新型皮肤渗透促进剂的研究 论文

摘 要

N-烃基化产物是一类高效渗透促渗剂，可由己内酰胺与卤代烃经N-烃基化反应获得。同时它们也广泛应用于农药、化妆品、印染和制革等多种行业。

本课题研究了以己内酰胺和苄氯为原料、以KF/Al2O3和PTC为催化剂，固液相转移催化合成N-苄基己内酰胺。运用气相色谱-质谱联用确定产物结构，气相色谱分析产品含量。以产物的转化率作为考察指标，采用单因素方法，研究了各种因素如反应原料配比、催化剂用量、反应温度、反应时间等的影响，确定了最佳的工艺条件。其中最佳的工艺条件为：KF/Al2O3用量与原料己内酰胺用量的摩尔比为1：1；己内酰胺和苄氯的用量摩尔比为1：1.5；反应温度为80℃；反应时间为7h。在最佳的工艺条件下转化率高达96.24%。

关键词： N-烃基化反应 N-苄基己内酰胺 渗透剂 相转移催化

Abstract

N-alkyl products are a kind of efficient penetration agents which can be synthesized by using caprolactam and halohydrocarbon according to N-alkyl reaction. At the same time, they are also widely used in pesticides, cosmetics, printing and dyeing and tanning and many other industries.

The theme involved the synthesis of N-benzyl-caprolactam with caprolactam and benzyl chloride as materials over KF/Al2O3 and PTC by solid-liquid phase transfer catalysis. The resultant was identified by gas chromatography-mass spectrometry and the content of N- benzyl-caprolactam was determined by gas chromatography. By using the method of single-factor, the conversion of resultant as an index, the reaction conditions such as the reactant ratio, the amount of catalyst, the reaction temperature and the reaction time were examined to give the optimum process conditions. The optimum conditions was that the ratio of the KF/AL2O3 amount to the caprolactam amout was 1:1 and the ratio of the caprolactam amount to the benzyl chloride amout was 1:1.5;the reaction temperature of 80℃;the reaction time of 7h.In the optimum process conditions ,the conversion rate was as high as 96.24%.

Key words: N-alkyl reaction; N-benzyl-caprolactam; penetration agent ;phase transfer catalysis

目 录

摘 要 .................................................. I Abstract ............................................... II 目 录 ................................................ III 1 前言 ................................................. 1 1.1 本课题的目的及意义................................. 1 1.2 皮肤渗透促进剂的国内外发展现状 ..................... 1 1.3 皮肤渗透促进剂的种类及作用机理 ..................... 2 1.3.1 皮肤渗透促进剂的种类[12] ............................ 2 1.3.2 皮肤渗透促进剂作用机理 ............................ 2 1.4 合成路线的分析筛选................................ 2 2 实验部分 .............................................. 5 2.1 实验原料 .......................................... 5 2.2 实验设备仪器 ...................................... 6 2.2.1实验设备 .......................................... 6 2.2.2玻璃仪器 .......................................... 6 2.3实验原理 ........................................... 7 2.4 实验方法 .......................................... 8 2.4.1 KF/Al2O3的制备 ..................................... 8 2.4.2 N-苄基己内酰胺的合成 .............................. 8 2.5实验装置 ........................................... 8 2.5.1反应装置 .......................................... 8

2.5.2蒸馏装置 .......................................... 9 2.6分析方法 ........................................... 9 2.6.1 薄层层析色谱分析 .................................. 9 2.6.2 气相色谱分析 ..................................... 10 2.6.3气相色谱-质谱联用分析 ............................. 13 3 实验结果与讨论 ....................................... 14 3.1 合成N-苄基己内酰胺的单因素考察实验 ............... 14 3.1.1反应时间的影响 .................................... 14 3.1.2反应温度的影响 .................................... 14 3.1.3催化剂用量的影响 .................................. 15 3.1.4原料配比的影响 .................................... 16 3.2分析结果 .......................................... 16 3.2.1薄层层析色谱分析 .................................. 16 3.2.2气相色谱-质谱联用定性分析 ......................... 17 4.结 论 ............................................... 19 后 期 .................................................. 20 参考文献 ............................................... 21 致 谢 ................................................. 22 附 录 .................................................. 23

1 前言

1.1 本课题的目的及意义

皮肤渗透促进剂有助于透皮吸收药物克服皮肤角质层的障碍，其促渗机制是使皮肤蛋白变性，可逆的改变皮肤角质层的屏障作用，且不损伤任何活性细胞，达到增加药物在皮肤的溶解度，使药物透皮吸收率增加的目的。目前多采用添加氮酮等化学促进剂，因具有副作用小等优点而日益受到关注。本文采用KF/Al2O3协同相转移催化剂通过固-液相转移法实现己内酰胺的N-烃基化反应。以己内酰胺和苄氯为原料，相转移催化合成一种新的皮肤促渗剂。为固-液相转移催化方法的研究及皮肤促渗剂的开发奠定研究基础。

