外科感染及治疗_毕良宽

　中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第28卷第1期　JO U R N A LO FT H EG R A D U A T E S 　VO L . 28№1

2007　SU NY A T -S E NU N I V E R S I T Y (N A T U R A LS C I E N C E S 、M E D I C I N E ) 　2007

外科感染及治疗

1) 2) ＊毕良宽　汪　勇　练　磊

1) 2) (中山大学附属第一医院烧伤外科普外科广州510080)

摘　要:目的　实时监测和回顾性分析病房感染细菌的菌种和药物敏感率,

以指导临床合理用药。方法　检索数据库关于外科感染的资料, 并进行分析。

结果　检出株菌中铜绿假单胞菌居首位, 检出率为18%;金黄色葡萄球菌次

之, 检出率为17%;其后为凝固酶阴性葡萄球菌、大肠埃希杆菌、粪肠球菌、

肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌、不动杆菌及阴沟肠杆菌等。抗生素对铜绿假

单胞菌敏感率超过50%者有13种。金黄色葡萄球菌(M R S A ) 仍具有极强的

耐药性, 而万古霉素对金黄色葡萄球菌(M R S A ) 为100%敏感。结论　长期

监测致病菌种及药物敏感性的变化以指导临床合理选择应用抗生素是非常重要

的。2)

关键词:细菌; 抗生素; 药敏试验

外科感染是指需要手术治疗的感染性疾病和发生在创伤或手术后的感染。感染问题总是与外科实践相伴随。约2%-5%的腹腔外手术发生感染, 而腹腔内手术感染发生率达20%,从而导致患者住院时间明显延长, 病死率与治疗费用显著增加[1]。尽管越来越多强有力的新型抗生素应用于临床, 感染依然是外科面临的重大难题之一。由于宿主、微生物和抗菌药物三方面各自力量的消长和相互间关系的变动, 外科感染性疾病常见细菌的构成比和药物敏感性均处于不断变化的过程中, 只有及时掌握这种变化趋势, 才能针对性地选用最有效的抗菌药物进行治疗, 从而降低术后感染并发症、减少住院时间、减轻病人的经济负担和提高治愈率。

1　外科感染病原体的发展变化情况

20世纪60年代以前, 革兰阳性球菌(主要是金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌) 一直是外科感染的主要致病菌。随着青霉素、四环素、大环内酯类等抗生素的开发和广泛应用, 从20世纪70年代开始, 以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌为代表的革兰阴性杆菌逐渐取代了以金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌为代表的革兰阳性球菌, 所

收稿日期:2007-03-05＊

占比例为60%～70%,成为外科感染的主要病原菌。然而这一趋势在20世纪80年代又发生了转变, 20世纪90年代以后, G+球菌卷土重来的趋势已很明显。欧洲一项多中心研究显示, 1973～1976年, 在医院感染中G+球菌和G -杆菌各自占有的份额是29%

[2]和71%,而在80年代中期基本持平, 到1993～1994年已变成69%和31%。在我国,

这一变化虽然相对滞后, 但趋势是相同的。中国细菌耐药监测研究(9个城市, l 3～18所医院) 结果显示, G+球菌所占份额在1999年为28. 8%

[4][5][3], 2001年为33. 5%,2003年为38. 2%. 赵春艳等报道, 在外科病人术后采集的标本中革兰阳性球菌占

38. 8%,革兰阴性杆菌占61. 2%。外科感染最常见革兰阴性杆菌种依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌, 铜绿假单胞菌、变形杆菌等。革兰阳性球菌以金黄色葡萄球菌为主。

20世纪80年代以后随着厌氧培养技术的普及和提高, 有厌氧菌参与的混合感染受到越来越多的关注。厌氧菌的检出率有时甚至高于需氧菌, 二者的比例为1. 1∶1。需氧菌和厌氧菌具有协同作用, 从而大大加强了其毒力和致病性。其主要以拟杆菌属为主。孙桂珍等[6]报道, 从急腹症病人术中采集的标本中捡出需氧菌和厌氧菌混合感染者占64. 6%,在需氧菌中革兰阴性菌占88. 1%,以大肠埃希菌和变形杆菌为主, 二者占76. 9%;在厌氧菌中革兰阴性菌占69. 0%,其中以拟杆菌属为主, 占72. 8%。李恩全[7]等报道, 在需氧和厌氧菌株中革兰阴性菌分别占73. 1%和68. 2%,前者以大肠埃希菌为主(56. 6%), 其次是变形杆菌(19. 7%); 后者则以拟杆菌属为主(85. 6%)。

肠球菌原属链球菌属D 组, 随着分子生物学的发展, 现已根据其D N A 同源性, 将粪链球菌、屎链球菌等12个种和1个变异种列为肠球菌属, 仍属链球菌科, 故命名为粪肠球菌、屎肠球菌等。肠球菌属人体内源性寄殖菌, 分布于肠道及泌尿生殖道, 条件致病。患者肠球菌感染近年呈增多趋势, 是医院血行感染中第三位常见菌种, 占10%

