Notch在血液肿瘤细胞周期阻滞中的作用
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Ｎｏｔｃｈ在血液肿瘤细胞周期阻滞中的作用
沈杰芳６（综述），芮红兵※（审校）
（福建医科大学附属第一医院风湿血液科，福州３５０００４）
中图分类号：Ｒ７３３
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０１－００６２－０３
摘要：细胞周期调控依赖多种调控蛋白协同作用以及生长因子等细胞外因素通过信号转导调
控Ｎｏｔｃｈ信号通道的２３个新基因ｐｏ。
Ｎｏｔｃｈ信号的活化需要细胞问的直接接触。当配体与受体结合后，激活金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子仪转换酶，当切去其受体的大部分胞外结构域，由此引发胞内结构域构象变化，使之易受吖内分泌酶抑制剂作用发生第２次剪切，最终释放胞内结构域（ｎｏｔｃｈ
ｉｎｔｒａｃｅｌ—
控。这中间任一环节异常都可能引起细胞周期阻滞。ｐ５３、ｐ２１以及ｐ１６基因使细胞停滞在ＧＩ期的
研究已相当透彻。Ｎｏｔｃｈ信号传递途径在胚胎发育和肿瘤血管发生中扮演重要的角色，尚有抑制Ｎｏｔｃｈ达到抑制肿瘤细胞增长的目的。新近研究发现，由配体刺激的Ｎｏｔｃｈ活化调节了急慢性髓细胞白血病细胞增长，Ｎｏｔｃｈ系统对白血病的治疗是一个很有前景的途径。
关键词：Ｎｏｔｃｈ信号；Ｎｏｔｃｈ信号通路；Ｎｏｔｃｈ配体；细胞周期
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ｃｅｌｌｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔｉｎｔｈｅｍｉｄｄｌｅｏｆｔｈｅｌｉｎｅ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｐ５３，ｐ２１，ａｎｄｐ１６ｇｅｎｅｃａｕｓｅｓｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅＧ１ｐｈａｓｅｏｆ
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ｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎ，ＮＩＣＤ），ＮＩＣＤ
Ｎｏｔｃｈ信号是一个进化上保守的信号转导通路，在调节细胞的分化，增殖与凋亡中起重要作用。Ｎｏｔｃｈ信号畸变与多种来源的肿瘤组织有关¨ｏ。高表达Ｄｅｌｔａ样配体４可增加Ｎｏｔｃｈ基因的表达。Ｎｏｔｃｈ信号系统对细胞分化与否及最终分化方向具有决定性的作用。其主要机制为细胞膜上的Ｎｏｔｃｈ配基与Ｎｏｔｃｈ分子结合后，使细胞内发生一系列信号转导反应，最终使细胞定向分化或保持不分化状态¨ｌ。应用ＲＮＡ干涉发现，Ｎｏｔｃｈｌ敲低在某些细胞株（如髓母细胞瘤细胞株ＤＡＯＹ）确实促进肿瘤细胞增殖口ｏ，Ｎｏｔｃｈｌ蓄积则抑制肿瘤细胞增殖。应用可溶性Ｄｅｌｔａ配体及＾ｙ２分泌酶抑制剂可抑制细胞增殖，诱导凋亡￣４』。Ｎｏｔｃｈ信号通路在细胞增殖分化及凋亡中有重要作用，是许多重要细胞信号通路的交汇点，以Ｎｏｔｃｈ受体为靶点的肿瘤基因治疗及新药开发将为肿瘤治疗的研究开辟新领域。
１
随即转移至核内，与ＤＮＡ结合蛋白ＲＢＰＪ结合。
ＲＢＰ
Ｊ与ＮＩＣＤ结合之前为转录抑制因子，结合
ＮＩＣＤ之后，ＲＢＰＪ募集共激活分子，进而启动Ｎｏｔｃｈ靶基因的转录。目前已知的Ｎｏｔｃｈ靶基因多为编码碱性螺旋环螺旋家族转录因子的基因，包括Ｈｅｓ和Ｈｅｙ相关基因。这些转录因子能够进一步调控下游分子的表达。此外，Ｎｏｔｃｈ信号通路还存在一条不依赖ＲＢＰＪ的途径，这可能与细胞膜上另一类Ｎｏｔｃｈ受体，即由未经剪切的完整Ｎｏｔｃｈ前体蛋白组成的受体有关。当分析Ｎｏｔｃｈ信号系统时经常采用ＨＥＳｌ的表达水平来代表Ｎｏｔｃｈ信号活性∞Ｊ。Ｎｏｔｃｈ信号转导过程的特点是不需要第二信使和蛋白激酶的参与，可以直接接收邻近细胞的信号并转到细胞核，激活相关转录因子的表达，此种传导方式虽然不能放大信号，但对于细胞分化起始过程的精确调控却是十分必要的。
细胞周期的运转是一个多种因子互相协调共同作用的过程。周期素水平的周期性升高与降低，可使各种周期蛋白依赖性激酶（ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｋｉ—
Ｎｏｔｃｈ信号通路的组成与转导过程
１９１９年Ｎｏｔｃｈ基因首先发现于果蝇，部分功能
