质量风险评估

质量风险评估

工艺参数关键性评估报告

产品名称或者项目名称： 产品代号： 产品阶段：

工艺关键性评估小组成员：

研发/技术： 生产： QC： QA： 评估日期：

报告起草（签名/日期）： 审核（签名/日期）： 批准（签名/日期）：

基本定义和方法

1、基本定义与概念

2、评估流程

五步法评估关键工艺参数

1） 筛选产品与工艺相关的关键质量属性

2） 筛选影响与工艺相关的关键质量属性的工艺步骤 3） 筛选影响CQA的工艺参数

4） 结合工艺参数范围进行风险评估确定工艺参数的内在关键性 5） 结合控制措施进行风险控制确定工艺参数最终关键性 3、风险等级与风险矩阵 3.2 风险等级

3.3 严重性和可能性矩阵（风险等级）

风险等级 严 高 重 中 性 低

低 中 高 可能性 内在关键性 严 高 重 中 性 低

低 中 高 可能性

3.5 可检测性和内在关键性矩阵（风险优先级和关键性判断）

风险优先级 可 高 检 中 测 低

低 中 高 风险等级 最终关键性 可 高 检 中 测 低

非关键 潜在关键 关键

内在关键性

4.评估报告所需的相关文件

产品质量属性评估表1—影响工艺步骤评估

质量属性：根据产品质量指标填写智力属性，如外观，溶解度，鉴别，杂质，颗粒度，pH值 影响因素：影响质量属性的因素：工艺，物料，GMP或者它们的组合

工艺：判断该工艺步骤是否对前面列举的质量属性有影响，选项为有或无 工艺步骤号和工艺步骤，如精制步骤，粗品步骤，打粉步骤等，在步骤号加上编号

理由或备注：工艺步骤对质量属性影响的理由或者其他备注

产品质量属性评估表2—工艺参数影响评估

步骤编号：单元操作或步骤编号，结合前表的工艺步骤编号，按照1.1，1.2„.2.1,2.2,2.3„顺序编

号

单元操作或步骤描述：单元操作或步骤描述，如原料投料，加热到反应温度，添加试剂，反应，萃取，结晶，过滤和洗涤，烘干，出料等

工艺参数编号，按照1,2,3„.顺序编号

工艺中的参数，如温度，数量，数量比，浓度，收率，反应时间，投料时间，停留时间，压力，PH，搅拌速度，等

对关键质量属性的影响程度；按照后面的分析来判断该工艺参数对关键质量属性的影响程度，分为高，中，低无四个等级 。

对关键质量属性的影响程度；分析参数发生偏差时可能对所列的质量属性产生的影响，并对影响分级分为高，中，低，无四个等级。

高：影响很大，主要决定因素；中：异常时有影响，影响一般；低：有影响但很小；空白或无：无影响

列出产品属性评估表1中的受工艺影响的质量属性

质量风险评估--工艺参数关键性评估表

参数编号=产品质量属性评估表2中单元步骤号.参数编号，如1.1.1

工艺中的参数，如温度，数量，数量比，浓度，收率，反应时间，投料时间，停留时间，压力，PH，搅拌速度等； 参数的设定点 注册文件中的参数范围

实际操作范围，工艺验证中验证的范围

严重性：参数偏离范围时对关键质量属性影响的描述可参考产品质量属性评估表2中的影响分析 风险发生严重性等级，分为高，中，低三级高：对关键质量属性有影响，必须严格控制才能保证质量，参数偏离范围为关键性偏差。

中：对关键质量属性可能有影响。不严格控制会出现重大偏差。 低：对关键质量属性影响很小，参数偏离范围为小偏差或微小偏差。 偏差可能性：参数发生偏离范围的可能性描述 发生参数偏离范围的风险可能性分级：高，中，低

