羟丙甲基纤维素在药剂学中的应用
安徽医药 A nhui Medical and Pharm aceutical Journal 2004J un ; 8(3) ・173・
羟丙甲基纤维素在药剂学中的应用
秦冬梅 王 恒 李海瑛1
(新疆石河子大学药学院药剂、药物分析教研室, 石河子 832002)
摘要 根据羟丙甲基纤维素的性质、特点, 探讨其在片剂、缓释与控释剂、眼部给药系统、混悬型液体制剂、凝胶和软膏等7个方
面的作用, 并就近年来羟丙甲基纤维素在药剂学领域中的应用作一回顾。关键词 羟丙甲基纤维素; 制剂; 应用
The application of in Q IN Dong 2Mei , (College , S i U , S hihez i 832002)
ABSTRACT qualities of HPMC discuss it ’s function in from tablet ,sustained 2rdlease preparation , controlled 2release ,ophthalmic drug delivery system ,suspension ,hydogel and ointments etc 7dosage forms ,the paperintro 2duces application of HPMC in the realm of pharmacy in recent years. KEY WORDS HPMC ;preparation ;application
羟丙甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose , HPMC ) 是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚, 支链化学结构, 其中m 为平均取代原子数, 中国药典(2000年版) 2部收载, 其取代基相当于HPMC 2208。国内由山东肥城瑞泰化工厂生产, HPMCm 国外商品有Methcel (DOW 公司) 和DHarmacoat [信越(日) 化学公司]等, 它的甲基取代度为110～210, 羟丙基平均取代摩尔数为011～0134。美国药典共收载4种规格型号, 它们的取代基含量见表1。
表1 美国药典4种规格HPMC 取代基含量
型号
[**************]0
-OCH 3/%16. 5～20. 019. 0～24. 027. 0～30. 028. 0～30. 0
-OC 3H 6OH/%23. 0～32. 04. 0～12. 04. 0～7. 57. 0～12. 0
[(C 6H 7O 2) (OH ) 32x 2y (OCH 3) x (OC 3H 6OH ) y]n
HPMC 具有以下性质:①它有优异的冷水溶性, 在60℃
以上热水中基本不溶, 仅能膨胀。②它是一种非离子型纤维
素醚, 它的溶液不带离子电荷不与金属盐或离子有机化合物作用, 从而保证它在制剂生产中不与其它辅料反应。③具有较强的抗敏性, 并随分子结构中取代度的增加, 抗敏性也增加, 以HPMC 为辅料的药品比采用传统辅料(淀粉、糊精、糖
[4]
粉) 的药品质量更稳定。④溶液粘度的稳定性:对酸、碱均较稳定, 在p H 3～11之间, 长期贮存, 其粘度变化不大,1%水溶液的p H 4～8。不同粘度的衍生物按不同比例配合后, 其粘度按一定规律变化, 线性关系良好, 因此可根据需要进行调整选择。凝胶控制水分扩散和药物释放, 凝胶强度受到聚合物的粘度、浓度及聚合物的化学性质的影响。⑤表面活性:这类辅料其分子结构上具有亲水亲油基团, 故配成溶液后表面张力降低, 并有增加乳化和表面活性的效应。⑥具有代谢惰性, 作为药用辅料不被代谢不被吸收, 故在药品中不提供热量, 为安全的药用辅料。由于HPMC 具有其他辅料所不具备的优点, 目前, 在国内外已成为用量最大的药用辅料之一。1 在片剂中的应用1. 1 提高溶出度 自1994年起, 上海美优制药有限公司在几个片剂品种处方中, 采用HPMC 的乙醇液或水溶液作为制粒用的润湿剂, 对于提高片剂的溶出度效果显著, 且所压成的片子硬度较好, 外观光洁。如尼莫地平片溶出度:粘合剂分别为40%的乙醇、5%聚乙烯吡咯烷酮(40%) 乙醇溶液、1%的十二烷基硫酸钠(40%) 乙醇溶液、3%的HPMC 溶入10%的淀粉浆、3%HPMC 溶液时, 溶出度分别为17134%、28184%、30184%、8415%、88%。吡哌酸片溶出度:粘合剂分别为12%乙醇、1%HPMC (40%) 乙醇溶液、2%HPMC (40%) 乙醇溶液、3%HPMC (40%) 乙醇溶液时, 溶出度分别为80194%、86123%、90140%、99188%。西咪替丁片溶出度:粘合剂分别为10%的淀粉浆、3%HPMC(40%) 乙醇溶液时, 溶
在HPMC 的末尾标上4位数即表示各种型号的标号, 分
别表示不同取代基的百分含量的中值, 前两位数表示甲氧基含量, 后两位数表示羟丙基含量[1]。英国产品型号也用数字表示, 紧接在品名后, 此数字表示该型号产品在20℃2%溶液的近似粘度(cst ) 。中国药典1990版未分型号, 根据所含甲氧基和羟丙氧基的数量看, 中国药典1990版收载的本品与美国药典收载的2208、2906、2910型号接近[2]。
其分子式C 8H 15O 82(C 10H 18O 6) n 2C 8H 15O 8, 分子量86000。本品为半合成品将棉绒或木浆粕所得的纤维素纤维用烧碱(氢氧化钠) 处理以后, 再先后与氧化甲烷和环氧丙烷反应即得, 然后进一步精制、粉碎成细微均匀得粉末或颗粒[2]。其反应式如下:
[C6H 7O 2(OH ) 3]n ・nxNaOH +nxCH 3Cl +nyC 3H 6O →
1
新疆新建医药公司石河子分部, 石河子 832002)
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1125; 烯丙洛尔:HPMC ∶CMC 2Na 按1∶2108∶2192比例。其释
出度分别为7612%、97154%。
以上数据表明,HPMC 的乙醇液及水溶液有提高药物溶出度的作用, 这主要由于它具有助悬性和表面活性作用的结果。降低了该溶液与固体药物间的表面张力, 增加了润湿度, 从而有利于药物的溶出。1. 2 作粘合剂和崩解剂 本品低粘度者作粘合剂和崩解剂, 高粘度者仅作为粘合剂, 用量因型号和要求而异, 一般为2%～5%。复方新诺明片(014g +0108g ) 取SMZ (80目) 40kg , 淀粉(120目) 8kg ,3%HPMC 水溶液18～20kg , 硬脂酸镁013kg , TMP (80目) 8kg , 制法是将SMZ 和TMP 混匀, 然后加入淀粉混合5min , 用预制的3%HPMC 水溶液, 制软材, 以16目筛制粒, 干燥, 再用14目筛整粒, 加入硬脂酸镁混匀, 压片即得。本品主要用作粘合剂。片剂的溶出度为96%/20min 。用HPMC 作粘合剂, 片的溶出效果较好(0125g ) 取吡哌酸片(80目) 25目) 211, HPMC (100目) 017155, 适量, 淀粉, 用20%乙醇制软材, 以16, , 14目筛整粒, 加入硬脂酸镁混匀, 压片即得。本品与淀粉同作崩解剂, 本片剂溶出率为≥80%/20min , 超过日本同类产品。1. 3 提高包衣质量 HPMC 作为一种成膜材料, 与其它成膜材料(丙烯酸树脂、PVP ) 相比, 最大的优点是其水溶性, 不需有机溶剂, 操作安全、方便。HPMC [5,6]自90年代以来是我国应用最广的薄膜包衣材料, 可溶于冷水、胃肠液、70%的乙醇溶液中, 常用浓度2%～4%, 具有良好的成膜性, 形成的衣层透明, 可保持片剂原有的形状字迹、沟槽等。衣膜清晰, 无架桥、皱折、开裂等现象。根据粘度不同可有高、中、低等不同规格, 利用高、低不同浓度适当配比, 以控制其水化作用的快慢与凝胶保持时间的长短。低粘度的HPMC 可与渗透性包衣材料合用, 控制衣层内药物的扩散速率。2 在缓释、控释制剂中的应用
HPMC 作阻滞剂、控释剂和致孔道剂, 高粘度型号用于制备混合材料骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂; 低粘度型号用于缓释或控释片剂的致孔道剂, 使这类制剂迅速获得治疗作用的首剂量, 然后再缓释或控释, 以维持血中有效浓度。如:盐酸普萘洛尔骨架片按盐酸普萘洛尔:HPMC;CMC 2Na 为1∶0125∶2125的比例混合制成骨架片。其释药速率在12h 内接近零级。其他药物也可用混合骨架材料制成骨架片, 如:美托洛尔:HPMC ; CMC 2Na 按1∶1125∶
药速率约在12h 内也接近于零级。硝苯地平缓释颗粒剂硝
苯地平1份,HPMC 、EC 各3份于混合溶媒(乙醇/二氯甲烷=1∶1) 后, 置玉米淀粉8份中常溶法制成颗粒剂。其释药实验经对照不受环境p H 值变化的影响, 较市售细颗粒剂缓慢。口服12h 后测得人体血药浓度为13μg ・L -1, 无个体差异。3 眼部给药系统中的应用3. 1 用于眼用膜剂的成膜材料α2干扰素眼用膜 取α2干扰素50μg 溶解于10ml 0101mol 盐酸, 与90ml 乙醇、015g HPMC 混合, 过滤, , 用60℃灭菌, 空气干燥即得。。3. 2-4500或-5000, 0g 01g KCl , 0119g ,10%氯苄烷铵溶1ml 。其制法是将HPMC 置15ml 水～90℃充分水合后, 加35ml 水, 再与含有上述其余成分的40ml 水混合均匀, 加水至全量, 再均匀混合, 静置过夜, 过滤, 灭菌,p H 值814～816。本品用于泪液缺乏, 是泪液良好的代用品。4 在其它制剂中的应用
本品高粘度者混悬型液体制剂良好的助悬剂, 常用量为015%～115%。还可用作乳剂的乳化剂、稳定剂。胶体的保护剂, 可用来防止聚结粒子或凝胶物的产生, 以免生成沉淀。用于凝胶和软膏的乳化剂、混悬剂和稳定剂。塑料绷带中的胶粘剂。5 结语
HPMC 在药剂学中虽有着非常广泛的应用, 但还存在很多问题, 如何确定是否具有药理作用, 并准确定量其中的杂质; 目前已知的各个组成成分, 不同分子量的单体具体在制剂中起何作用; 应用到体内后是否有一定的毒副作用。总之在HPMC 广泛应用的同时, 更多的问题亟待解决。
参考文献
1 郑俊民. 药用高分子材料. 北京:中国医药科技出版社,2002;72 药用辅料手册, 上册
3 罗明生, 高天惠. 药用辅料大全. 成都:四川科技出版社,19934 美国药学会. 英国药学会联合出版. 上海市医药管理局科技情报研
究所编译,1998;9
5 尤孝庆. 中国医药工业杂志,1996; (3) :26～96 陆 彬. HPMC 技术推广应用会(福州) ,1997;5
(收稿日期:2003212229)
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《安徽医药》编辑部