缺失导致翅缘缺刻。在脊椎动物中，共发现４个Ｎｏｔｃｈ同源体，包括Ｎｏｔｃｈｌ（Ｔａｎｌ）、Ｎｏｔｃｈ２、Ｎｏｔｃｈ３和Ｎｏｔｃｈ４（ｉｒｔｔ３）。在哺乳动物中共发现了５种Ｎｏｔｃｈ配体：Ｊａｇｇｅｄｌ、Ｊａｇｇｅｄ２、Ｄｅｌｔａ—ｈｋｔ・ｌ、Ｄｅｌｔａ．１ｉｋｅ３和Ｄｅｌｔａ—
ｌｉｋｅ
ｎａｓｅ，ｃｄｋ）的活性呈现周期性变化，调节下游蛋白（如Ｒｂ家族蛋白）的活性，可使细胞周期正常运转。外界因素可从多个作用点上调节细胞周期的运转，如影响周期素的水平、ｃｄｋ激酶的活性，以及众多的Ｃｄｋ抑制物的水平等＂ｏ。
Ｎｏｔｃｈ信号通路与其他重要分子通路问存在着
４。目前研究者发现与Ｎｏｔｃｈ相互作用的基因可
以采用一种具有组织特异性的方式使其失去活性。并且发现了参与非对称细胞分裂的６个新基因及调
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・６３・
联系。Ｎｏｔｃｈ与ＲＡＳ／ＭＡＰＫ信号通路相互作用，但其结果取决于不同细胞类型。在对ＲＡＳ转化的人培养细胞的研究发现，ＲＡＳ可激活Ｎｏｔｃｈ，而Ｎｏｔｃｈ是保持ＲＡＳ转导的肿瘤细胞表型所必需的旧Ｊ。此外，Ｎｏｔｃｈ信号通路与Ｗｎｔ信号通路亦有联系。对皮肤基底细胞癌的研究显示，Ｎｏｔｃｈｌ缺失时鼠类可发生基底细胞癌；同时可以检测到０，钙黏蛋白介导的Ｗｎｔ信号转导通路的激活。而在正常皮肤组织Ｗｎｔ是缺失的。这说明在正常皮肤组织中Ｎｏｔｃｈｌ的表达抑制了Ｗｎｔ通路的活性。近年还发现，Ｎｏｔｃｈ信号通路与转化生长因子２１３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ＴＧＦ２１３）／骨形成蛋白（ｂｏｎｅ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
生长阻滞和凋亡的主要部分。成熟Ｂ细胞和治疗抵抗的Ｂ细胞恶性肿瘤，包括Ｈｏｄｇｋｉｎ、骨髓瘤、混合性白血病已异位的细胞株对Ｎｏｔｃｈ介导的生长抑制和凋亡均敏感。
２．３
Ｎｏｔｃｈ与Ｋ５６２用目的质粒转染Ｋ５６２细胞，
过度表达ＮｌＩＣ的Ｋ５６２细胞生长被抑制，细胞周期阻滞于Ｇ．０１５］。慢性粒细胞白血病细胞系Ｋ５６２表达Ｎｏｔｃｈｌ及配体Ｊａｇｇｅｄｌ’１６’”１。而且Ｎｏｔｃｈｌ可以影响Ｋ５６２细胞发育。以及促进慢性粒细胞白血病细胞系Ｋ５６２细胞向巨核系分化，并降低了细胞进行红血球分化的比率，为白血病的治疗寻找新出路。
２．４
２１３，
ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ，
Ｎｏｔｃｈ与Ｊｕｒｋａｔ淋巴瘤细胞…在用１内分泌
ＢＭＰ）信号通路相关。培养细胞发现ＮＩＣ可以解除ＴＧＦ２１３对细胞周期的抑制。最近一项研究显示，ＮＩＣ与ＴＧＦ２［３信号通路胞内传导因子ＳＭＡＤ３可以直接作用，表现为ＴＧＦ２１３的激活使Ｎｏｔｃｈ下游基因Ｈｅｓｌ表达增高。同样，Ｎｏｔｃｈ与ＢＭＰ问存在联系，ＢＭＰ对肌肉生成的分化抑制作用至少部分有赖于Ｎｏｔｃｈ信号通路。此外，Ｎｏｔｃｈ信号通路可以激活磷脂酰肌醇３激酶信号通路，从而使丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶磷酸化，不容忽视的还有核因子ＫＢ途径∽’１０１。因此，Ｎｏｔｃｈ信号通路与其他重要信号通路问相互联系和作用比较广泛，为Ｎｏｔｃｈ细胞周期阻滞提供了理论
酶抑制剂（叫一ｓｅｃｒｅｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＧＳＩ）治疗Ｊｕｒｋａｔ细胞中Ｎｏｔｃｈ蛋白蓄积，没有诱导凋亡，却导致了Ｇ。／Ｇ．期细胞周期阻滞¨８‘。９ｏ，同时减少了相关Ｃ—ＭＹＣ基因表达。结果表明，Ｎｏｔｃｈ信号积极调解了Ｊｕｒｋａｔ细胞株增殖。这给ＧＳＩ作为肿瘤治疗方法提出了新的问题，给过表达Ｎｏｔｃｈ用以抑制肿瘤细胞周期开辟了思路。在此之前也有活化的Ｎｏｔｃｈ表达能使人肝癌细胞株周期阻滞和凋亡的报道＿２０Ｊ。
３治疗展望
Ｎｏｔｃｈｌ基因导入慢性粒细胞白血病细胞系Ｋ５６２中，能够明显抑制肿瘤细胞生长与增殖，这为慢性粒细胞白血病的基因治疗提供了理论实验基础。在急性单核细胞白血病细胞系ＯＣＩ／ＡＭＬ－６和ＴＨＰ一１中配体刺激活化Ｎｏｔｃｈ也表现为抑制细胞增长。Ｂ细胞白血病和多发性骨髓瘤也有活化Ｎｏｔｃｈ能够使细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤的相关研究支持，为其他血液病治疗提供新的依据和新的方向。不同细胞系和不同方法的使用将对肿瘤抑制起到不一样的效果。参考文献
