对医药纯化水管道系统设计的探讨

对医药纯化水管道系统设计的探讨

叶　勋　马　涛　王一敏　柳　勇

（华瑞制药有限公司，无锡　214092）

摘要

制药纯化水循环管路是一种特殊供水系统，药典对其微生物有控制要求，作者在循环管路的流速设计，在线紫外线的选型、照射剂量的控制，周期消毒系统优缺点的比较从理论进行了探讨，并在实践中求证，最后确定了流速的设计依据、提出了在线和周期消毒系统的选型观点，从而使供出的纯化水保证最低的微生物水平。

关键词

纯化水循环管路；循环流速；中压紫外灯；热水周期消毒

文献标识码： A

文章编号： 1008-455X(2011) 04-0019-06

中图分类号： TQ055.8+1

Discussion of Design of Pharmaceutical Pure Water Piping System

Ye Xun　Ma Tao　Wang Yimin　Liu Yong

(Hua Rui Pharmaceutical Co., Ltd Wuxi, 214092)

Abstract: Pharmaceutical pure water circulation pipeline is a special water feeding system, for which in pharmacopoeia there is requirement in controlling microbe. In this article, several aspects in theory, such as the water velocity in circulation pipeline, the selection of ultraviolet, the control of radioactive dose and the comparison of periodical sterilization system, were discussed, and the results were validated in practice. Finally, the design base of water velocity and the selection of online and periodical sterilization system were determined, so that the lowest level of microbe content in pure water can be ensured.

Keywords: pure water circulation pipeline; water velocity in circulation; medium pressure ultraviolet lamp; periodical sterilization of hot water

纯化水是制药工业生产中极其重要的一种原料，它必须符合药典标准， 根据中国药典、欧盟药典、美国药典等 ，纯化水在总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、pH、电导、易氧化物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨等指标上有控制，这些指标中除了微生物、细菌内毒素二个指标以外，可以通过制水工艺来得到控制，当纯化水在输送的期间，微生物在适宜的环境中就会生长，从而细菌内毒素增加。纯化水通常是连续生产的原料，难以在使用前安批次发放；微生物检查结果滞后于水的使用。为了确保纯化水的质量，设计一个能保质保量纯化水输送的管道系统是极其重要的。

纯化水循环管路系统包括：卫生级供水泵、在线消毒系统、定期消毒系统、管路、阀门、多种传

收稿日期：2011-03-24

作者简介：叶勋（1960－）高级工程师，主要从事药厂纯化水的生产和研究工作，以及药厂GMP车间的改造。Tel：[1**********]　　E-mail：[email protected]

感器和用水点等组成。

细菌存在于纯化水输送的循环管道系统中，为了控制微生物的生长，我们在设计和施工中采取了6个方面的措施。①尽量维持高的管道流速；②使用光滑表面的管道；③选用在线紫外线消毒和周期消毒装置；④使用卫生级的阀门；⑤将死角和隐蔽处减到最少，例如：使用T型隔膜阀，几乎没有死角；⑥以ASME BPE的标准进行施工。1　纯化水管道流速的设计

纯化水输送管道系统应采取循环方式[1]，所有使用点都处在这一个循环管道上，管道内合理的流速设计有利控制微生物的生长。纯水泵以一定量的纯化水送出以后，通过循环管路到达各个使用点。当输送管为同一管径时，随着各使用点取水增加，越到管道后面，其管道内的流量就越小，其流速也越小，存在低于最低设计流速的风险，所以，循环管道使用同一直径管道对纯化水系统是不合适的。一般设计选择渐变缩小管径，以便保证其后面管道也有较高的流速。但是，随着用水负荷的变化，

有

的管道又不能满足使用点的流量。简化管道流速匹配设计，常常把循环管道直径设计成二个管径，所有使用点前设计成一个较大直径的管道，最后一个使用点以后设计成较小管径的管道，这段管道我们称之为回水管道。

流体在管道内流动，从流体力学上可分成二种流动状态[2]，一种称之为层流（滞留），流体质点的运动迹线成轴向有条不紊运动，流体处于这样的流动状态下其雷诺数（Re）小于2300。另一种称之为湍流，流体质点的运动迹线不仅有轴向流动，同时又有径向流动，流体处于这样的流动状态下其雷诺数大于4000。流体的雷诺数处于2300~4000时，其流动状态为过渡状态，也称之为不稳定状态。只有流体真正处于稳定的湍流状态下，流体中的质点才不至于停留在管壁上，由于微生物的分子量要比水分子量大得多，所以雷诺数大于10000是设计纯化水管道管径的必需达到的条件，此时，在管壁上不易形成生物膜。