高：经常性。操作范围接近于注册范围或参数范围比较窄，参数本身较难控制。正常情况下也可能会偏离范围。中：偶尔。操作范围接近于注册范围或参数范围比较宽，参数本身比较容易控制。异常情况下才会偏离范围。低：很少发生。操作范围远比设计空间窄或参数范围比较宽，紧急情况下才会偏离设计空间。 工艺中采取的管理措施或控制措施或预防措施，如IPC，双人复核，定期检测等

评估后的工艺参数表

新版GMP 完善质量风险管理流程

2011-03-21 来源：医药经济报 编辑：闫楠 我要评论( 0) 字号：小中大

[导语]随着新版GMP的正式实施，制药企业对药品生产质量风险管理的重视度日深。但是，国内系统性地介绍制药企业如何进行质量风险管理，以及如何使用质量风险管理工具的指导性资料还不是很多。

近年来，风险管理工具被有效应用于许多领域，包括财务、保险、职业安全、公共健康、药物安全等。质量风险管理在制药行业推行的重要性不言而喻，它是质量管理体系的有效组成部分，这一概念现已逐渐被行业所接纳。

目前，国际通行的几大制药法规如cGMP、EUGMP、ICH等，对质量风险管理都有具体的要求。新版GMP亦明确：“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。”

由于风险管理是一个专业性很强的管理方法，通常要求风险管理人员具有一定的OE（Operation Excellence）背景知识，并且能够正确使用风险分析工具。

针对风险管理工具的使用，笔者从国家食品药品监督管理局培训中心培训师张秋处了解到一些相关情况。据其介绍，在传统质量管理中，质量风险的评估和管理常采用非正式的方法，即更多依靠风险分析人员的经验和知识来评估风险的大小。随着一些统计分析工具和新方法的开发，以及在制药工业领域的使用，风险评估中公认的风险管理工具涵盖了流程图；过程图；检查表；失败模式和影响分析（失败模式、影响及危害性分析）；故障树型图分析；危害分析和关键控制点；基础危害分析；辅助统计工具；因果关系图等多个方面。

根据国外经验，风险管理流程通常可分为三个部分——风险评估、风险控制和风险回顾。而在不同的过程中，将通过使用不同的分析工具评估、控制和回顾风险，从而达到控制风险的目的。

第一步：寻找潜在风险

风险评估是风险管理的第一步。主要是对潜在危害源的识别和对接触这些危害源造成的风险的分析与评估。包括风险确认、风险分析和风险评价三个部分。

1.风险确认 首先，应关注的首要问题是：某个产品或工艺中将出现的问题是什么？这是进行质量风险管理的基础——即首先系统地利用各种信息和经验，确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险，指出将出现的危害在哪里。

其次，确定研究的过程、产品、问题区域、系统或者研究的对象。

再次，识别潜在的风险源。如审计、法规检查、验证过程、定期产品回顾、变更控制、供应商/承包商变更、设施设计和参数、技术转移、改正和预防行动、投诉、产品质量风险评估以及其他风险评估。

接下来，才是使用风险识别的工具，包括脑力激荡、FMEA、SWOT分析、Kaizen、实地调查（GEMBA）、鱼骨图分析、流程图、险兆事故、内外部审计、经验、历史数据或回顾等，列出所有可能失败的因素，并列出所有发生错误的可能。例如设备停机、故障等，可以使用鱼骨图等工具分析；对于生产工艺，可使用生产流程图进行分析。

2.风险分析 风险分析需要关注的是：问题发生的可能性有多大？问题发生的后果有多严重？问题发生的可识别性有多大？对已经确认的风险及其危害进行分析，一旦识别和列出可能的失败，就必须逐一评估。包括问题的严重性；发生的可能性；发生的可识别性、可检测性等。

要对问题的严重性进行评估时，可对所有问题分类，对每类问题制定1~5分的打分标准，分数越高问题越严重。再对发生的可识别性、可预测性进行评估，例如将发生的可识别性、可预测性分成五个级别，对应1~5分，分数越高说明越难识别。