[8]左右, 其中粪肠球菌约占80%,屎肠球菌约占20%。周青等报道, 254株肠球菌中以

粪肠球菌和屎肠球菌分离率最高, 分别占76. 8%和14. 6%,其他肠球菌占8. 6%。肠球菌多见于医院获得性感染患者, 主要引起腹腔、胆道、尿路、女性生殖道感染和导管相关血液感染, 在某些病区甚至是导管菌血症第2位常见细菌(可占到25%,病死率可达50%～73%)。肠球菌感染的增加与应用第三代头孢菌素有关。这些抗生素大多对肠球菌无效, 却选择性抑制了革兰阴性肠道杆菌, 从而相应增加了致病力并非很强的肠球菌感染的发生率。

化脓性链球菌感染虽然已不多见, 但少数毒力很强的链球菌时而也会引起致命的外科感染或全身性感染, 例如A 族链球菌(“噬肉菌”)引起皮肤、脂肪和肌肉的快速坏死(“快速坏疽病”), 除非立即大块切除、截肢, 否则患者难逃一死。

近年来有关真菌感染的报道越来越多, 尤其是免疫力低下、接受器官移植、大面积严重烧伤或长期使用大量抗生素的危重病病人。且伴有相当高的死亡率。美国院内感染监测系统经大宗病历调查表明, 从1980～1990年送检分泌物标本中检真菌感染阳性率从0. 20%升至0. 38%,其中主要为白色念珠菌, 占76%

菌为主, 但非白色念珠菌感染越来越多见。[9]。国内调查也是以白色念珠

2　药物敏感性的发展变化及应对策略

从病原体角度来说, 外科感染常见的病原体为细菌和真菌。细菌按细胞壁的化学组成和结构不同, 通过革兰氏染色法可将所有的细菌分为革兰氏阳性(G ) 和革兰阴性(G ) ; 按对氧气敏感性不同分为需氧菌和厌氧菌。外科感染的病原体常见的是革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌, 真菌感染也时有所见。按其在外科感染中的临床特点及治疗的不同现分述如下。

2. 1　革兰阳性球菌药物敏感性的发展变化及应对策略

20世纪80年代末和90年代初以来, 葡萄球菌感染较前明显增多, 表皮葡萄球菌为代表的凝固酶阴性葡萄球菌(C N S ) 成为具重要临床意义的病原茵, 它在血行感染中的检出甚至超过金黄色葡萄球菌, 耐药性日益增高, 甲氧西林(或苯唑西林) 耐药葡萄球菌(M R S A ) 比倒呈增高趋势。国外报道M R S A 自20世纪80年代的5%-30%增至90年代的35%-60%

70%[11][10]-+。而国内上海地区则自80年代的24%增至2000年的50%-。M R S A 均呈多重耐药, 不仅对甲氧西林、苯唑西林等β-内酰胺类耐药, 也对林可霉素类、大环内酯类、氟喹诺酮类和庆大霉素等呈现耐药。M R S A 的耐药机制为其染色体上P B P 2a 由m e c A 基因编码。另外, 该类菌也由质粒介导产生大量内酰胺酶。治疗葡萄球菌感染时必须先区别系甲氧西林(或苯唑西林) 耐药或敏感株, 属甲氧西林敏感(M S S ) 者宜选用苯唑西林等耐酶青霉素类, 也可根据药敏选用第一、二代头孢菌素、林可霉素类、氯苄西林/舒巴坦、环丙沙星、氧氟沙星等药物, 重症感染时宜用其静脉制剂。如系M R S A 感染则不宜选用所有β-内酰胺类, 宜选用万古霉素或去甲万古霉素, 也可根据药敏选用替考拉宁、夫西地酸、利福平、磷霉素、复方新诺明(S M Z 。T M P ) 。必要时联合用药, 常用者有万古霉素或去甲万古霉素与磷霉素或利福平的联合, 也可根据药敏选用氨基糖苷类如阿米卡星、异帕米星、奈替米星等与磷霉素的联合。值得注意的是, 近年来已出现了对糖肽类抗生素, 如万古霉素呈中度敏感或低度耐药的盘葡菌(G I S A 或V I S A ) [12](国内尚无此报道) 。因此, 正确台理选用对M R S A 具有高效的糖肽类抗生素, 防止G I S A 的流行已倍受关注。