通过近一个月对文献检索的查找我们得知，对N-苄基己内酰胺的合成路线的探索在国内研究的尚不充分，理论也有待进一步完善，在所知的研究中，其工艺条件和工艺路线也是相差很大的。

我们研究此课题目的，是在中外文献研究的基础上，探索在我们现有的实验室条件下合成N-苄基己内酰胺的条件温和、过程简单、易于发生、安全合理的反应路线，在得出产品的基础上进一步探索几种重要反应因素对其产率、纯度的影响。

1.2 皮肤渗透促进剂的国内外发展现状

直到二十世纪初，人们仍认为皮肤是微生物、化学物质和药物不可透过的屏障，一次偶然的发现，二甲基亚矾与皮肤接触后可被吸收进入体循环，才使上述观点得以改变。1924年，Bein提出皮肤最外面的角质层是药物经皮肤渗透的最主要的阻力。后来SboePuleni等人指出经皮肤渗透是受角质层限制的被动扩散过程。Miboacni等测定了一些模型药物在角质层中的表观扩散系数，指出虽然皮肤有良好的屏障特点，但是某些药物还是具有较大的渗透性。这些研究奠定了经皮给药系统研发的基础川。目前正在研究的通过经皮给药的药物及通过经皮给药方法治疗的疾病很多，主要包括心血管病、呼吸道疾病、疼痛、骨骼疾病、恶心及呕吐、神经或精神疾病、抗衰老、疫苗接种等。由于皮肤对绝大多数药物具有良好的屏障功能，因此很多化学、药剂学和物理学方法都被研究用于促进药物的经皮渗透，渗透促进剂具有易于处方成型和易于长时间大面积应用于皮肤的优点，但是到目前为止，只有屈指可数的几种促渗剂能达到理想的促渗作用，满足药物治疗效果，且其对大分子药物的促渗效果十分有限。近年来,载体氟化物作为一种碱性催化剂在有机合成中得到广泛应用，其特点是反应条件温和、催化反应活性高、选择性强、后处理简单、产率高且无机载体可再生重复使用，有学者将

KF/Al2O3应用到合成月桂氮酮中获得满意结果。但己内酰胺N-烃基化产物仍停留在月桂氮酮的研究上，关于己内酰胺N-烃基化其他产物很少有报道。

1.3 皮肤渗透促进剂的种类及作用机理

1.3.1 皮肤渗透促进剂的种类[12]

(1)表面活性剂类

该类促进剂包括多种阴离子、阳离子和非离子表面活性剂。 (2)月桂氮酮及其类似物

月桂氮酮是一种新型皮肤促进剂，被广泛用于药物的皮肤促渗吸收。 (3)醇类

这些化合物在经皮给药制剂中常作为载体，对药物和其他促渗剂起到融解和混合

的作用，单独作为吸收促进剂则效果不佳。 1.3.2 皮肤渗透促进剂作用机理

皮肤渗透促进剂的合成及应用研究如下：

一．改变皮肤角质层皮肤排列作用:在渗透促进剂的作用下，位于类脂基质层结构中的腔隙膨胀、扩展并使相邻的腔隙融合，最终形成网状的腔隙系统，构成渗透路径，从而有利于物质分子通过角质层；二．影响皮肤角质层水合作用：促进剂能提高皮肤表面角蛋白中含氟物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，便与药物分子穿透，从而促进药物的透皮吸收；三．溶解皮脂腺管内皮脂的作用：促进剂可渗入皮肤皮脂腺管内，溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道；四．扩张汗腺和毛囊开口的作用：促进剂通过膨胀和软化角质层，使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物通过而促进药物透皮吸收；五．抑制局部血液流速，增加局部药物浓度:促渗剂在促进药物透皮的同时抑制血液流速，使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部应用效果。

1.4 合成路线的分析筛选

经过对中国期刊网文献的检索以及查找相关中英文资料的分析学习，我们得知，对N-苄基己内酰胺的合成原理为己内酰胺中氮上发生烃基化反应。

反应方程式：

ONH

CH2Cl3

PTCOCH2

+ HCl

由于N-烃基化反应的工艺条件（如催化剂、溶剂、反应时间、反应温度）在不同的文献和报道中相差很大，按主要的不同点，将实验方法分为以下几种[6]：

（1）无催化剂法 氢化钠法

此法是生产N-烃基化产物的原始工艺，在甲苯或石油醚溶剂中，己内酰胺首先与氢化

钠作用，生成己内酰胺钠盐，然后在氮气保护下，与卤代烷烃缩合生成N-烃基化产物。该法是报道较早的合成工艺，所用缩合剂NaH非常活泼，操作危险，且其价格昂贵，生产成本高。