在整个风险评估过程中，风险分析是最重要的环节，需要相当有经验的技术人员以及质量相关人员共同完成。此外，还要确保所有相关部门都参与评估，所有参与风险分析的人员必须理解风险的评估过程。

3.风险评价 风险评价是指根据预先确定的风险标准，对已经确认并分析的风险进行评价。即：先通过评价风险的严重性和可能性，从而确认风险的等级。在风险等级划分中，可以采用定性描述，比如“高”、“中”或“低”；或采用定量描述，比如具体的数值，数值越高说明风险越大。

第二步：实现风险可控

在质量风险管理中，风险控制的目的在于将风险降低到可以接受的水平，风险控制重点反映在以下几个方面：采取什么样的措施降低、控制或消除风险？在控制已经确认的风险时会否产生新的风险？利益、风险和资源之间的平衡点是什么？风险是否在可以承受的范围？

根据一些外企的经验，风险控制的实施一般包括风险降低和风险接受两个部分。 1.风险降低 所谓风险降低，是针对风险评估中确定的风险，当其质量风险超过可接受水平时，所应采取的降低风险的措施。包括降低风险的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。

在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入系统，或增加了其他风险发生的可能。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价风险是否发生新变化。

至少可以采取四项措施降低风险。一是消除风险发生的根本原因；二是将风险结果最小化；三是减少风险发生的可能性；四是风险转移或分担。

也可以使用根本原因分析工具来减少风险的可能性。根本原因分析工具包括“5个为什么”分析、鱼骨图分析等。

对于所有已经确定风险消减行动计划的执行，必须按照纠正预防行动管理的方法进行。即为每个行动设定明确的行动方案、负责人、完成日期、完成情况，有专人定期跟踪行动完成情况，以确保所有的风险消减行动计划高品质地完成。

如果预定的风险消减行动计划需要延期，要经过正式批准，并对延期的风险进行评估，以评估延期对风险是否有影响，会否增加风险的危害性或者发生的可能性等。

2.风险接受 降低风险之后，还要对能否把风险降低到可以接受的范围内进行确认。而所谓风险接受，是指在实施了降低风险的措施之后，对残余风险接受的决定。

对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除，因此，在综合考虑各方面因素后，要做出是否接受风险的决定。

在此前提下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险管理策略，并且质量风险已经降低到可以接受的水平，不必再采取更严格的整改措施。

第三步：在回顾中总结

在整个风险管理流程的最后阶段，应审核风险管理结果。风险管理是持续性的质量管理过程，应建立定期回顾检查机制，回顾频率则基于相应的风险水平确定。

通常情况下，如果某风险能够满足以下8个条件，则可以认为风险已被正确管理：正确的描述风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行并完成预定的行动。

对于制药企业来说，风险管理应当是质量管理过程中持续并行的组成部分，企业须建立相应机制，审核或监控各种事件，并定期召开会议讨论所有的风险，包括已有风险和确认新提起的风险。会议主题可包括：现有风险的回顾；风险缓解行动计划的执行情况；对产品结果的回顾审核；产品年度回顾；环境年度回顾；变更控制、偏差、审计及调查发现的新风险的讨论确认等。（贾岩）

对药品生产企业风险评估的研究—佳木斯局

近两年，药害事件频繁发生，原因各不相同，现结合几年来的监管实践，从分析药品质量风险的组成因素入手，设定科学评价指标，对药品生产企业进行产品质量风险评估，以期对药品质量风险提前预知，从而采取有效监管手段，从源头上消除风险或把风险损失降低到最低程度。

一、药品质量风险的构成

药品质量风险是药品在使用过程中给患者和社会带来的可能发生的危险。药品生产企业的产品质量风险主要来自于两方面：固有风险和管理风险，二者均会造成药品在使用过程中的潜在危险。

