诺氟沙星的合成工艺研究
第２４卷第１期２００４年２月
ＳＨＡＮＸＩ
山西化工
ＣＨＥＭｌＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ
Ｖ０１．２４Ｎｏ．１
Ｆｅｂ．２００４
诺氟沙星的合成工艺研究
李灵芝
（太原制药厂，山西
太原０３００２１）
摘要：介绍了硼罄化台物合成诺氟抄星的方法．收率高（总收率６２％以上）。在最后一步与哌礤缩舍后，后处理采用醉水混合物代替水，使哌嚷的回收更加简便，降低了成本。关键词ｔ诺氟抄星｝合成‘扰感染药
中国分类号：ＴＱ４６３文献标识码：Ａ文章编号ｔ１００４—７０５０（２００４）０１—００６４—０２
诺氟沙星（Ｎｏｒｆｌｏｘａｅｉｎ）是喹诺酮类抗菌药物的优秀代表之一，具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，而且口服吸收快，巳被广泛
用于临床。
再与哌嚎缩合而得；（２）以２一氟一５一硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化。与哌嗪反应得３一哌嗪基一４一氟硝基苯，经还原、环台、Ｎ一乙基化、水解而得；（３）参考文献ｎ１方法，将水解产物（１－乙基一６一氟一７一氯一１，４二氢一４一氧代喹啉一３一羧酸）与醋酸、硼酸制成硼螯台物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。
方法（１）原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为５２％左右；
诺氟沙星的结构式：
，＿、
ＨＮ
方法（２）原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低；
Ｎ
＼。——／方法（３）原料仍可使用３一氯４一氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法（１）的成熟工艺，只在第三步水解反应产物（１一乙基一６一氟一７一氯一ｌ，４二氢一４一氧代喹
化学名：１一乙基一６一氟一１，４二氢一４～氧代一７一（１一哌嗪基）一３一喹啉羧酸
英文名：１－ｅｔｈｙｌ一６一ｆｌｕｏｒｏ一１，４－ｄｉｈｙｄｒｏ一４一ＯＸＯ一
７一（１一ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）一３一ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ
啉一３一羧酸）生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼整合物。实践证明，这一步的反应很充分，平均收率达９８．３８％，并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到６２％以上。
尽管诺氟沙星的生产工艺已非常成熟，但为了不断降低成本，提高市场竞争力，尚需积极改进其生产工艺，以便得到一个生产成本低、操作简单而收率和质量都高的产品，所以寻找一个合适的方法非常
重要。
１仪器与试药
ａ）高效液相色谱仪，ＨＰｌ０５０，美国。
ｂ）除诺氟抄星对照品和色谱纯乙腈外，所用合成试剂垒部为化学纯，分析用试剂为分析纯。
文献报道的合成方法有很多，我们采用了３种方法作比较：（１）以３一氯４一氟苯胺为原料。与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、Ｎ一乙基化、水解，
收疆日期：２００３一Ｉｏ一２２
Ｚ实验方法
２．Ｉ硼螯合物（Ｉ）的制备
将乙酐９１．８
ｇ（Ｏ．９０
ｍ０１）自ｌｌ入反应瓶中，升温至
ｇ（ｏ．３０ｍ０１），然后升温至
作者简介：车灵芝，女，ｉ９６６年出生．１９８８年毕业干太原工业大学，工程师。
６０℃，缓缓滴加硼酸１８．６
１００℃反应ｌｈ，降温至６０℃左右，加入１一乙基一６一氟一
２００４年２月
李灵芝，诺氟沙星的合成工艺研究・６５・
７一氯一１，４二氢一４一氧代喹啉一３一羧酸５４
３０
ｇ（ｏ．２０ｍ０１），氟一７一氯一１，４二氢４一氧代喹啉一３一羧酸生成后制成硼螯合物，设备均不需作任何改造，即可用于生产，而收率却得到很大的提高（ｉ０％左右）。
３．２硼螯合物（Ｉ）虽然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本很小，而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于大生产。３．３硼螯合物（Ｉ）的制备过程中，之所以要缓缓滴加硼酸，是因为漓加过程中有温度突然升高的过程，所以应注意滴加速度的控制。但温度短时问内即下降，并不会给生产造成困难。
