紫杉醇在头颈肿瘤的放疗增敏作用研究进展

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医学综述2011年11月第17卷第21期M edical Recapitulate, Nov. 2011, Vol. 17, No. 21

肿瘤医学

紫杉醇在头颈肿瘤的放疗增敏作用研究进展

许雪波

1△

(综述) ,

徐志坚

2※

,

祝晓芬

1

(审校)

(1. 惠州市第一人民医院耳鼻喉科, 广东惠州516003; 2. 惠州市中心人民医院耳鼻喉科, 广东惠州516001)

中图分类号:R739. 6 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2011) 21-3248-03

摘要:头颈部恶性肿瘤的治疗是一个复杂而又棘手的问题, 放射治疗是治疗头颈部恶性肿瘤的重要手段之一。然而, 单纯的放疗仅对辐射敏感的部分肿瘤有比较好的疗效, 大部分肿瘤对辐射并不敏感。紫杉醇作为一种广谱的抗肿瘤药物, 具有独特的抗肿瘤作用机制, 并且临床上紫杉醇的放疗增敏作用已经得到认可, 为头颈肿瘤的治疗提供了新的手段。

关键词:紫杉醇; 放射增敏; 头颈部肿瘤

Researh Pro gre ss o f Sens itization Effe ct of Pac lit axel in Head and Ne ck Canc er Radiotherapy XU Xue-bo 1, XU Zhi-jian 2, ZH U Xiao-fen 1. (1. Depar tment of Otolaryngology, Huizhou Firs t People ′s H ospital, H uiz hou 516003, china; 2. Depar tment of Otolaryngology, H uiz hou Municipal C entral People ′s H ospital, H uiz hou 516001, china)

Abst rac t:Head and neck ma lig nant tumor tr eatment is a complex and difficult problem, r adiation thera-py is one of the im por ta nt tr eatments for the disea se. However, radiother apy alone has a relatively good thera-peutic effect to some tumors sensitive to radiation, while m ost tumor s are insensitive. Paclitax el is br oad -spectrum antitumor dr ugs, and it has a unique anti -tumor m echanism. Clinically pa clitaxel r adiothera py sen-sitization effect has already been confir med, which pr ovides a new appr oach for the treatment of hea d and neck cancer.

Key words :Paclitaxel; Radiosensitization; Head and neck neoplasms

与微管有关的细胞活动。在真核生物中目前已经确定的微管蛋白有7种, 其中α和β微管蛋白是微管结构的重要组成, 并且在真核生物细胞中普遍存在, 具有高度保守性。紫杉醇可通过与β微管蛋白N 端的31个氨基酸残基和中段的217～231氨基酸残基结合, 稳定微管蛋白的构象, 破坏微管系统

[3]

紫杉醇(paclitaxel) 是一种紫杉烷类二萜化合物, 由Wa ni 等于1967年首次从太平洋红豆杉中分离提纯。紫杉醇具有独特的抗肿瘤机制, 对很多耐药瘤株均有一定的效果, 因此对于它的研究一直是近年的热点。20世纪90年代以来, 紫杉醇已在全球包括中国在内的40多个国家获准上市。头颈部恶性肿瘤的治疗是一个复杂而又棘手的问题, 需要制订一个综合的治疗方案。紫杉醇已在头颈恶性肿瘤的治疗方案中起到重要作用, 且临床证实紫杉醇具有显著的放疗增敏

[1]

作用, 现就其放疗增敏作用机制予以综述。1 紫杉醇的理化性质

紫杉醇的分子式为C 47H 51NO 14, 相对分子质量为853. 92。紫杉醇难溶于水, 可溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂。紫杉醇对酸相对稳定, 碱性条件很快分解。紫杉醇的血浆蛋白结合率为89%～98%。主要在肝脏代谢, 随胆汁进入肠道, 经粪便排出体外。2 紫杉醇的放疗增敏机制

2. 1 微管稳定机制 微管系统广泛存在于真核细胞中。在细胞有丝分裂过程中, 需要胞质内微管的解聚以形成纺锤体微管, 此时染色体只有在纺锤体微管的牵引下才能向两极移动, 随之在有丝分裂之

