非特异性下腰痛发病机制的研究进展
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・３６９・
・综述・
非特异性下腰痛发病机制的研究进展
张奎渤，刘
辉，郑召民
【关键词】腰痛；椎关节突关节；椎问盘；脊神经根；脊神经节；综述文献【中图分类号】Ｒ
６８１．５３３
【文献标识码】Ｂ【文章编号】１６７２—２９５７（２００６）０６一０３６９—０４
下腰痛（Ｌｏｗ
ｂａｃｋ
ｐａｉｎ）是目前最困扰人类的常的上关节突组成，上关节突位于前外侧将下关节突环抱。它同其它关节一样具有关节软骨、滑膜和关节囊，小关节的关节囊滑膜层向关节间隙内突出形成滑膜皱壁，其中有丰富的神经末梢（包括ｓｕｂ—
ｓｔａｎｃｅ
见疾病之一。流行病学调查表明，大约有多达２／３的人一生中有过下腰痛的症状，它仅次于普通感冒，是造成患者求医的位居第二位的原因’１，２Ｉ。在美国，因下腰痛而造成的直接和间接的社会经济损失每年超过１０００亿美元。２Ｉ。我国虽然尚无精确的统计数据，但因腰腿痛患者的诊治、康复及由此引起劳动力丧失而带来的损失也是巨大的。长期以来由于对下腰痛的发病机制不清，大约有８５％的患者无法得到一个精确的病理解剖学诊断。３ｏ。这些患者的症状与影像学表现之间并没有太强的关联性，给临床医师的诊断和治疗带来了很大的困惑，这部分下腰痛又被称为“非特异性下腰痛（ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｂａｃｋ
１０ｗ
Ｐ能神经纤维）分布。传统观点认为，腰椎的
反复运动负荷可引起关节退变造成小关节的骨性关节炎，进而可能引起疼痛。１９７６年Ｍｏｏｎｅｙ和Ｒｏ—ｂｅｒｔｓｏｎ进行了一项标志性的研究，他们发现将高渗盐水注入正常志愿者的小关节后可诱发出腰痛和下肢牵涉痛；相反，将局麻麻醉药注入腰痛患者的小关节内则使腰痛和下肢牵涉痛缓解或消失，从而提出以小关节封闭作为关节突源性腰痛的诊治和研究手段。从此以后，小关节成为众多学者研究的焦点，特别是通过采用ｃＴ扫描与小关节封闭相对照的方法发现似乎半数以上的腰痛患者属于关节突源性疼痛，“关节突综合征”在下腰痛人群中居于首位。然而，近十几年来的多项研究又对此提出质疑，认为早期的实验设计存在很多不足，多采用非对照性的单次封闭，而下腰痛患者的重要特点是病程存在自限性和受心理暗示因素影响巨大，所谓封闭的效果也可能得益于腰痛的自然转归和暗示效应。ｃａｒｅｔｔｅ等１９９１年在新英格兰医学杂志上发表一项随机的、安慰剂对照研究，结果表明关节突关节内注射甲强龙对治疗慢性下腰痛没有价值”ｏ。ｓｃｈｗａｒｚｅｒ等对１７６名无影像学异常的非特异性下腰痛患者行关节突封闭，选用两种半衰期不同的局部麻醉药（短效的利多卡因和长效的布比卡因）对比，患者不仅要对利多卡因发生反应，还必须证实对布比卡因也发生反应，并且疼痛缓解时间也与麻醉药物作用时间相吻合才能认为关节突源性疼痛的存在。结果发现仅有１５％的患者疼痛缓解率≥５０％（阳性标准）。由此作者认为尽管关节突可能是一部分患者疼痛的来源，但“关节突综合征”未必真正存在∞Ｊ。
ｃａｖａｎａｕｇｈ领导的研究小组利用神经生理学的方法对小关节源性的疼痛机制进行了深入研究。他
ｐａｉｎ）＂。
国际疼痛研究学会（ＩＡＳＰ）在１９７９年将疼痛定
