杜园园:抗生素滴眼剂致药物毒性眼表损害分析

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文章编号:1007-4287(2008) 09-1166-02

Chin J Lab Diagn , September , 2008, Vol 12, No . 9

抗生素滴眼剂致药物毒性眼表损害分析

杜园园1＊, 王　跃2, 吴　宏1

(1. 吉林大学第二临床医院, 吉林长春130041; 2. 吉林大学中日联谊医院)

　　随着医药技术的不断发展, 目前临床上可供选择的抗生素滴眼剂越来越多, 为临床治疗感染性眼病提供了更多选择机会。但由于医师没有全面地了解药物作用机理或错误诊治疾病, 导致临床上药物使用不当引起的眼表损伤发生率逐年增高[1, 2]。临床上这种因药物引起的角结膜病变常在治疗原发病过程中出现, 不仅临床表现多样, 而且诊断困难, 易与其他角结膜疾病混淆, 如不及时诊断和治疗将严重威胁视力。所以, 临床眼科医师应关注抗生素滴眼剂对眼表的毒性作用, 以预防眼表损伤的发生。1　研究对象与方法1. 1　研究对象

诊断药物毒性角结膜病变20例(27只眼) , 单眼15例, 双眼6例, 其中男11例, 女9例, 年龄5-70岁, 平均37. 5岁。20例患者中, 外院按“病毒性角膜炎”治疗11例, 按“细菌性角膜炎”治疗9例, 所有患者均有局部频滴抗生素和/或抗病毒眼药史。患者就诊前治疗时间1周至6个月。1. 2　研究方法

1. 2. 1　裂隙灯检查　浅层点状角膜上皮混浊者8例12眼, 假树枝状角膜溃疡2例2眼, 角膜上皮水肿、混浊、糜烂和剥脱7例10眼, 表现为不同程度的角膜基质层水肿, 后弹力层皱褶2例2眼, 表现为角膜溃疡, 前房积脓1例1眼。患眼视力:0. 05-0. 8。1. 2. 2　微生物学检查　角膜溃疡患者均连续进行2-3次角膜刮片行细菌、真菌检查, 结果均为阴性。刮片细胞学检查发现有水肿角膜上皮细胞和少量炎性细胞。1. 2. 3　严密观察病情变化的情况下立即停用原有抗生素滴眼液, 局部滴用不含防腐剂的人工泪液和表皮细胞生长因子眼液, 部分损伤较重的患者加用少量皮质类固醇眼液。2　研究结果

2. 1　15例20眼角结膜病变轻、用药时间短者滴用

不含防腐剂人工泪液, 3-7天症状恢复, 角膜上皮混浊水肿消退, 角膜透明, 视力增加。5例7眼角膜病变重、用药时间长者加用低浓度皮质类固醇眼液, 大约2-4周完全恢复。2. 2　典型病例

典型病例1:男, 11岁, 双眼异物感、畏光、流泪8天, 加重2天, 外院诊断为“急性结膜炎”, 予无环鸟苷和左氧氟沙星频繁点眼, 1次/小时, 共7天, 查视力:右:0. 6, 左:0. 2, 双眼睑球结膜高度充血, 睑结膜

大量滤泡形成, 右眼角膜上皮水肿混浊, 左眼角膜上皮水肿混浊伴大面积糜烂剥脱, 确诊后立即停用无环鸟苷和左氧氟沙星滴眼液, 予上皮生长因子眼水、不含防腐剂人工泪液及更昔洛韦眼用凝胶点眼, 4次/日, 治疗第二天双眼角膜上皮水肿消失, 左眼角膜上皮糜烂明显好转, 继续治疗一周后痊愈, 视力:双眼:1. 0。

典型病例2:男, 52岁, 左眼异物感、畏光伴视力下降半年, 有脑血栓及左眼睑裂闭合不全病史, 在外院诊断为“单疱病毒性角膜炎”, 予多种抗病毒及抗生素眼水点眼半年, 查体:视力:左:0. 05, 角膜水肿, 瞳孔区可见溃疡面, 周边角膜上皮及基质灰白色浸润, 角膜内皮皱褶, 前房下方可见少量积脓, 呈黄白色粘稠状。连续进行3次角膜刮片检查结果均为阴性。考虑原发病为暴露性角膜炎, 长期滴用多种抗病毒及抗生素眼水至药物毒性角膜病变。停用原药物, 滴用低浓度激素眼水、人工泪液及表皮生长因子眼水, 口服复合维生素, 3天后前房积脓消失, 激素眼水减量后停用, 继续滴用人工泪液及表皮生长因子眼液, 口服复合维生素, 1周后角膜溃疡逐渐缩小, 3周后角膜溃疡痊愈, 遗留斑翳, 裸眼视力提高为0. 3。3　讨论