[2]

后这些微管又重新解聚成微管蛋白。微管蛋白的聚合和解聚处于一种动态平衡状态。如果破坏微管系统内的平衡, 将会扰乱细胞正常的有丝分裂以及

基金项目:惠州市科技计划项目(2009B 020003017)

内的平衡, 从而抑制微管解

聚及纺锤体的正常形成, 使得细胞周期阻断于G 2和M 期, 并导致有丝分裂异常或停止。进一步研究佐证, 如果β微管蛋白表达水平不同及β微管蛋白突

[4, 5]

变均将会影响到肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性。在细胞有丝分裂中, 处于分裂周期不同时相的细胞对放射的敏感性有很大差异。其中G 2/M 期细胞最敏感, S 期和G 0期细胞对放射抗拒。在使用紫杉醇抗肿瘤药物后可以使大量增殖期肿瘤细胞阻滞于G 2和M 期, 在这是两个对放射最为敏感的时相给予一定的照射, 就能最大程度地杀伤肿瘤细胞, 从而达到

[6]

放射增敏的目的。Colem an 等及国内学者周秦毅等对头颈部鳞癌细胞株进行体外研究发现, 用紫

[7]

杉醇后观察到了G 2/M 期的聚集细胞。周秦毅等研究还观察到:用药后24～30h, G 2/M 期分布最高, 而且此时再联合照射细胞生长抑制率最高(各组均值达到87. 51%～89. 64%) , 与先照射后加紫杉醇组细胞生长抑制率(各组均值为57. 84%～64. 34%) 及单纯照射组细胞生长抑制率(均值为41. 90%) 相比差异有统计学意义, 说明经用紫杉醇后使Hep-2细胞聚集于对射线敏感的G 2/M 期, 从而增强射线对肿瘤细胞的杀伤作用。因此, 紫杉醇对Hep-2细胞放射增敏其机制可能是它使Hep-2细胞分裂聚集于G 2/M 期, 故达到了放射增敏的作用。

2. 2 组织细胞再氧合 射线的生物学效应受氧的影响, 细胞在有氧情况下照射时敏感性为缺氧时的3倍左右。肿瘤组织内乏氧细胞的存在是影响放射

[7]

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效应的重要因素。紫杉醇本身作为一种抗肿瘤药物, 在用药后可能诱导敏感的肿瘤细胞凋亡。这样就减少了实体肿瘤对氧的消耗, 缩短了乏氧肿瘤细胞与供养血管之间的距离, 增加了局部供氧量, 使原来的乏氧细胞转变为氧合好的细胞, 提高了这些肿瘤细胞的放射敏感性。用药后细胞的凋亡水平是紫杉醇的放射增敏作用的预测指标。因此, 使肿瘤细胞凋亡指数增加是紫杉醇的放射增敏机制之一。近年来, 对乏氧肿瘤细胞的放疗增敏剂及其机制的研究引起人们

的广泛关注[8, 9]

。到目前为止, 紫杉醇对头颈部乏氧肿瘤细胞放疗增敏作用的实验研究未见有报道。3 基因水平研究机制

3. 1 癌基因Bcl-2 B cl-2属于凋亡抑制基因, 是Bcl

家族中的重要成员[10]

。Bcl-2最早是从人类滤泡性B 细胞淋巴瘤中发现并分离的基因, 其编码的膜结合蛋白, 定位于线粒体膜、核膜及内质网上, 并且仅在处于激活和发育过程的细胞中表达, 而在成熟或走向凋亡的细胞中不表达。现有研究资料表明, 肿瘤细胞对射

线的敏感性与放射导致的肿瘤细胞凋亡有关[11]

。

Ha ra 等[12]

发现, 肿瘤细胞B cl-2的过度表达可以提高辐射的存活率, 而抑制Bcl-2的表达能明显增加肿瘤细胞受辐射后的凋亡率。因此, Bcl-2的高表达势必导致细

胞对射线诱导凋亡的耐受[13]