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ＳｕｗａｎｊｕｎｅｅＳ，ＷｏｎｇｃｈａｎａＷ，ＰａｌａｇａＴ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆ
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基础㈨。
２２．１
一
Ｎｏｔｃｈ在肿瘤细胞周期阻滞中的作用Ｎｏｔｃｈ与急性髓细胞白血病（ａｃｕｔｅ
ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｉｃ
ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）ＡＭＬ源自造血祖细胞的失调，其特征为过度的自我更新和分化受阻。Ｔｏｈｄａ¨副曾报道ＡＭＬ细胞系及原发ＡＭＬ细胞有Ｎｏｔｃｈｌ表达，因此研究推测Ｎｏｔｃｈ信号可能与ＡＭＬ细胞的异常生长有关，但进一步的研究却不支持该假设。该研究检测了人类重组Ｎｏｔｃｈ配体Ｊａｇｇｅｄｌ及Ｄｅｔａｌ对原发ＡＭＬ细胞生长和分化的影响，结果显示对短期生长的影响有３种：促进、抑制和没有显著影响，而自我更新能力受到抑制或没有显著影响，说明Ｎｏｔｃｈ对肿瘤细胞可能存在负调节。最新研究发现，对于ＯＣＩ／ＡＭＬ一６和ＴＨＰ一１细胞在诱导分化成巨噬样细胞的过程中，Ｎｏｔｃｈ配体抑制了细胞生长和自我更新的能力。对原发ＡＭＬ细胞，Ｎｏｔｃｈ配体展现出对短期增长的不利影响。配体降低了一些病例自我更新和诱导分化的能力。Ｎｏｔｃｈ活化在ＴＨＰ．１细胞中上调ｐ２１表达，也可能用以解释其抑癌作用。１
３｜。
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ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ
２．２
Ｎｏｔｃｈ与Ｂ淋巴细胞白血病有３个研究分别
ｄｕｃｅｓｅｐｈｒｉｎＢ２ＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓ
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ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
・６４・
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Ｌ，Ｆａｎ
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ＹＹｌ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００７，２８（９）：
１９］
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１８６７—１８７６．
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Ｃａｎｃｅｒ，２咖，１７（２）：５０２－５１０．
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ＪＩｎｌｎｌｕｎ０１．２００８，３８（１）：１７４—１８３．
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ＮｉｃｋｏｌｏｆｆＢＪ，ＯｓｂｏｒｎｅＢＡ，ＭｉｅｌｅＬ．Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇ
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［２０］
ＱｉＲ，ＡｎＨ，ＹｕＹ，ｅｔａ１．Ｎｏｔｃｈｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｈｉｂｉｔｓｇｒｏｗｔｈｏｆｈｕｍａｎ
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ
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收稿日期：２００９－０８－０３修回１３期：２００９．１２－０３
卵巢癌干细胞研究进展
李莉平※（综述），康佳丽（审校）
（，“州市第一人民医院妇产科，广州５１０１８０）
中图分类号：Ｒ７３７．３１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０１－００６４－０３