义为“一种不愉快的感受和感情上的经历，并存在实际上或可能的组织损害。”它是一个非常复杂的主观感受，不仅取决于刺激的强度，身体的部位，而且取决于不同个体对刺激感受的程度。下腰痛的致病原因是十分复杂的，理论上讲，任何接受神经末梢支配的腰椎结构都有可能成为疼痛的起源部位；关节突，椎间盘，神经根及肌肉和韧带等。近年来关于下腰痛发病机制的研究取得了很大进展，以下是对目前关注最为集中的关节突源性痛、椎问盘病变和神经根性痛的分别介绍。
１
关节突源性疼痛
早在１９“年，Ｇｏｌｄｔｈｗａｉｔ就认识到腰椎小关节
的疾患可能是导致下腰痛的原因。自１９３３年ｃｈｏｍｌｅｙ首次使用关节突综合征（ｆａｃｅｔｓｙｎｄｒｏｍｅ）的名词后，人们对关节突关节和下腰痛的关系进行了很多研究。
腰椎小关节由上一椎体的下关节突和下一椎体
作者简介：张奎渤（１９８２一），硕士在读，医师
作者单位：５１００８０广东，中山大学附属第一一医院骨外科
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们将支持腰椎小关节是导致下腰痛来源的观点归纳为：①小关节囊内存在高阈值小直径的感觉神经元与传导速度较慢的Ⅲ类（Ａ—ｄｅｌｔａ）及Ⅳ类（Ｃ）感觉传导纤维；②神经纤维在受到机械性刺激如局部压力或牵张力时会产生兴奋；③在出现炎症反应的情况下，化学性刺激会使神经元产生致敏和放电增加现象，从而使兴奋阈值明显降低’６ｏ。已得到证实的炎症因子包括Ｐ物质（ＳｕｂｓｔａｎｃｅＰ）及磷脂酶Ａ。（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅＡ：）等。另外，Ｂｅａｍａｎ等的研究显示在退变的腰椎关节突关节的软骨下骨中有Ｓｕｂ—
ｓｔａｎｃｅ
起源处上下２～３个椎问隙的后纵韧带、纤维环后外侧¨１Ｉ。有学者证实，在大鼠的纤维环外层存在Ｐ物质（ｓｕｂｓｔａｎｃｅＰ，ｓＰ）、降钙素基因相关肽（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ
ｇｅｎｅ—ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｅｐｔｉｄｅ，ｃＧＲＰ）和血管活性肠肽（ｖａ—
ｐｅｐｔｉｄｅ，ＶＩＰ），而这些物质都被认
ｓｏａｃｔｉｖｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
为是与疼痛感觉有关的神经递质。另外，Ｊｏｈｎｓｏｎ等的研究发现，体外培养的椎间盘细胞可以分泌神经营养因子（如神经生长因子，ｎｅｒｖｅ
ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ）促
进轴索生长，而且人的椎问盘细胞与鸡胚的背根神经节细胞体外共同培养时可以减弱聚集蛋白多糖对神经长入的抑制作用，但是在活体内的椎问盘细胞是否有促进神经生长的作用尚不明确ｕ
２｜。
Ｐ反应神经纤维存在，提示疼痛的来源可能
与骨性关节炎的疼痛相似。…。
目前大多数学者认为，下腰痛患者中确有一部分亚群属于关节突源性，他们对小关节封闭应该具有良好的反应；但这部分的比例并不占多数。没有明确证据支持关节突综合征作为一个独立的临床诊断。循证医学也指出，关节突内注射的疗效究竟如何尚难作出定论，但目前仍不失为一种非手术治疗的方法供选择使用，为患者尽量争取避免手术的机会‘８Ｉ。
２椎间盘源性疼痛
２０世纪７０年代以后的大量临床和基础实验研究认为椎间盘很有可能是导致下腰痛的重要来源。近年来，所谓的“椎间盘源性下腰痛”（ｄｉｃｏｇｅｎｉｃ
ｂａｃｋ
ｌｏｗ