近年来肠球菌感染呈增多趋势, 该菌并成为院内感染的主要病原菌之一, 在腹膜透析患者并发腹膜炎、复杂性尿路感染、感染性心内膜炎中, 肠球菌均为重要的病原菌。肠球菌对大多数β-内酰胺类类抗生素耐药, 对万古霉素、亚胺培南效果较好。丁胺卡那霉素、羟氨苄青霉素加棒酸也有效。由于肠球菌属细菌的固有耐药, 仅对氨苄西林、青霉素呈中度敏感, 而且, 自1988年首次报道万古霉素耐药肠球菌(V R E ) 以来, 该类菌的检出呈增长趋势, 国内报道可达5%～6%[11]。V R E 的出现和增多, 更增加了治愈该类菌感染的难度。参考V R E 耐药基因表型, 对治疗药物选用有一定帮助, 如属V a n A 型者, 对万古霉素及替考拉宁均高度耐药, V a n B 型者对万古霉素呈不同程度耐药, 对替考拉宁呈现敏感, V a n C 型者对万古霉素低度耐药, 对替考拉宁敏感, 但目V a n C 型不能转移, 并无临床重要性。具有临床意义的V a n A 、V a n B 型, 尤其前者, 治疗甚为困难, 可根据药敏选用氨苄西林或青霉素与氨基糖苷类的联合, 然而, 对于此二

[13]型中对青霉素类、氨基糖苷类等呈多重耐药者则缺乏治疗药物。

2. 2　革兰阴性杆菌药物敏感性的发展变化及应对策略

产内酰胺酶使内酰胺粪抗生素失活是革兰阴性杆菌耐药的最常见也是最重要的机制, 而青霉素、头孢菌素类等内酰胺类是临床上应用最多的抗生素。20世纪80年代以来开发的对β-内酰胺酶稳定的β-内酰胺类抗生素如第三代头孢菌素、单环β-内酰胺类等使许多革兰阴性杆菌感染得以控制, 然而伴随着上述抗生素的大量广泛应用出现了产超广谱酶(E S B L s ) 的革兰阴性杆菌, 且呈逐年增多趋势。E S B L s 的检出率在肺炎克雷伯菌中最高, 其次为大肠杆菌, 在其他肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌中也有发现。这种产超广谱酶(E S B L s ) 的革兰阴性杆菌产生趋势与临床上第三代头孢菌素用量增加相一致[14]。超广谱酶(E S B L s ) 由质粒介导, 可水解具超广谱抗菌的β-内酰胺类, 如水解第三代头孢菌素(头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松等) 、氨曲南, 使上述抗生素活性降低或失活, 且携带E S B L s 基因的质粒往往同时携带氨基糖苷类、喹诺酮类等的耐药基因。因此, 该类菌常呈多重耐药。产E S B L s 革兰阴性杆菌感染的治疗宜选用亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等碳青霉烯类; 耐青霉素酶青霉素及酶抑制剂即具有较好的药物敏感性; 头孢菌素类抗生素对其敏感性各不同, 第二代头孢菌素中头孢西丁和第三代头孢菌素中头孢他啶的药物敏感性较好, 或者头孢哌酮/舒巴坦亦有低耐药率; 此外其它一些药物包括头孢吡肟(第四代头孢菌素) 的耐药率均较高; 而氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类抗生素的耐药率有增加趋势。

此外, 产头孢菌素酶(A m p C ) 的革兰阴性杆菌也较前增多, 并可在医院内流行。产A m p C 诱导酶多存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌等肠杆菌科细菌中, 也可在铜绿假单胞菌中检出。该类菌对头孢西丁等头霉素类、第三代头孢菌素、氨曲南和β-内酰胺酶抑制剂等可呈现耐药. 对产A m p C 酶者可选用碳青霉烯类如:亚胺培南和美罗培南, 亦可选用第四代头孢菌素, 重症感染者需联合氧基糖苷类抗生素。在烧伤病区铜绿假单胞菌检出率很高, 甚至超过了金葡菌和大肠埃希菌[15]。该菌能产生内毒素和外毒素, 具有很强的致病力。它通过产生β-内酰胺酶和钝化酶形成药物渗透屏障和药物泵出等多种机制对抗生素产生耐药, 故亦给临床治疗增加了难度。其对庆大霉素的敏感率从1980年的100%降至1990年的90%降至1990年的54%,2000年回升至84%[16, 17]。李爽[15]等报道对2002-2005年4年中各年份的分离病原菌的耐药率进行比较显示铜绿假单胞菌对第二代头孢菌素(如头孢西丁、头孢呋辛钠) 高度耐药, 而对第三代头孢菌素(如头孢噻肟、头孢哌酮及头孢曲松等) 的耐药率于2003和2004年度达到较高水平, 2005年有所下降。第四代头孢菌素目前依然对其较敏感。综合众多资料, 目前疗效较好的是头孢他啶、亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦。氟喹诺酮类(环丙沙星、氧氟沙星) 和丁胺卡那也有一定疗效。对上述耐药者可考虑用四代头孢(头孢吡肟) 。