摘要：肿瘤干细胞是指肿瘤中存在的含量极少、具有无限增殖潜能的干细胞样肿瘤细胞，它们能自我更新、分化、迁徙，是肿瘤发生、复发、转移和治疗失败的根源。卵巢癌也可能是卵巢癌干细胞所致的疾病。寻找特异的卵巢癌分子标志是卵巢癌干细胞研究的关键，针对卵巢癌干细胞的靶向治疗可能在抗卵巢癌治疗中具有重要作用，为临床彻底治愈卵巢癌带来希望。
关键词：卵巢癌；肿瘤干细胞；干细胞；表面标志
ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎ０ｖａｒｉａｎＣａｎｃｅｒＳｔｅｍＣｅｌｌｓ
ＬＩ
病悼１。“肿瘤干细胞”假说认为：肿瘤中存在含量极少、具有无限增值潜能的肿瘤干细胞，这些高致瘤性的细胞亚群是肿瘤发生、复发、转移和治疗失败的根源。
１肿瘤干细胞的生物学特性
肿瘤干细胞和正常干细胞一样具有自我更新的能力，它们能够非对称分裂，产生一个子干细胞（维持肿瘤干细胞
Ｌｉ－ｐｉｎｇ．肼ⅣＧＪｉａ—ｌｉ．ｆＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ０ｂｓｔｅｔｒｉｃｓ
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ａｎｄ白＂ｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｃａｎｃｅｒ
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ＭｕｎｉｃｉｐａｌＰｅｏｐｌｅ‘ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０１８０，Ｃｈｉｎａ）
ａｒｅａｇｒｏｕｐｏｆｒａｒｅｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｗｉｔｈｓｔｅｍｃｅｌｌ．１ｉｋｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｓｕｃｈ
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ｆｒｅｅｌｙ．Ｃａｎｃｅｒ
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ｓｔｅｍｃｅｌｌｓｄｒｉｖｅｔｕｍｏｒｉｎｉｔｉａ．
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Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：０ｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ：Ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ；Ｓｔｅｍｃｅｌｌｓ；Ｓｕｒｆａｃｅ
卵巢癌是女性生殖器三大恶性肿瘤之一。由于至今缺乏有效的早期诊断方法以及卵巢癌易复发、转移和多药耐药性的出现，使得卵巢癌的５年存活率不到３０％，病死率居妇科恶性肿瘤的首位，成为严重威胁妇女生命的疾病。由于卵巢癌的发病机制尚未阐明，限制Ｊ，预防和诊疗水平的长足进步。因此，探索卵巢癌发牛、复发和转移的机制，寻找有效的抑制途径，已成为提高卵巢癌存活率的关键。肿瘤细胞具有十细胞的熏要特征：自我更新和广泛的增殖能力、较长的寿命、活跃的抗凋亡信号通路和端粒酶活性。１Ｊ。干细胞能存活较长时问，使它们更易获得癌变所需要的多重突变，肿瘤很可能是干细胞在自我更新过程中由于基因突变而导致的生长失控的疾
池的稳定）和一个祖细胞，祖细胞进一步分化为构成肿瘤主体的各种细胞类型。由肿瘤干细胞、祖细胞、各种类型的肿瘤细胞构成肿瘤的异质性旧］，而异质性是肿瘤的一个重要特征。
除了具有自我更新和分化的能力之外，肿瘤干细胞还能够迁徙，导致肿瘤的转移。此外，肿瘤干细胞通常处于静止状态，高表达膜转运蛋白ＡＢＣＧ２、ＭＤＲｌ等以及较强的ＤＮＡ修复能力，使它们对传统的作用于快速分裂细胞的化疗药物抵抗，导致ｌ临床治疗的失败和肿瘤的复发。４ｊ。
２卵巢癌干细胞
由于越来越多的证据支持“肿瘤干细胞”假说，研究者们也开始设想卵巢癌也可能是干细胞失调所
Notch在血液肿瘤细胞周期阻滞中的作用
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
沈杰芳， 芮红兵， SHEN Jie-fang， RUI Hong-bing福建医科大学附属第一医院风湿血液科,福州,350004医学综述
MEDICAL RECAPITULATE2010,16(1)
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