血症还能明显减弱许多抗心律失常药的效应，故在治疗心律失常时要注意电解质的平衡，同时药物的剂量需要进行适当调整。有严重缺氧疾患者，地高辛更易引发心律失常。对于肺源性心脏病，除非在伴有房颤须控制心室率时，一般不推荐使用地高辛。对药物敏感性的显著改变也可由治疗的终止而诱发。如冠心病患者长时间使用β受体阻断药治疗停止后，会持续数日对肾上腺素有高敏性。此类患者必须缓慢地减少β受体阻断药的治疗剂量，以免引起反跳。

（三）疾病引起受体后效应机制改变

疾病引起受体后效应机制改变可以地高辛对不同类型心衰的效应为例。不同病因所致的心力衰竭，其Na +-K +-ATP 酶后效应机制受到抑制或损害的程度也不一致，使用强心苷的临床效果也不一样。对低心输出量型心衰，如高血压、心瓣膜病、先天性心脏病等心脏长期负荷过重引起的心力衰竭，应用强心苷治疗效果较好，是因为强心苷受体后效应机制没有受损，它能增加心肌收缩力，降低前、后负荷，增加心输出量；而高心输出量型心衰，如甲亢、贫血继发的心衰，肺源性心脏病所致心力衰竭，由于存在心肌缺氧和／或能量代谢障碍，使强心苷受体后效应机制受到严重影响，因而应用强心苷治疗效果较差，易引发毒性反应，应努力治疗原发病；电解质紊乱引起的低血钾症，使心肌细胞Na +-K +-ATP 酶受到抑制，易促发强心苷毒性反应，尤其在心力衰竭治疗中常用噻嗪类及高效能利尿药，大量利尿可引起低血钾，从而加重强心苷对心脏的毒性作用。

三、疾病状态下的临床用药

肝脏是药物代谢的主要场所，肾脏是药物排泄的主要器官，肝肾疾病或其他脏器的病变引起肝、肾功能减退时，药物代谢和排泄必然受到影响，从而影响药物的药理效应，甚至造成药物在体内蓄积，引起严重毒性反应。

（一）肝脏疾病时的临床用药

1．肝脏疾病可引起肝血流量减少或肝药酶活性降低，使药物的肝清除率减少，药物在体内蓄积。如钙通道阻滞药非洛地平、硝苯地平、尼莫地平等在肝硬化患者的血浆清除率和首关消除明显降低，t 1/2显著延长。肝硬化患者口服这些药物时剂量仅为正常剂量的25%～50%。

急性病毒性肝炎或肝硬化时，许多药物的血浆蛋白结合率降低，血浆中游离型药物浓度增高，这与肝病时血浆蛋白合成减少、血浆蛋白结合部位减少或内源性抑制物蓄积有关。为确保肝病时用药安全，肝硬化患者应从小剂量开始用药，并随时观察临床反应以便及时调整剂量及给药间隔，必要时可进行血药浓度监测。

口服给药存在首关消除，肝病患者首关消除减少，药物的生物利用度增加，药物的血药浓度升高，故对肝病患者使用普萘洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、阿司匹林、哌唑嗪、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替啶、喷他佐辛等具有明显首关消除效应的药物时，应减少给药剂量并延长给药间隔时间。

2．肝功能不全时用药注意事项

肝脏疾病时，药物消除速率减慢，血药浓度升高，药物半衰期延长，但只要血药浓度的变化不超出2~3倍，且机体没有受体敏感性的改变，则该血药浓度的变化并没有太大的临床意义。但据统计，药物引起肝损害占药物不良反应的10%~15%，而多数药物都能引起不同程度的肝损害。肝脏疾病用药物应注意以下几点：①禁用或慎用有肝损作用的药物，如必须应用，应进行生化监护；②慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物；③禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物

知识拓展

肝功能障碍时给药方案较为复杂，并不同于肾功能障碍时可根据肌酐清除率的改变来调整。目前主要根据用药利弊并结合用药经验及血药浓度监测来调整给药方案。若患者伴有黄疸、低蛋白血症、腹水等，则首剂为常用剂量的25%。用药一般从低剂量开始，逐渐增量，严密观察，直到最满意的疗效和最少的不良反应，并多次调整剂量，慎用有肝损害的和经肝代谢且不良反应多的药物。如肝硬化合并肺结核，注意除链霉素外，大部分抗结核药容易引起肝损害，特别是利福平和异烟肼联用，容易引起肝坏死，可考虑用乙胺丁醇、环丝氨酸、卷曲霉素等肝损害较小的药物。

（二）肾脏疾病时的临床用药

1．肾脏是药物排泄的主要器官，肾功能减退时，药物的吸收、分布、生物代谢、排泄以及机体对药物的敏感性均可能受到影响。肾功能不全患者，药物易在体内蓄积，药物半衰期延长，药效提高，甚至发生毒性反应。例如，肌酐清除率近似似正常值的患者（Q C =83ml/min）肌内注射卡那霉素7mg/k，t 1/2为1.5h ，而肾功能衰竭患者（Q C =8ml/min）t 1/2可达25h 。