国内彭宝淦等的研究发现，椎间盘源性下腰痛患者的疼痛椎问盘在组织学上的显著特征表现为：存在一条从髓核至纤维环外层的血管化肉芽组织条带区，其问伴有一个或多个裂隙，丰富的神经纤维主要沿伴有裂隙的肉芽组织条带区分布；该条带区是椎问盘造影术疼痛和椎问盘源性下腰痛的起源部位，其形成可能来源于椎问盘创伤后的修复过程¨３Ｉ。进一步的研究表明疼痛椎问盘的肉芽组织中存在巨噬细胞和肥大细胞的浸润，它们释放生长因子和炎性细胞因子，如成纤维细胞生长因子（ｂＦ—ＧＦ），转化生长因子ｐ１（ＴＧＦ—ｐ１）等以促进新生血管和神经的形成，引起椎间盘内细胞的繁殖分化及纤维化的过程。
有些学者认为，在ＭＲＩ上终板的信号强度异常与椎间盘源性下腰痛之问存在关联。Ｂｒａｉｆｈｗａｉｔｅ等的临床研究发现，如果终板的ＭＲＩ信号在Ｔ１加权像降低、眨加权像增强时（Ｍｏｄｉｃ１型改变），行椎问盘造影的诱发痛出现率为１００％，而上述信号改变正是邻近于终板的软骨下骨的炎症表现ｕ引。Ｏｈｔｏｒｉ等最近的研究表明，在通过椎问盘造影证实的椎间盘源性下腰痛患者中，与ＭＲＩ信号正常的终板相比，在ＭｏｄｉｃＩ型或Ⅱ型改变的终板内，蛋白质基因产物９．５（ｐｒｏｔｅｉｎ
ｇｅｎｅ
ｐａｉｎ）及相关的诊断治疗手段受到了极大的关
ｄｉｓｎｌｐｔｉｏｎ，ＩＤＤ），是由一
注。这个概念最早是ｃｒｏｃｋ于１９７０年提出，又称椎问盘内紊乱（ｉｎｔｅｍａｌ
ｄｉｓｃ
个或者多个椎问盘内部结构和代谢功能出现异常，如退变、终板损伤或释放出某些炎性因子，刺激椎间盘内疼痛感受器所引起的腰痛。Ｓｃｈｗａｒｚｅｒ报道在一组慢性下腰痛的人群中应用椎间盘造影的方法进行考察，结果认为其中有３９％的比例应归为椎间盘源性疼痛ｐ。。
明确椎问盘内神经分布走行及其功能是理解椎间盘源性疼痛的基础。众多研究显示正常椎间盘仅在纤维环的外１／３层存在神经支配，而在高度退变的椎间盘组织中，纤维环内层甚至髓核的内部也出现了神经分布，这些异常的神经末梢被认为与疼痛的产生密切相关。１０Ｉ。椎间盘前侧的神经支配来自交感神经及其交通支、节段动脉血管周围神经丛的纤维，后外侧主要有窦椎神经分布。Ｇｒｏｅｎ等应用高特异性的乙酰胆碱脂酶染色胎儿脊髓，发现窦椎神经几乎均起源于交通支脊神经结合处的交通支上，进入椎问孔后到脊神经节腹侧，并发出一些细支，在椎管内向头侧和尾侧方向走行，分布在此神经
ｐｒｏｄｕｃｔ９．５，ＰＧＰ
９．５）反应性
神经纤维及肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，
ＴＮＦ）反应性细胞的数量都有显著增多，提示由于终板内发生一些炎症改变可能诱导神经纤维的长人，炎症因子刺激神经末梢，从而导致下腰痛的发
生㈣。
椎间盘内产生的炎症介质在疼痛机制研究中发挥重要作用，众多的研究集中于化学因素方面。２００２年，Ｂｕｒｋｅ等对两组患者椎间盘组织内的前炎症介质和细胞因子（ＴＮＦ一仅、ＩＬ一１Ｂ、ＩＬ一６、ＩＬ～８和ＰＧＥ：）含量分别进行了对比研究，第ｌ组是６３例因坐骨神经痛行椎问盘切除的患者，第２组是２０例
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经椎间盘造影证实的椎问盘源性下腰痛行椎体间融经根压迫并没有诱发明显的疼痛反应，仅以机械性合的患者。根据术中观察将椎问盘形态分为：纤维因素解释症状的产生是不够的。目前，由髓核组织环完整，髓核部分突出和游离型脱出３种。对获得引起的化学炎症性因素是导致神经根及背根神经节的标本分别进行酶联免疫吸附法检测后发现第２组病变的研究热点。