虽然，ISPE指南中指出防止营养物聚集和细菌黏附在管壁所需要的流速要超过3ft/s或雷诺数大于湍流值[5]。从纯化水管道实际运行来看，当在大量用水的生产期间，保证管道中大于3ft/s流速或更高流速很容易做到，但是在不生产期间或低流量运行时，由于送出水管管径较大，在回水管道中的流速到达了水流速的上限时，送出水管的流速可能达不到3ft/s。统计表明在低于3ft/s的流速，雷诺数达到20000以上的较低流速在全球许多大的制药公司普遍采用，并能保证管道中不利于微生物附着生长的状态[6]。因此，以20000雷诺数以上为目标来设计送、回水管道的管径和流量更符合实际的需要。2　在线紫外线消毒器的选型

在纯化水循环系统中安装在线紫外线消毒器主要是杀灭从制水系统中进入的微生物和循环水流中滋生的微生物，保证供出纯化水的微生物在规定的质量标准下。目前大部分的循环系统中都安装254nm的紫外线消毒器。2.1　紫外线的杀菌原理

典型的微生物结构如图1所示，微生物的体内都含有RNA(核糖核酸)和DNA（脱氧核糖核酸），而RNA和DNA的共同特点是具有由磷酸二酯按照嘌呤与嘧啶碱基配对的原则相连的多核酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用。紫外线杀菌的原理一般认为它与破坏细胞内代谢、遗传、变异等现象起

的紫外线有杀灭作用，其中以254 nm波长的紫外线灭菌效果最好。这是因为细胞中的DNA（脱氧核糖核酸）核蛋白的紫外吸收峰值正好在254~257 nm之间[3]。

2.2　中、低压紫外杀菌装置

紫外线灯管一般常用低压灯管和中压灯管二种，低压紫外灯管管内气压

细胞壳Adenine细胞壁

ThymineCytosineGuanine

细胞核细胞膜

典型微生物结构

DNA

图1　微生物典型结构

紫外线

ADENINETHYMINEGUANINECYTOSINE

完整时的DNA照射后破坏的DNA

图2　紫外线照射前和照射后的DNA结构

灯管输出功率（w）处理量（m3 /h）

水质（T10）反应器尺寸

从上述公式看出，照射剂量不仅与紫外灯管的

功率有关，同时与水的流量有关，流量越大，停留时间越短，照射剂量越小。按照紫外装置上的相对指示强度显示器显示的数值仅能反应紫外灯管的强度，并不能代表照射剂量。当瞬时纯化水用量增大时，相对指示强度就不能准确的反应杀菌效果。从表1和大量的实验数据总结出，以30 mj/cm2的绝对照射剂量，更能保证纯化水在线杀菌效果。当紫外灯管从开始使用以后，其照射功率不断下降，特别是到接近寿命的终了时，在大水流量使用时照射剂量就会达不到30 mj/cm2，在控制显示系统上设定一个大于30 mj/cm2的警报值，提醒维护人员更换灯管，使得纯化水的运行一直在30 mj/cm2以上的安全剂量上运行。中压紫外灯管功率大、价格高，以30 mj/cm2的绝对照射剂量来决定更换灯管的指标，就废弃了8000 h更换灯管的指标，提高了灯管的利用率，节约了成本。利用在线紫外线最大有效的杀灭微生物，保证纯化水循环管道内持续受控是有积极意义的。

3　系统周期杀菌装置

系统运行一个周期以后，根据系统微生物的耐受限度通过验证来确定周期性的消毒是有必要的。系统定期消毒分成热消毒和化学消毒二类。

热消毒可以是80℃的巴氏消毒，化学消毒有臭氧、双氧水消毒等。

消毒的过程和目的是消毒介质的渗透、细菌的消灭、去除，使系统的微生物污染数量下降到可接受水平。

当系统使用不锈钢管道来输送纯化水，80℃的巴氏消毒相对与化学消毒有更多的优点。在巴氏消毒过程中有在线的温度控制，可以监控管壁及设备的温度，连续的温度记录简化了消毒确认，消毒以后无需进行消毒介质残留量的测定。消毒过程是自动操作，所以，消毒可以在常规工作时间之外进行且不需要操作员在场。绝大部分生长态的微生物不耐热，而且热具有很强的穿透能力，在足够长时间下传递至系统中的垫圈、隔膜阀片的小缝隙等化学消毒剂难以有效到达的部位，对这些部位的消毒效果是化学消毒剂无法相比的。1%的双氧水需30 min起到消毒效果，而60℃的热水只需10 min可到达消