3. 1　抗生素滴眼剂致眼表损伤的临床表现

抗生素滴眼剂的眼表损伤常发生在治疗原发病的过程中, 因不易与原发病鉴别而常被忽略。其表＊

中国实验诊断学　2008年9月　第12卷　第9期

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及结膜下纤维化。

另外, 眼药水PH 值过高或过低都对眼表上皮细胞有损害, 正常眼药PH 值要求在6. 5-8. 0之间。

3. 3　滴眼剂的合理应用与药物性眼表损伤治疗原则

预防滴眼剂的毒性作用时, 最为首要的是早期全面正确的诊断和治疗原发疾病, 避免盲目将多种药物混合滥用, 以免加重毒性损害的机会。熟练掌握眼科药物的作用机理, 对症用药, 同时减少用药次数和持续时间。另外, 要尽量选择含有适量黏合剂的滴眼液, 不含或含低毒性防腐剂滴眼液。

由于每一种滴眼液都可能有药物毒性, 当眼表疾病控制不满意或病情加重时均应考虑药物毒性的发生。一旦明确诊断, 最重要的治疗措施是立即停止正在使用的滴眼剂, 适量使用促进角膜上皮修复的生长因子眼液及不含防腐剂的人工泪液以保护角膜上皮, 促进角膜上皮生长修复。对于症状重很难控制的患者, 可适量加用糖皮质激素控制炎症, 炎性反应减轻后应及早停用。

药源性角膜病变多由眼局部不合理用药引起, 所以我们应在选择应用滴眼剂时要综合考虑多种因素, 规范用药, 以预防角结膜毒性反应的发生。

作者简介:杜园园, 女, 主治医师, 医学博士, 主要从事眼表干细胞研究。参考文献:

[1]Bernauer W . Ocular surface problems following topical medication [J ].

Klin Monatsbl Augenheikd , 2002, 219(4) :240.

[2]Corneal melts ass ociated with topically applied nons teroidal anti -infla mma -tory drugs [J ]. Trans Am Ophthal mol Soc , 2001, 99:205.

[3]张　婧, 卢　艳. 眼科局部用药的毒性反应分析[J ]. 国际眼科杂

志, 2006, 6(6) :1409.

[4]M arino C , Paladino GM , S c uderi AC et al . In vivo toxicity of netilmicin

and ofloxacin on intact and mechanically damaged e yes of rabbit [J ]. Cornea , 2005, 24(6) :710.

[5]Scuderi A C , Paladino G M , Marino C , et al . In vitro toxicity of netilmicin

and ofl oxacin on c orneal ep ithelial cells [J ]. Cornea , 2003, 22:468. [6]张　琛, 王志昕, 邓世靖, 等. 防腐剂对兔角结膜上皮细胞毒性及

玻璃酸钠保护作用的实验研究[J ]. 眼科新进展, 2008, 28(2) :85.

不同, 其临床表现多种多样, 主要损害结膜和角膜。角膜以浅层点状角膜上皮混浊最为多见, 病变早期呈细小点状上皮混浊, 没有强烈的眼部刺激症状, 随

用药时间的延长和毒性程度的加强, 可表现为角膜上皮点状糜烂、水肿, 部分患者可表现为假树枝状角膜溃疡, 其特征为树枝细小, 可多个同时出现, 无单纯疱疹性树枝状角膜溃疡的典型树枝末端膨大的特征, 严重者出现上皮缺损及基质水肿浸润, 角膜融解与穿孔。结膜表现为慢性乳头和滤泡增生、增厚和瘢痕化。结膜乳头一般较细小, 可同时出现在上、下睑结膜, 结膜滤泡主要发生在下睑或下穹隆部结膜。3. 2　滴眼液毒性的原因分析

机体方面的因素[3]:慢性眼病、干眼、多种眼药联合治疗者是易发生眼表毒性损害的高危人群, 如干眼病患者因泪液循环较慢, 药物容易在眼表蓄积, 加之干眼患者泪液分泌减少, 提供角膜上皮正常代谢的营养物质也减少, 使角膜上皮修复时间延长; 幼儿和老人的代谢能力低, 比起成年人更易产生不良反应; 因药物在体内代谢所需酶的活性因各种族也有不同, 致不良反应的发生不尽相同。

药物毒性反应机理:抗生素、抗病毒药物、抗真菌药物可影响微生物的生化代谢过程, 引起结构或成分的改变而杀灭微生物, 同时机体细胞也会受到药物的影响[4], 如氨基糖苷类与非选择性抑制细胞的蛋白合成有关; 氟喹诺酮类药物作用机制可能是通过干扰线粒体DNA 合成, 诱导角膜基质细胞凋亡, 从而延迟伤口愈合, 严重者出现角膜溶解和穿孔; 抗病毒和抗真菌药物可直接影响角膜组织的正常代谢。

防腐剂的作用:除药物本身的作用外, 药品中的防腐剂也是导致药源性角膜病变的重要因素之一。防腐剂对眼表的损害作用主要通过如下途径:破坏角膜上皮的微绒毛, 从而降低泪膜的稳定性; 降低角膜细胞的增殖和活力, 延迟伤口愈合; 对脂质层有类似去污剂的作用, 使泪液蒸发加速; 减少结膜杯状细胞的密度, 间接破坏泪膜的稳定性; 组织学和细胞学检测显示可致结膜炎性反应、鳞状化生

[6][5]

(收稿日期:2007-11-21)