标本的ＩＬ一６、ＩＬ一８和ＰＧＥ，含量比第ｌ组明显增１９９３年Ｏｌｍａｒｋｅｒ等发现将猪的自体髓核置于多，提示导致这两种疼痛的机制在分子和细胞水平硬膜外可以诱发神经根的组织形态及功能的改变，
存在明显不同。而ＩＬ一６和ＩＬ一８的水平呈线性相如神经传导速率的降低，神经纤维的退变等¨９ｉ。此
关的原因可能是椎间盘内刺激这两种炎症介质产生后，多位学者的研究发现即使不存在明显的机械性的机制相同。作者认为，标本内出现的大量前炎症压迫，髓核组织也会对神经根及ＤＲＧ产生显著影介质和细胞因子能使椎间盘内神经末梢处于致敏状响，如增加神经纤维的放电活动，引起神经轴突水肿态，从而在生理活动状态等轻微压力下即可引起平及Ｓｃｈｗａｎｎ细胞变性，增加神经内毛细血管的通透时的下腰痛¨…。
性，影响神经节内血流量和诱导ＤＲＧ细胞凋亡另外，近年来关于椎间盘疾病在不同人种中的等怛…。２００２年，Ｏｌｍａｒｋｅｒ等又利用大鼠通过行为学遗传学机制研究正受到越来越多的关注。目前认为测试的疼痛评价方法得出，只有在髓核黏附神经根这种遗传学方面的改变十分复杂，椎间盘的退变及和轻度机械性压迫共存的情况下才会产生明显的疼其引起的下腰痛属于多因子疾病，并且与吸烟、职痛行为学改变，由此推断，化学性因素对神经根存在业、体力劳动等多种外界环境因素有关。现在已有致敏作用，使之对机械性刺激的承受阈值降低引起胶原基因（ｃ０Ｌ９Ａ２），聚集蛋白多糖（ａｇｇｒｅｃａｎ），维痛觉的发生＿２１｜。由突出的髓核产生的多种炎性介生素Ｄ受体（ｖｉｔａｍｉｎ
Ｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＤＲ），基质金属
质在这些过程中起到了重要作用，其中对肿瘤坏死蛋白酶一３（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａＵｏｐｒｏｔｅａｓｅ一３，ＭＭＰ一３）生因子仪（ＴＮＦ一仪）的研究最为集中，它被认为在影响长因子相关基因等多种基因被认为与椎间盘退变的神经功能和诱发根性疼痛的机制方面有特殊地位。发生有关。Ａｎｎｕｎｅｎ等报道在芬兰１５７名因椎间盘Ｍｕｒａｔａ等在大鼠的背根神经节局部应用两种不同浓退变导致的腰腿痛患者中有６例发生ｃ０Ｌ９Ａ２内度的ＴＮＦ一仅（５ｎ∥斗Ｌ和０．５ｎ∥¨Ｌ）然后观察疼痛Ｔｒｐ２位点的突变，而对照组１７４例中无一例突行为学和镜下组织学改变，结果发现与对照组（单变¨７Ｉ。这种突变导致谷氨酰胺向色氨酸转化，使椎纯髓核移植）相比，只有较高浓度组引起了有意义问盘内Ⅸ型胶原结构产生缺陷，从而加速退变的进的痛觉过敏反应。对比以往的实验结果作者认为，程。２００５年ｓｅｋｉ等利用病例对照研究发现软骨中局部应用高浓度的ＴＮＦ一仪类似于髓核移植和轻度问层蛋白（ｃａｎｉｌａｇｅｉｎｔｅ瑚ｅｄｉａｔｅ
ｌａｙｅｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＩＬＰ）
机械压迫共存时的情况，而低浓度组则类似于单纯基因Ｔ１１８４一ｃ单核苷酸多态性与椎间盘疾病有髓核移植的结果，由此得出机械性压迫放大了ＴＮＦ关¨８Ｉ。ｃＩＬＰ是一种胞外的基质蛋白，它可以通过对神经节的效应担２Ｉ。鉴于此，应用ＴＮＦ的单克隆抑制转化生长因子ｐ１（ＴＧＦ—ｐ１）在椎间盘退变发抗体（Ｉｎｎｉｘｉｍａｂ）选择性抑制ＴＮＦ一仪的作用成为了生的病理机制中起到重要作用。一种潜在的治疗手段。有学者发现，对已建立的大３神经根及背根神经节病变
鼠坐骨神经痛模型给予腹腔内注射Ｉｎｎｉｘｉｍａｂ可以抑制神经传导速度的降低和神经内水肿，改善与疼各种因素对神经根和背根神经节（ｄｏｒｓａｌ