2．肾功能不全时选药原则肾功能不全的患者在选择治疗药物及制定用药方案时，应遵循以下几点原则：①尽可能选用肾毒性较低或无肾毒性的药物；②选择那些在较低浓度即可生效且毒副作用容易辨认的药物；③评估患者的肾功能，确定适当的给药剂量及给药间隔时间。

3．肾功能减退时给药方案调整肾功能减退时，如仍按照常规方案给药，可因药物在体内积蓄而引起毒性反应。对肾功能不全的患者使用主要经肾排泄且毒性较大的药物时，应先评估患者的肾功能，然后根据患者肾功能减退的程度调整给药方案，确定适当的给药剂量及给药间隔时间。常用的方法为Wagner 法。

临床治疗过程中，肾功能正常患者的平均稳态血药浓度C ss =F ⋅D

V d ⋅K ⋅τ

公式中F 为生物利用度，D 为给药剂量，V d 为表观分布容积，K 为药物的消除速率常数，τ为给药间隔时间。

ss =肾功能减退患者的平均稳态血药浓度C

能减退者的有关参数。对肾功能减退的患者要达到与肾功能正常者同等治疗效果，其药物治疗浓度

ˆ⋅D ˆF ⋅D F 应与正常人治疗浓度一样，即C ss =C ss 。因此：=⋅K ⋅τˆV d ⋅K ⋅τV d

ˆ；在一般情况下，药物的F 和V d 在肾功能减退时无明显改变，即F ≈F

ˆD D ˆV d ≈V d 。则上式可简化为：=⋅τˆK ⋅τK

将上式进行转化调整，得到以下两个公式：ˆ⋅D ˆF 。有上标”٨“者为肾功V d ⋅K ⋅τˆ

ˆ=D 时，即给药剂量不变, 则：τˆ=K ⋅τ1．当D K

ˆK ˆ2. ．当τˆ=τ时，即给药间隔时间不变, 则：D =⋅D K

由两上式可知，调整给药方案的方法有两种：一是维持给药剂量不变ˆ=D ）（D ，则延长给药间隔时间（τˆ）；二是维持给药间隔时间不变（τˆ=τ），

ˆ）则减少给药剂量（D 。

ˆ的具体数值，要计算τˆ和D 需知道该药物在正常人和肾功能减退患者的消除

ˆ。其中正常人的K 值可以从药物相关文献中查到。肾功能减退速率常数K 和K

ˆ值可以直接测定，患者的K 也可以通过测定患者肌酐清除率或血清肌酐浓度来推算：

ˆ=K +α⋅CL K nr cr

式中α为比例常数，CL cr 为肌酐清除率，K nr 为药物的肾外消除速率常数。

α可由表6-1查到。CL cr 可由下式计算：

CL cr =

(140−A )⋅W (男)（ml/min）

72S cr

（1）

CL cr =

(140−A )⋅W ×0. 85(女)（ml/min）

72S cr

式中A 为年龄，W 为体重（Kg ），S cr 为血清肌酐浓度（mg/dl）。（肌酐的单位换算：1mg/dl=88.4μmol/L）

表5-1某些药物的K nr 、α和正常K 值

药物青霉素G 氨苄西林羧苄西林甲氧西林苯唑西林头孢噻吩头孢噻啶头孢氨苄氯霉素庆大霉素卡那霉素链霉素四环素多西环素金霉素地高辛洋地黄毒苷毒毛花苷K 红霉素林可霉素磺胺嘧啶

磺胺甲zaozi002唑甲氧苄啶多粘菌素B 异烟肼（快）异烟肼（慢）

K nr

（h -1）

0.01370.05900.00540.01230.01050.01340.00370.00670.00100.00280.00240.00260.000720.00000.00040.000090.000010.00030.00370.00090.00050.00000.00040.00140.00190.0011

正常K 值（h -1）

1.400.700.601.401.401.400.400.700.300.300.250.270.080.030.120.0170.0040.040.500.150.080.070.060.160.530.23

0.030.110.060.170.350.060.030.030.200.020.010.010.0080.030.080.0080.0030.010.130.060.030.070.020.020.340.12

学习小结

一、学习内容

疾病对药动学的影响

疾病对药效学的影响

疾病状态下的临床用药肝脏疾病

疾病对药物吸收的影响疾病引起受体数目改变

疾病对药物代谢的影响疾病引起受体后效应机制

疾病对药物排泄的影响疾病对药物分布的影响疾病引起受体敏感性改变肾脏疾病

肝脏疾病患者蛋白质合慎用有肝损作用的药物，如肝脏

疾肝脏疾病亦引起肝血流慎用经肝脏代谢且不良反应病

少或肝药酶活性降禁用或慎用可诱发肝性脑病尽可能选用肾毒性较低或无选择那些在较低浓度即可生肾

脏疾

病蛋白的结合明显降评估患者的肾功能，确定适二、学习方法

以疾病状态下临床用药原则为指导，根据不同疾病的临床特征、药物作用特

点为患者合理选择和使用药物；注意结合临床病例，了解疾病状态下的临床用药现状，加深对理论知识的理解并学会灵活运用，学会根据不同的疾病状态制订合理性个体化的用药方案。