1、固有风险是药品与生俱来的，包括质量标准风险和不良反应风险。

质量标准风险是因标准制定不够完善、非临床研究和临床研究资料不够全面、审批不够严格造成的，是药品上市之前就已成生的。

从去年开始，国家局已通过对近期申报品种的核查、对已有品种的再注册等工作开始着手解决这个问题。随着新的《药品注册管理办法》于2007年10月1日的实施，药品研制和注册申报资料将更加真实、科学、规范，药品技术评价体系将更加完善，药品研制原始数据和生产现场的检查力度也将加大，并将依法严厉打击药品研制和申报注册过程中的各种造假行为，新批准药品的质量标准将更加完善。

药品不良反应风险是合格药品在正常用法用量情况下产生的，俗话说：“是药三分毒”，这种风险是任何一种药品所固有的。

国家局和卫生部于2004年3月4日颁布并实施了《药品不良反应报告和监测管理办法》，在全国范围内的药品生产企业、经营单位、医疗单位与各级药品不良反应监测机构之间建立了一个药品不良反应监测报告的常规工作体系，通过医务人员把病人用药后发生的可疑的药品不良反应逐级上报，药品监督管理部门组织有关专家对各种药品不良反应病例进行因果关系分析评价和药物流行病学调查，并将结果及时反馈，采取停止使用、修改说明书等措施，防止药品不良反应的重复发生。

药品固有风险是药品与生俱来的，国家局正在通过药品注册过程的规范、注册专项整顿工作、药品不良反应监测工作的逐步开展将这类风险降低到最低程度。企业所能做的是如实规范上报药品注册申报材料，制定切实可行质量可控的药品质量标准，积极做好本企业药品不良反应监测工作，有效地降低本企业产品的固有风险。

2、管理风险是企业从原辅料购进到成品出厂的全部过程中因管理问题而产生的药品质量潜在危险，主要来自于三方面：硬件、软件、人。

硬件因素包括厂区周边环境、生产车间及辅助厂房、生产及辅助设备设施、检验设备及环境等。我国自强制实施GMP以来，生产企业在硬件设施上的投入比较大、比较到位，但是随着新版《药品GMP认证检查评定标准》于2008年1月1日实施，有些当时的设计思路已不符合现在的《评定标准》，势必会给产品带来质量风险，这些风险通过GMP认证检查可以体现出来。

软件因素包括企业的各种许可证件是否齐全，文件系统（管理类文件系统、标准类文件系统、记录类文件系统）是否相互支持，形成一个闭合的系统。软件因素对于一个企业很重要，需要做什么、怎样做、按照什么标准做、各部门之间怎样相互衔接相互制约都要靠文件系统规定，没有软件系统，一个企业就是一盘散沙。所以软件系统是否符合国家法律法规、符合企业实际、具有可操作性对产品质量风险起决定作用。安徽华源生物药业有限公司随意变更工艺规程，改变关键的灭菌工艺参数，产生了后果严重的“欣弗”事件。文件系统是否完善、企业是否按照文件规定进行管理，关键在于企业日常生产的执行过程，单靠GMP认证不可能完全体现，需要通过跟踪检查、飞行检查、专项检查和各种有因检查加以补充。

人的因素是三个因素中最容易被忽视的，企业所有人员应该严格按照各项管理规定在符合要求的硬件环境下使用规定设备完成规定工作，如实记录自己所做的工作，所有人员都应该具有与其岗位相适应的学历、专业知识、实践经验。工作都是由人来完成的，人的因素至关重要。“齐二药”事件中如果两个检验员之中的任何一个、或者化验室主任责任心强一点，如果企业各级管理人员、采购人员法律意识强一点，就不会造成那样惨重的后果，使企业付出那样惨痛的代价。认证检查、跟踪检查、专项检查、飞行检查对人员方面的检查都有其局限性，只对表性因素和现场实践进行检查，缺少对人与人之间、部门与部门之间沟通能力和协调能力的考查，这一点应在对企业风险评估过程中加以考虑。