ｒｏｏｔ
痛有关的自发性行为改变以及防止髓核引起的背根ｇａｎｇｌｉｏｎ，ＤＲＧ）的直接影响也是导致下腰痛伴或不神经节组织学改变怛３Ｉ。进一步的前期临床研究正伴根性疼痛的重要原因之一。自从１９３４年Ｍｉｘｔｅｒ在进行中。
和Ｂａ玎发现腰椎间盘突出症并提出椎间盘切除术另外，脑脊液中某些特殊蛋白质的含量改变与作为治疗手段后，突出的髓核对神经根的机械性压神经损害程度有密切关系，包括神经微丝蛋白（ｎｅｕ—
迫作用被认为是引起疼痛的主要原因。传统观点认ｒｏｆｉｌ眦ｅｎｔ，ＮＦＬ）、ｓ一１００蛋白、白介素一８（ｉｎｔｅｒ・
为，腰椎间盘突出后，直接或间接压迫神经根，使其ｌｕｅｋｉｎ一８，ＩＬ一８）等多种生物标记物已得到一些学产生缺血、水肿、代谢异常症状，从而造成神经根的者的关注。Ｂｒｉｓｂｙ等检测了３９名腰椎间盘突出症实质性损伤。另外，活动时髓核与神经根之间的摩患者脑脊液中数种炎性因子的含量，发现有１２例擦将加重神经根的水肿，使压迫程度增加，如此形成ＩＬ一８的水平升高，并且这种升高与病程长短和髓恶性循环，引起严重的腰腿痛、麻木等症状。但是近核突出的严重程度相关。２４Ｉ。ｃｏｍｅ巧ｏｒｄ等应用猪的年来多项动物实验和临床研究中均发现，单纯的神
模型分为３个处理组：第１组对神经根施以慢性机
●
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—茎髓ｆ：２￡型苤麦：！！塑生！！』ｉ：筮！鲞筮！塑』！也型墅垡，坠！！！坐堕！！！！！，坠！！，塑！！
械压迫，第２组采用单纯髓核移植黏附，第３组联合压迫和移植，分别检测脑脊液中ＮＦＬ、Ｓ一１００、痛敏肽（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）、Ｐ物质内肽酶（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ
Ｐｅｎｄｏｐｅｐ—
ｔｉｄａｓｅ）、ＩＬ一８等物质的含量。结果发现，神经微丝蛋白可以反映神经组织的损伤程度，痛敏肽是参与痛觉传导的一种神经递质，这两种物质的相关增加可能提示神经损伤的程度与疼痛传导之问的某种关系。２“。关于脑脊液中生物标记物与神经根性疼痛之问的确切关系仍有待于进一步深入研究。４小
结
有多种潜在原因导致非特异性下腰痛的发生。正是由于它的复杂性，众多学者对其发病机制的研究投入了巨大精力，特别是近几十年来，随着现代工业社会生活节奏的加快和人们对生活质量要求的提高，下腰痛的防治受到了前所未有的关注。但遗憾的是，与社会的巨大投入相比，所收获得的成效似乎显得微不足道，仍然有成千上万的患者正在或将要受疼痛的困扰。改变这种局面，需要更多的、与临床紧密相连的基础实验研究，充分利用各个基础学科的手段与技术，不断更新我们对下腰痛的宏观和微观认识。
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（收稿日期：２００６一０６—２６）
（本文编辑张丽）
非特异性下腰痛发病机制的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
张奎渤， 刘辉， 郑召民， ZHANG Kuibo， LIU Hui， ZHENG Zhaomin510080,广东,中山大学附属第一医院骨外科脊柱外科杂志
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