。Bcl-2磷酸化是代表了抗微管药物诱导细胞凋亡的信号通路。紫杉醇正是通过诱导Bcl-2蛋白磷酸化, 促使细胞凋亡, 但不能诱导B cl-2缺陷株细胞的凋亡。紫杉醇诱导Bcl-2蛋白磷酸化后, 致使其抑制凋亡的功能下降, 打破了促凋亡和抗凋亡蛋白之间的平衡。在电离辐射损伤D N A 后加速启动凋亡机制, 从而起到了放疗增敏的作用[14]

。3. 2 细胞周期素Cyclin 肿瘤的本质在于细胞周期调节失调及失控, 细胞可以无限制、自主的增殖和分裂。细胞能顺利通过有丝分裂的各个时相需要多种因子在多层次上共同调控, 在这其中细胞周期素Cyclin 起到了关键性的作用。细胞周期素Cyclin 是细胞周期中重要的正性调节因子, 其在肿瘤的发生、发展中所扮演着重要的角色, 并日益成为人们关注的焦点。目前在哺乳动物细胞中已分离出9类主要的细胞周期素, 在诸多细胞周期素中, Cyclin B 的表达与肿瘤的放射敏感性密切相关。B 型细胞周期素又有两种亚型:Cyclin B1、Cyclin B 2被发现。其中的Cyclin B1是一个经典的分裂期周期蛋白, 它参与了细胞周期检测点的调控, 并促进G 2/M 期转换, 从而加速细胞周期进程。学者Yuan 等[15]

采用RN A 干扰的方法抑制Cyclin B1表达, 结果导致G 2/M期阻滞, 细胞有丝分裂受到抑制, 并且进一步诱导细胞凋亡, 这一研究结果提示Cyclin B 1的正常表达在调控细胞

有丝分裂中起到了重要作用。然而, Cyclin B 1过度表达促进G 2/M期转换, 加速细胞周期过程, 最终导致细胞的癌变。Ha ssan 等

[16]

在一项头颈部鳞癌的

Ⅲ期临床试验研究发现, Cyclin B1的相对高表达加速了G 2/M期的转化, 而肿瘤细胞处于G 2和M 期正是对射线最为敏感的时期, 减少了这两个对射线最敏感细胞期被射线击中的可能性, 进而表现为相对的放射不敏感。因此提示, Cyclin B 1的过度表达和头颈部鳞癌的放射抗拒有关。Cyclin B2在双极纺锤

体形成过程中是不可缺少的[17]。翁婉雯等[18]

观察不同浓度紫杉醇, 联合不同剂量照射对人口腔表皮样癌细胞增殖抑制率的影响, 并采用基因芯片技术筛选与紫杉醇放射增敏作用相关的差异表达基因, 发现其中Cyclin B 2的表达有明显下调。Cyclin B2表达降低使得细胞无法形成双极纺锤体, 以致于停留在G 2/M期, 从而影响到细胞的正常的有丝分裂。说明紫杉醇能够通过抑制Cyclin B 2的表达, 使细胞停滞于G 2/M期, 从而起到放疗增敏作用。

3. 3 survivin 基因 survivin 是新近发现的凋亡抑制蛋白家族成员。与其他凋亡抑制蛋白家族成员不同的是survivin 不但具有抑制细胞凋亡的作用, 而且还可能参与了细胞有丝分裂的调节。如果干扰survivin 与有丝分裂纺锤体微管的特异性结合, 可导致survivin 抗凋亡活性的丧失。survivin 阻断细胞凋亡的途径是通过直接作用于终末效应酶———半胱氨酸蛋白酶

ca spa se-3、ca spa se-7, 抑制ca spa se-3/7的活性[19]

。基于suvinin 基因能影响着丝点微管及其附件的稳定性和纺锤体检测点的信号转导, 参与细胞有丝分裂的正常进行[20]

。有学者采用RN A 干扰的方法抑制sur -vivin 的表达, 能使细胞停滞在G /M 期[21]