值以下比1%的双氧水去除存活的微生物数目更有效[9]。用双氧水灭菌以后5~6天后微生物数目开始不断反弹，用热水消毒（每30天消毒一次）微生物数目7个月后保持在零或接近零[10]。

随着科技的不断发展，国外已经用PVDF[7]作为纯化水的输送管道，需要用臭氧、双氧水等来进行定期消毒 。

一个好设计同时需要一个好的安装才能达到期望的目标 。目前在我国还没有一个生物工艺装备（Bioprocessing Equipment）的施工规范[4]，因此，采用美国的ASME BPE标准是有必要的。4　纯化水系统设计实例

2008年我们对一个大输液生产的纯化水循环管道进行了改造，系统从建成到至今一直保持微生物在最低水平下，并稳定运行二年以上，见图4。4.1　管道流速设计

总峰值输出需 66.9 t/h

假设平行灭菌釜不同时灭菌, 峰值输出 45.2 m3/h，管径D以流量V = 45.2 m3/h来确定，设计流速为s = 3 m/s。

送水管径计算D

D 回水管管径选用50.8×1.65，其内径为d = 47.5 mm。回水流量V = 9 m3/h。

回水管流速s =

　　　　　 = 1.41 m/s

雷诺数Re校验：

当不生产时，循环管道中的流量最小，送回水管道流量V = 9 m3/h，

此时送水管道的的流速为

s = 0.6 m/s

水在25℃时的运动粘度为0.9055 m3 /s(ν× 106)送水管回水管4.2　中压紫外线装置的使用和杀菌剂量的控制

从图5、图6对比看出，随着泵输出流量从22.6 m3/h下降到11 m3/h时，紫外线剂量从59 mj/cm2上升到141 mj/cm2，紫外线灭菌装置的照射剂量是随送出的水流大小连续变化，我们设定紫外线灭菌装置的报警值为40 mj/cm2，最低限度值为30 mj/cm2。4.3　二年来系统中微生物见图7

从图7显示，2009年循环系统改造之前，各个

= 4.82×104

选用外径76×1.6 mm，其内径为72.8 mm，符

图4　华瑞制药大输液生产系统纯化水循环管路

备注：1. 所有设备开机用水流量见上表,停机用水流量为0；

　　　2. 虽然大多数设备进水压力无明确要求,但须考虑高层压降；

　　　3. LVP和卡文灭菌釜的平行机组一般不会同时开机，但是LVP和卡文灭菌釜会同时开机，每次灭菌不会都要进水。

图5　高流量时紫外线照射剂量图

图6　低流量时紫外线照射剂量

[7] [8]

《Hish Purity water System Design》. asahi/America.

Motomura.Y.Yabe.K.Piping Materiais and Distribution Systems for Advanced Ultrapure Water.1991.P1-22.

[9] Husted. Gary. MicroTechco Research.Inc.Sanitization，

ULTRAPURE WATER, jan 98.

[10] Meltzer. Theodore .High Purity Water Preparotion. Tall Oaks

Publishing .1993.(Matsuo 1991)P87-95 （Partial qnote）.

图7　08、09、10年循环管路微生物统计曲线

取样点的微生物指标虽然在合格的范围之内，但是微生物波动很大，通过重新设计改造后，新的纯化水循环管二年来的监测显示微生物的指标一直控制在最低污染状态，系统设计和安装是能满足生产需

消息

出口前景广阔　我国植物提取物呼唤国家统一标准

标准体系。（中成药失意欧盟，植物提取物则前景广阔。昨日，首届中药、植物药提取物标准化国际化专题研讨会在汉举行。与会各界呼吁，尽快为我国植物提取物制定与国际统一的标准，以适应国际市场需求。