３．４硼螯合物（Ｉ）与哌嗪缩合并水解后，用异丙醇与水的混合物代替水进行后处理的好处在于用异丙醇代替了部分水，减少了水的用量，只需浓缩去除少量的水，经冷却至１０℃以下即可回收哌嗪，节省了能源，同时减少了浓缩水过程中哌嚷的损失及管路的堵塞。利用异丙醇与水不相混溶，经分层后可直接用于下一批的后处理。回收所得六水哌嚎，利用其与异戊醇有共沸点的特点，经蒸馏除水后可用于下一批的反应，从而使成本降低。４结论
本方法原料易得、操作简单、收率高，不需改造任何设备即可用于生产，是一个有竞争力的工艺。参考文献：
Ｅ１３鲍春和．陈子明．耿慧珠．硼螯化合法台成诺氟沙星ＥＪ］．中
国医药工业杂志，１９９４，２５（１）：５～６．
升温至１００℃反应３ｈ，冷却至室温，加水搅拌
ｍｉｎ，水洗、过滤、干燥、粉碎得产品（Ｉ）７８．８
ｇ，
收率９８．３８％，熔点２５５℃～２５６℃。
２．２
１一乙基一６一氟一１，４＝氢一４一氧代一７一（１一哌嗪基）将产品（Ｉ）３９．７
ｍ０１）、哌嗪４
３一喹啉羧酸（Ⅱ）的制备
ｇ（０．１０
３．０
ｇ
（Ｏ．５０ｍ０１）、异戊醇１００ｍＩ。加人反应瓶中，升温回
流３ｈ，减压除去异戊醇，残余物加１０％氢氧化钠溶
液８０ｍｌ。水解１．５ｈ，升温至８０℃加活性炭脱色，过滤，滤液加异丙醇２００ｍＩ。，用酸中和，冷却至１５℃过滤。滤液冷却至１０℃以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加异戊醇蒸馏除水得无水哌嗪，可用于下批反应。滤饼用水洗净、抽干、加酸溶解，用氢氧化钠溶液中和．冷却、过滤、洗涤，滤饼加乙醇重结晶，经过滤、洗涤、干燥，得淡黄色结晶即目标化合物
（Ⅱ）２５．６
ｇ，收率８０．３蹦。
纯度按照《中华人民共和国药典》２０００年版二部标准检查，符合规定。
含量按《中华人民共和国药典》二部测定：用十八烷基硅烷键台硅胶为填充剂，以０．０２５ｍｏｌ／Ｉ。磷酸溶液（用三乙胺调节ｐＨ值至３．０）一乙腈（８７
ｌ
１３）为流
动相，流速为０．８ｍｌ。／ｒａｉｎ，检测波长为２７８ａｍ，理论板数按诺氟沙星峰计算不低于２０００，诺氟沙星峰与相邻杂质峰的分离度大于１．５，铡定含量为９９．０％
以匕。
３讨论
３．１本工艺沿用老的工艺。只在中间体ｌ一乙基一６一
ＲｅｓｅａｒｃｈｏｆｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓＰｒｏｃｅｓｓｏｆＮｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ
ＬＩＬｉｎｇ—ｚｈｉ
（ＴａｉｙｕａｎＰｈａｒｍａｃｙＦａｃｔｏｒｙｔ
ＴａｉｙｕａｎＳｈａｎｘｉ０３００２１・Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓｇｏｏｄ
ｐａｐｅｒ
ｉｎｄｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍｅｔｈｅｄｏｆｎｏｒｆｌｏｘａｅｉｎｂｙｂｏｒａｎｅｃｏｍｐｏｕｎｄ．Ｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｈａｄｈｉｇｈｑｕａｌｉｔｙａｎｄ
ｓｔｅｐ
ｙｉｅｌｄ（６２％）Ａｆｔｅｒｌａｓｔ
ｒｅｃｏｖｅｒｙ
ｏｆｔｈｅｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｒｅａｃｔｉｏｎ．ｔｈｅｍｉｘｔｕｒｅｏｆａｌｃｏｈｏｌａｎｄ
ｗａｓ
ｗａｔｅｒ
ｉｎｓｔｅａｄｏｆｗａｔｅｒｂｅｕｓｅｄｆｏｒｔｈｅ
ｌａｓｔｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ
ｏｆｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ
ｓｉｍｐｌｅ．Ｔｈｅ
ａｇｅｎｔ
ｃｏｓｔｗａｓｒｅｄｕｃｅｄ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｎｏｒｆｌｏｘａｘｉｎ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ
发展化学工业
必须保护环境
诺氟沙星的合成工艺研究
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
李灵芝
太原制药厂,山西,太原,030021山西化工
SHANXI CHEMICAL INDUSTRY2004,24(1)3次
参考文献(1条)
1. 鲍春和;陈子明;耿慧珠 硼螯化合法合成诺氟沙星 1994(01)
引证文献(3条)
1. 慈天元 诺氟沙星合成工艺的综述[期刊论文]-青岛医药卫生 2009(3)2. 龚平 氟哌酸合成工艺综述[期刊论文]-中国医药导刊 2008(3)
3. 刘希乐 1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成工艺优化[学位论文]硕士 2006
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