2, survivin 的表达下调, 也促使药物加照射组出现G 2/M 期的细胞阻滞, 提高了细胞的辐射敏感性。翁婉雯等

[18]

在研究

紫杉醇放射增敏分子机制中也发现了survivin 基因的

明显下调。与此同时, 张帅等[22]

在紫杉醇联合放射治疗鼻咽癌裸鼠移植瘤过程中发现, 紫杉醇对鼻咽癌裸鼠移植瘤具有放疗增敏作用, 这种作用可能与凋亡抑制基因survivin 的表达下调有关。

4 展 望

紫杉醇被誉为20世纪发现的最主要的抗癌药物, 加之其独特的放疗增敏作用, 特别是在头颈部肿瘤的应用将具有广阔的空间。随着对紫杉醇研究和应用的不断深入, 定能为头颈肿瘤的治疗提供更多行之有效的方法和手段。参考文献

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收稿日期:2011-05-26 修回日期:2011-08-15

Ang/Tie 2系统与肿瘤血管生成的关系

赵萍萍

△

(综述) ,

刘陶文

※

(审校)

(广西壮族自治区南溪山医院暨桂林医学院临床医学院肿瘤科, 广西桂林541001) 中图分类号:R730 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2011) 21-3250-03

摘要:促血管生成素(Ang) 是近年来新发现的唯一含有受体激动剂和受体抑制剂的血管生长因子家族。Ang 家族包括Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4, 均作用于特异受体酪氨酸激酶受体2, 参与肿瘤新生血管的形成、延续, 影响肿瘤的生长、侵袭和转移。通过对它们结构、生物功能、信号转导通路及肿瘤血管生成关系的研究有助于阐明肿瘤血管新生的机制, 为针对该分子的靶向治疗提供依据。

关键词:促血管生成素; 新生血管化, 病理性; 肿瘤

Relationship betwee n Ang /Tie2Sys t em and Tumo r Angiopo iesis ZHAO Ping-p ing, L IU Tao-wen. (De-par tment of Oncology, Nanxis han Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous R egion, Guilin Medical S chool of

C linical M edicine, Guilin 541001, China)

Abst rac t:Angiopietin wa s found in r ecent years, and it was the only family of a ngiogenic factors which contained activ ator and anta gonist of receptor. Ang family includes Ang-1, Ang-2, Ang-3and Ang-4, which can com bine w ith the r eceptor Tie2, it and its recepter were not only involved in tumor angiogenesis a nd de-velopment, but also influenced tumor grow th, invasion a nd metastasis. Inv estig ateing its structur e, biological fuction, signal pa thway and the r elationship of this system can be helpful to illustra te the mechanism of tum or a ngiopoiesis, and provide basis for targeted therapy.

Key words :Angiopoietins; Neocascalarization; Pathologic ; Neoplasms

ulin-like a nd ep ider m a l grow th fa ctor hom o logy dom a ins, T ie 2) 与血管生成密切相关, 在肿瘤形成过程中对血管形成、稳定、转移和退化起重要作用。靶向Ang/Tie2的治疗可抑制肿瘤血管生成, 因此对肿瘤的治疗有潜在的应用前景。1 Ang /Tie 2的结构及生物

肿瘤发生是个复杂的过程, 受多种因素影响, 其中

肿瘤内血管生成是影响其生物学行为的关键因素之一。研究证实, 促血管生成素(a ngiopoietin, Ang) 家族及其酪氨酸激酶受体2(tyr osine kina se w ith im m u noglob-基金项目:广西壮族自治区南溪山医院暨桂林医学院临床医学院研究生科研创新基金(Y0902063)

学功能

Ang-1是一种分泌蛋白, 基因定位于8q22～q23,

3

相对分子质量约75×10, 全长498个氨基酸, 含3个结构域, 即疏水性分泌信号肽、N 端螺旋卷曲结构域、C 端纤维蛋白原样结构。人Ang-1主要由管周细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞分泌。Ang-2基因位于8p23. 1, 包含9个外显子和8个内含子, 由496个氨基酸组成, 与Ang-1有约60%的同源性。人的Ang-2主