二、科学确定风险评价指标

要对一个企业做到公正全面地评价，就要确定科学的风险评价指标，为了能够尽量全面地反映药品质量风险各个构成要素，便于正确预测药品质量风险，结合近几年的监管实践，确定以下评价指标：

1、安全监管信息

GMP认证情况、跟踪检查情况、飞行检查情况、专项检查情况、日常监管情况、驻厂监督情况、重要岗位人员变更频次及培训情况

2、药品检验信息

评价性抽检不合格情况、监督抽验不合格情况

3、不良反应监测信息

不良反应监测情况、国家公布的不良反应品种情况

4、药品稽查信息

国家质量公告情况、群众举报案件情况、外省核查案件情况

5、药品注册信息

药品注册现场核查情况、申报资料真伪情况、违法违规使用标签说明书情况、违法违规使用内包材情况

6、市场监管信息

药品广告情况、市场反馈的辖区内企业药品质量问题

以上指标基本可以反映企业可能存在的风险因素，将这些指标按不同结果进行量化打分，各项分值汇总形成总分，按得分将企业分为低风险企业、一般风险企业和高风险企业三个档次。

三、采取有效措施积极预防

1、对于认定为低风险的企业

除专项检查和举报检查之外，可适当减少日常监督检查的内容；

在法律、法规允许的范围内，可适当优先办理行政审批、审核手续；

2、对于认定为一般风险的企业

结案后进行回查；

增加日常监督检查的频次，增加驻厂监督检查内容；

3、对于认定为高风险的企业

结案后进行回查；

增加日常监督检查的频次，增加驻厂监督检查内容；

列为重点监督检查对象，进行重点专项监督检查；

对企业负责人进行约谈；

四、需要进一步解决的问题

1、产品剂型的差别

一个管理比较好的注射剂生产企业和一个管理差的口服固体制剂生产企业相比，前者注射剂产品的固有风险较大，管理风险较小；后者固体制剂产品的固有风险较小，管理风险较大。两个企业之间的可比性较差，需要在进行风险评价时加以区分。

2、企业经营情况的差别

经营状况好的企业产量大，销售覆盖面广，出现不合格检验报告和不良信息的基数大；经营状况差的企业产量小，只在局部地区销售药品，不被抽检或者没有不良反应报告。这并不意味后者风险小，前者风险大，所以需要进一步完善评价方法，使我们的评价结果更真实地反映企业实际情况。

新版GMP将质量风险管理提上日程

生意社1月19日讯 “中国新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进

行评估，并最终与保护患者的目标相关联，质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。”国家食品药品监管局（SFDA）药品安全监管司生产监督处处长郭清伍在1月10日召开的2010药物质量与全球竞争力国际研讨会上表示。

并非新鲜概念

《医药经济报》记者了解到：新版GMP的修订完成第二轮的征求意见后，目前已将送审稿、起草说明和有关背景材料送达政策法规司进行审核。

“依据WHO的要求，我们将修订的药品GMP与WHO药品GMP对比情况向WHO进行了通报，WHO在反馈意见中明确表示，修订的药品GMP水平与WHO的GMP标准以及其他法规监管严格的国家的GMP标准相一致。”郭清伍透露。

产品质量回顾分析、质量授权人、质量风险管理等这次新增加的概念并不新鲜。实际上，FDA早在2002年就发布了“21世纪cGMP——一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在2005年ICHQ9发布不久，欧盟就将风险管理加入到其GMP的法规中。

FDA CDER执法办公室生产与产品质量部代理副主任 Edwin Rivera-Martiez表示：在21世纪，cGMP已从最初的关注评价和开发的模式转变为实施和实现的模式，cGMP目前工作的三大主题是：鼓