本次研讨会由中国中药质量标准专业委员会等主办，武汉光谷生物城等承办，来自中药、植物提取物行业的科研院所、行业商会参会。

据悉，植物提取物是从天然植物中提取的含有效成分的物质。植物提取物是植物药制剂的主要原料，可应用于营养补充剂、保健食品、化妆品等，是天然医药保健品市场的核心产品。

据统计，植物提取物是我国中药商品出口的主力军，去年我国该领域的出口额上升至8015亿美元，占中药商品出口总额的41.92%。而欧盟《传统植物药注册程序指令》7年过渡期在今年4月30日结束后，由于我国中成药未成功注册，中成药将暂别欧盟。业内人士认为，欧盟市场作为植物药的大市场，中成药的失意或将造就植物提取物的一次机遇。

目前，我国生产的植物提取物品种已达上百种，其中已形成规模化生产和出口的植物提取物有银杏叶提取物、绿茶提取物、人参提取物等。这些产品在西方各国均有较大市场份额。

作为新兴行业，我国多数植物提取物缺乏统一标准。中国医药保健品进出口商会副会长刘张林介绍，我国生产企业一直遵循客户标准，即根据客户的要求生产。尽管操作简单，但弊端显而易见：一旦客户对产品质量提出异议，生产企业就会受制于人，不少企业已经"吃亏"，蒙受损失。

昨日研讨会上，多位专家呼吁，我国必须尽快建立与国际统一的标准，同时参照国际标准采用先进的检验、检测技术和方法，对更多的植物提取物品种建立完善、规范的行业标准体系。

中成药失意欧盟，植物提取物则前景广阔。昨日，首届中药、植物药提取物标准化国际化专题研讨会在汉举行。与会各界呼吁，尽快为我国植物提取物制定与国际统一的标准，以适应国际市场需求。

本次研讨会由中国中药质量标准专业委员会等主办，武汉光谷生物城等承办，来自中药、植物提取物行业的科研院所、行业商会参会。

据悉，植物提取物是从天然植物中提取的含有效成分的物质。植物提取物是植物药制剂的主要原料，可应用于营养补充剂、保健食品、化妆品等，是天然医药保健品市场的核心产品。

据统计，植物提取物是我国中药商品出口的主力军，去年我国该领域的出口额上升至8015亿美元，占中药商品出口总额的41.92%。而欧盟《传统植物药注册程序指令》7年过渡期在今年4月30日结束后，由于我国中成药未成功注册，中成药将暂别欧盟。业内人士认为，欧盟市场作为植物药的大市场，中成药的失意或将造就植物提取物的一次机遇。

目前，我国生产的植物提取物品种已达上百种，其中已形成规模化生产和出口的植物提取物有银杏叶提取物、绿茶提取物、人参提取物等。这些产品在西方各国均有较大市场份额。

作为新兴行业，我国多数植物提取物缺乏统一标准。中国医药保健品进出口商会副会长刘张林介绍，我国生产企业一直遵循客户标准，即根据客户的要求生产。尽管操作简单，但弊端显而易见：一旦客户对产品质量提出异议，生产企业就会受制于人，不少企业已经“吃亏”，蒙受损失。

昨日研讨会上，多位专家呼吁，我国必须尽快建立与国际统一的标准，同时参照国际标准采用先进的检验、检测技术和方法，对更多的植物提取物品种建立完善、规范的行业

对医药纯化水管道系统设计的探讨

作者：

作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

叶勋， 马涛， 王一敏， 柳勇， Ye Xun， Ma Tao， Wang Yimin， Liu Yong华瑞制药有限公司,无锡,214092医药工程设计

PHARMACEUTICAL & ENGINEERING DESIGN2011,32(4)

参考文献(10条)

1.GB 50457-2008.医药工业洁净厂房设计规范 20092.黄平惠;江体乾;袁渭康 基础化学工程 19803.钱应璞 制药用水系统设计与实践 2001

4.ASME BPE-2005.Bioprocessing Equipment 2005

5.ISPE Baseline Guide:Volume 4-Water and Steam Systems6.Water System Design 20067.Hish Purity water System Design

8.Motomura.Y;Yabe.K Piping Materiais and Distribution Systems for Advanced Ultrapure Water 19919.Husted.Gary.MicroTechco Research.Inc Sanitization,ULTRAPURE WATER,jan 9810.Meltzer.Theodore High Purity Water Preparotion 1993

引用本文格式：叶勋.马涛.王一敏.柳勇.Ye Xun.Ma Tao.Wang Yimin.Liu Yong 对医药纯化水管道系统设计的探讨[期刊论文]-医药工程设计 2011(4)