2. 3　厌氧菌物敏感性的发展变化及应对策略

甲硝唑抗厌氧菌活性仍居各抗生素之首。在组织内渗透性强, 能在各种体液中迅速达到治疗浓度。可谓价廉物美。但厌氧菌对甲硝唑、氯霉素等传统抗生素的敏感度有降

低趋势, 耐药菌株的产生也不容忽视, 如:厌氧链球菌, 放线菌及丙酸菌属, 脆弱杆菌为厌氧菌中最耐甲硝唑的菌属之一。对上述耐药菌替硝唑具有良好的抗菌活性。替硝唑抗菌谱与甲硝唑相同, 但抗厌氧菌活性比甲硝唑强2-8倍, 国际上已成为抗厌氧菌的首选。故对厌氧菌感染替硝唑不失为最佳选择之一。另一个值得注意的是脆弱拟杆菌和梭杆菌属等可产生β-内酰胺酶, 对多种头孢菌素类抗生素耐药

2. 4　真菌药物敏感性的发展变化及应对策略

外科真菌感染分为两大类[19][18]。对很多头孢菌素不敏感的厌氧消化链球菌和其他革兰阳性厌氧球菌感染的比例正逐步上升。, 一是剖面或创口浅部真菌感染, 如皮肤真菌感染, 烧伤病人创面感染等; 二是深部真菌感染, 包括侵人性真菌感染, 系统性真菌感染或全身播散性真菌感染。导致感染的常见菌种在我国主要以念琳菌最为常见, 但近年来非念珠菌真菌感染越来越多见。在外科感染中, 真菌感染的病人通常病情复杂且严重, 有较高的死亡率。真菌感染的威胁在于其一般发生于严重反复细菌性感染而久治不愈的衰弱病人, 感染的表现也被业已存在的细菌感染所掩盖, 从而是加重病情等待确诊方开始治疗, 往往为时已晚。因此, 临床上一般在高度怀疑真菌感染时即开始治疗。多烯类(两性霉素B 、制霉菌素) 杀真菌剂对念珠菌, 隐球菌疗效肯定, 但其副作用太大, 主要作为外用剂用于治疗皮肤真菌感染和真菌性炎; 抗代谢类抗真菌药5-氟胞嘧啶易耐药; 以氟康唑、伊曲康唑为代表的第三代氮唑类明显优于第一、二代, 抗菌活性高、抗菌谱广、不良反应较少, 因此成为目前临床上预防性抗真菌治疗的良好用药。值得注意的是近年除白色念珠菌以外的念珠菌属的发病率上升, 如平滑念珠菌和克柔念珠菌对氟康唑不敏感。因此对于耐药菌引起的感染者尚需根据药敏结果选择药物。

外科真菌感染多与细菌感染并存。对于轻度真菌感染, 当停用激素、抗生素及免疫抑制药和拔除静脉插管后, 感染一般能得到控制。但当与未得到有效控制的细菌感染并存时, 不能完全停用抗生素, 应与抗真菌药物同时使用。可适当减少抗生素的种类或用量, 或选用窄谱、敏感的抗生素, 细菌感染控制后即逐步停药。总之, 两者合并存在时, 用药会遇到矛盾. 抗真菌药物对人体副作用大, 不利于细菌感染的治疗, 而抗生素治疗又会加重真菌感染, 故要统筹兼顾, 权衡利弊, 慎重用药。

3　总结

随着细菌的变迁及对抗生素耐药趋势的不断增高, 合理使用抗生素的呼声也日益增多。令人担忧的是细菌耐药的发生、发展速度已超过人类研制开发新的抗生素的速度, 一些抗菌新药面市不久就出现了严重的细菌耐药性问题, 因此, 细菌耐药性的控制不能完全寄希望于新药的开发。当前细菌耐药性的发展几乎遍及临床常见的病菌, 也涉及各类常用抗菌药, 在减缓或防止细菌耐药性发展对策中尤其要注意广谱抗菌药的应用。本文中述及的几种严重的细菌耐药性, 无不与相关的抗菌药过度应用有关。例如近年来第三代头孢菌素的广泛、大量应用导致了在选择性压力下产E S B L s 和产A J n p c 粪酶对第三代头孢菌素耐药菌的迅速增多。所以在建立在细菌培养和药敏试验结果的基础上合理选择针对性强、抗菌谱窄的抗生素对防治感染是很重要得。同时监测临床细菌谱和耐药性

的变化趋势, 病原菌的分布及耐药性分析对外科患者感染和合理用药具有重要临床意义。加强无菌技术操作、提高宿主自身免疫力、改变不合理使用抗生素的现状、实现有针对性的个体化用药、提高对敏感菌感染的疗效、降低细菌耐药的发展速度及保护现有有效抗生素的使用寿命, 是外科医师的重要职责。

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