励基于风险规避的方法，鼓励最佳生产规范，以及促进协作、提高一致性和可预测性。

Edwin Rivera-Martiez表示，FDA鼓励所有优化的GMP检查模式，例如进行cGMP厂址的选择，确保FDA的资源得到最有效的利用，以预防公众健康风险；FDA支持工业的风险管理活动，包括在提高工艺知识和风险控制能力上所做的努力。同时，FDA会根据风险水平调节监管的强度。

尚缺实施经验

风险管理是一个持续的过程，对于医药行业来说，风险管理从药品研发开始贯穿于药品的生产、销售周期。目的就在于通过前瞻性的风险评估，并采取有效地预防措施，最大程度地降低药品质量风险，从而更好地保护患者。药品质量尤其要求具有安全、有效、经济的特点。

据了解，ICH Q9提出风险管理流程是：风险评估-风险控制-风险沟通-风险评审。在风险评估阶段，要解决3个问题，哪些可能出错（即风险辨识）、出错的概率是多少（即风险分析）、错误的严重性（即风险评价）；在风险控制阶段，则着重解决两个问题，即用什么方式来降低或消除风险（即风险降低）、降低后的风险是否达到可接受的水平（即风险接受）；而在风险沟通阶段，Q9要求分享风险管理的信息，促进信任与理解。最后还要记录风险管理的输出结果，以完成风险评审。

业内人士表示：实际上，Q9的思想在国内很多企业的实践中已被应用，如在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变更带来的风险；在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低；在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。只是没有提升到一个系统理论的高度来认识。

随着行业不断发展，很多行业的理念也在发生变化。包括质量风险管理的理念，也处于提升的过程，正如此次GMP修订的工作。郭清伍表示，在两次GMP征求意见期间分别收到了1914条和455条意见，很多企业对提高质量标准表示支持。

与会者表示，现在大家都知道风险管理这东西很好，但对于风险评估等关键性环节却仅停留在概念上。在实施的时候，往往感觉评估起来模糊不确定，缺乏定量的评估工具和实施案例。

业内人士建议，对于此次提出的质量风险管理应当予以细化，因为，不同的人判断的结果是不一样的。制定什么样的风险接受标准也是一项很重要的工作。

郭清伍表示，关于质量风险管理的相关细则，FDA和WHO的文件中都制定了专门的附录，我们也将在今后的附录制定中具体化。由于法规不断更新，各国法规不一，技术不断发展，人们的需求不断变化，对产品及质量的风险接受水平也在不断变化。基于现实的状况，风险管理的工作面十分广泛、繁杂。

企业人士建议，由于此次GMP修订基本与国际接轨。因此，企业要逐步修订内部的质量文件，特别是在变更控制、偏差控制等主体文件体系中，培养专业人员的风险管理意识，在审视变更、偏差、验证、工程设计等具体问题时，要从风险控制的角度来消除和降低风险。再次，要做好质量、设计和风险管理的融合，在改扩建厂房、生产线时，要避免设计缺陷对质量产生影响。

现在大家都知道风险管理这东西很好，但对于风险评估等关键性环节却仅停留在概念上。在实施的时候，往往感觉评估起来模糊不确定，缺乏定量的评估工具和实施案例。

大容量注射剂质量风险评估基本原则（讨论稿）

根据“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”（国食药监办【2007】504号）及“注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求”，结合大容量注射剂生产和质量管理特点，制定大容量注射剂质量风险评估原则。

一、大容量注射剂无菌保证工艺原则要求

（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0

10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上

不予认可。

（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。对采用过滤除菌的大容量注射剂，原则上不予认可。

（3）工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。主要包括以下试验：

① 灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；

② 热穿透试验；

③ 微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。

对无菌保证条件达不到最低要求（F0值小于8或者最终过滤除菌）的大容量注射剂品种，应列为高风险品种，应当责令企业停止该品种生产。

二、处方变更

（一）上市后药品改变原料药

注射剂经批准上市后，如需更改原料药的生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。

注射剂经批准上市后，在实际生产中原料药不按照标示

量100%投料生产的，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。

（二）辅料变更

注射剂经批准上市后，如需更改辅料的相关内容，例如生产商或质量标准，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。

注射剂经批准上市后，如增加辅料种类的，如增加助溶剂或者金属络合剂等，必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。在获得批准之前停止该品种生产。

其他处方变更要求参见“化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求”及“中药注射剂生产工艺处方核查一般要求”。

对于在水溶液中不稳定的药物，或存在配伍问题的药物（例如含有伯氨基的药物可能与葡萄糖存在配伍问题），以及对高温不稳定，在常规输液剂热压灭菌条件下有明显降解的药物，不宜选择输液。

三、对于在【2007】504号文件附件1中列出的高风险品种，企业应停止生产，并对其中的高风险因素进行研究分析，在排除高风险隐患后，按药品再注册要求提出申请，提供相关研究资料，获得批准后方可继续生产。

其他工艺变更要求参见“化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求”及“中药注射剂生产工艺处方核查一般要求”。

对于可能影响产品质量的工艺变更，企业必须按补充申请进行申报，提供相关研究资料，获得批准后方可进行相应变更。

针对高风险产品的风险管理实践

中国医药质量管理协会主办，上海优扬GXP研究中心协助，特邀ISPE新加坡分会主席、资深专家Steve Slater先生，于2011年4月26～27日于北京举办《风险管理应用与案例研究》高级研讨班——针对高风险产品的风险管理实践。

本次研讨将重点关注高风险产品相关的影响因素，如针对产品暴露模式，讨论厂房设计和工艺开发等以管理控制风险。同时课程中安排有四个风险管理实施案例：

案例1：厂房设计原则，减少产品暴露的厂房设计；

案例2：生产工艺，如何控制和减少高风险产品生产风险；

案例3：环境监测，如何确定和定位环境取样的位置和频度；

案例4：公用设施和设备，公用设施和设备的风险因素分析。

质量风险因子数值处理

由于R的基于平均值的95%的置信区间为15~24，

当R=15~24，风险中等，非关键性风险，建议采取措施降低风险。可以通过SOP等形式降低风险。

当R〉24时，风险较高，关键性风险，必须措施降低风险。

当R

当经过风险评估R〉24时，必须采取措施将风险降低至

当经过风险评估R=15~24时，判断风险的严重性，如果S≥3，则也必须采取控制措施。

minitab？R最大值125，最小值1，标准偏差为24 .633,中值为27，请问是如何计算出的？

4、质量风险识别因子

质量识别因子R是质量风险发生的频率O和对产品的严重性S和可检测的概率D的乘积。

即R=OxSxD

风险因子评分实例

风险因子R=O*S*D

R最大值125，最小值1，标准偏差为24 .633,中值为27。

风险管理

ICH Q9已经发布很久了，现在很多企业仍然不知道如何开展这方面的工作或者在实施的工作中遇到很多的问题，这里简单地发表一些个人的观点：

I 风险管理的法规依据：FDA早在2002年就发布了“21世纪cGMP------一种基于风险的方法”，首次正式提出在制药行业中运用风险管理方法，而在ICH Q9发布不久，欧盟就将风险管理加入到了其GMP的法规中（附录20）。

II 风险管理包括的内容：一般倾向于将整个风险管理过程（注意：风险管理是一个持续的过程）分为三个部分，即：风险评估（Risk Assessment），风险控制（Risk Control）和风险回顾（Risk Review）。

III 风险评估这是风险管理过程的第一步，一般包括风险识别（Risk Identification），风险分析（Risk Analysis）和风险评价（Risk Evaluation）三个部分。风险识别是指确认工艺，设备，系统，操作等等中间存在的风险，简单说就是指出风险在哪里；风险分析是指对指出的各个风险进行分析，一般会分析每个风险的严重性（Severity）以及发生的可能性（Possibility）；然后在风险评价中结合风险的严重性和可能性得出一个风险的等级。在风险等级的划分中，每个公司有自己的做法，可以分为高，中，低；也可以分为1，2，3，4....

其中的难点在于风险分析，需要相当有经验的技术人员以及QA相关人员共同完成为好。

举个例子：比如投料的称量过程，因为很明显一般反应对物料的配比要求很精确，所以一旦称量错误，就会造成很严重的问题，所以可以将这里风险的严重性定义为高，而如果称量过程没有适当的SOP，人员没有经过相关的培训或没有第二人核对，那么这个操作发生错误的可能性可以定义为高或中，这样根据严重性和可能性就可以将这个风险的等级定义为高。

IV 风险控制一般包括风险降低（Risk Reduction）和接受风险（Risk Acceptance）两个部分。风险降低是指针对风险评估中确定的风险进行改进，并降低风险。接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面，从而设定一个可以接受的风险等级，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险（因为理论上风险是不可能降为零的）。举个例子：比如上面确定的称量风险，可以通过SOP的应用，操作人员的培训及第二人核对制度（甚至可以采用计算机自动称量系统）而将风险发生的可能性降为低或很低（如计算机系统经过验证，甚至可以认为可能性是零），这样综合风险的严重性和可能性，该称量风险就会降为中或低。（有时中等的风险也可以接受的，不过需要在后期的风险回顾中仔细监控）

其中的难点是制定什么样的风险接受标准，这需要相当的经验以帮助判断。因为风险的接受意味着接受对产品的风险，所以一定要慎重。当然也可以通过后面的实际生产和操作来进行调整。

V 在风险控制与最后的风险回顾中间一般会包括一个风险交流（Risk Communication）的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。

VI 风险回顾：是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风

险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估（当然，这里的工作量是相对少的），甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。

综上所述，风险管理是一个连续的工作，不是说做完就扔在一边不管了，需要长期的跟踪和回顾，当然如果你按照良好的规范来进行，那么后期的工作将会越来越少，风险也会越来越低。

至于风险管理应该从哪里开始，个人认为可以从验证主计划的完成开始，然后在IQ，OQ，PQ及工艺验证中核对风险控制措施的有效性，在工艺验证结束后进行风险回顾，然后是定期或变更后的重新评估等。（当然，这里的灵活性较大，主要看工艺，系统，设备或操作的复杂性）。

风险管理应该是应用到质量管理的方方面面，比如：

1、不良反应的评估

2、退货的风险评估

3、产品质量回顾

4、偏差处理

5、变更

6、产品的放行

……

所以我个人认为，风险管理是质量管理的一部分，是质量管理的一种重要的手段、一种重要的工具。

浙江省温州市食品药品监督管理局推进基本药物生产现状和质量安全风险评估工作

2010-12-03

关键词：

根据《温州市基本药物品种（非注射剂类）生产工艺和处方核查工作实施方案》，结合全市基本药物生产实际，2010年11月25～26日，浙江省温州市食品药品监督管理局组织召开全市基本药物生产现状和质量安全风险评估现场会，回顾总结前一阶段全市基本药物生产监管和企业自查情况，对全市基本药物生产现状进行分析，从原辅料质量、生产过程控制和工艺处方变更、生产人员操作、生产偏差控制等环节对基本药物质量安全风险进行评估。同时，对如何加强基本药物质量安全监管和风险控制、基本药物电子监管展开学习讨论。

为贯彻落实加强基本药物生产监督管理有关要求，排除基本药物品种质量安全隐患，确保基本药物生产质量，前一段时间，温州市局已组织核查组对在产的基本药物品种开展了现场核查工作。通过现场核查，掌握了全市辖区内基本药物品种生产工艺和处方的执行情况；市局和辖区县级局都对各生产企业的基本药物品种建立了生产监管档案。

会后，药品注册现场核查员对一家企业的基本药物品种生产工艺和处方进行了现场核查。