②醇钠法

醇钠法用醇钠代替氢化钠作为缩合剂制备N-烃基化产物，与氢化钠法相似，需要两步

合成。该法中醇钠化学性质活泼，仍需N2保护，溶剂脱水干燥处理等，反应条件苛刻，反应时间长，生产成本较高，不适于工业化生产。此法目前国内外基本已不采用。

(2)分水合成法

用固体NaOH作缩合剂，以石油醚作溶剂，己内酰胺和卤代烷烃反应中产生的水与石油醚形成共沸方式带出后除去。粗产品经与盐酸成盐、中和、萃取、分离、回收溶剂、减压蒸馏等一系列后处理即得产品。

有学者从溶剂的选择和工艺条件优化方面改进分水合成法，首次选用环己烷代替石油醚作溶剂，易回收，无污染，安全性好，降低了生产成本。本法原料易得，工艺简单，质量稳定，成本低，反应时间短，易实现工业化，但收率有待提高，提纯法有待改进。

(3)相转移催化法 ①固一液相转移法

此法以固体强碱Na0H、KOH、或复碱KF/Al2O3等作为缩合剂，在催化剂(如聚乙二醇或TBAB、TEBA、TBAHS等)作用下，己内酰胺与卤代烃一步合成N-烃基化产物。

此反应在非水溶剂中进行，采用粉状碱给操作带来不便，反应时间也较长。但反应条件温和，收率高，无需氮气保护，经济可行，为目前合成N-烃基化产

物较好的工艺方法。但反应时间长。

②液液相转移法

该法是在甲苯溶剂中，以氢氧化钠水溶液作为缩合剂，以冠醚、开链多聚醚和某些季按盐，如氯化三乙基苄基铵(TEBA)，氢硫酸四丁基铵(TBAHS)，氯化三辛基甲基铵和溴化四丁基铵(TBAB)为相转移催化剂，己内酰胺与卤代烃直接合成N-烃基化产物。

其特点是工艺简单，易于控制，不需严格无水和氮气保护。但反应时间长，溶剂用量大，催化剂较贵，由于水对催化剂的溶剂化作用，削弱了相转移催化的反应活性，增加了副反应，后处理困难。另外，该法碱用量超过理论用量的20倍，废液处理量大。

(4)超声波相转移催化法

有学者因采用超声波与相转移催化剂PGE-400进行双重催化，使己内酰胺N-烷基化反应。但由于声化学机理复杂，各种因素相互影响，要达到实际应用尚须进一步研究。

(5)无水KF协同催化法

以苯、环己烷或四氢呋喃为溶剂，采用无水KF和相转移催化剂协同催化合成N-烃基化产物。采用无水KF协同催化，对于降低反应活化能，提高反应收率具有十分重要的意义，但KF价格贵，影响产品成本。

经过对以上几种方法的比较，我们得出：

无论单独采用哪种方案，都存在一定的缺陷，经过仔细阅读文献，采用KF/Al2O3协同相转移催化剂通过固-液相转移法可以实现己内酰胺的N-烃基化反应。而且这一方法解决了反应时间长，温度较高，环境污染严重，价格昂贵等问题。

2 实验部分

2.1 实验原料

所用原料如下表1，所有原料都未提纯。

表1 原料来源情况

序号 药品名称 1 2 3 4 5 6 7

己内酰胺 氯化苄 四丁基溴化铵 氢氧化钾 无水碳酸钾 氟化钾 环己烷

规格 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析出 分析纯

含量 99.0％ 99.0％ 99.0％ 99.0％ 99.0％ 99.0％ 99.9％

生产厂家

天津市光复精细化工研究所 天津市瑞金特化学品有限公司

天津市大茂化学试剂厂 中国烟台市双双化工有限公司

天津市大茂化学试剂厂 天津市瑞金特化学品有限公司

天津市医药公司

主要原料物性 （1）己内酰胺

分子式：

英文名：Caprolactam

性 状：白色晶体，溶于乙醇、乙醚、氯仿等多数有机溶剂 溶 点：68～70℃ 沸 点：270℃ 分子量：113.18 蒸汽压：0.67kPa/122℃; 闪点：110℃

用 途：用以制取己内酰胺树脂、己内酰胺纤维和人造革等，也用作医药原料有机合成。

（2）氯化苄

英文： benzyl chloride 分子式 C7H7Cl；C6H5CH2Cl

外观与性状： 无色液体，有不愉快的刺激性气味 分子量 126.58 蒸汽压 2.93kPa/78℃ 闪点：67℃ 熔 点：-39.2℃ 沸点：179.4℃

溶解性： 不溶于水，可混溶于乙醇、氯仿等多数有机溶剂 密 度 ：相对密度(水=1)1.10；相对密度(空气=1)4.36

2.2 实验设备仪器

2.2.1实验设备

所用设备如下表2

表2 实验设备

序号 仪器名称 1 2 3 4 5 6 7 8 9

KWT型调压控温仪 多功能搅拌器 FA2004电子分析天平 电热鼓风干燥箱 SHZ-D循环水式真空泵 ZF-I型三用紫外分析仪 旋转蒸发仪 GC2010气相色谱仪

生产厂家

山东鄄城华鲁仪器公司 江苏省金坛市正基仪器公司 上海精科天平厂 上海一恒科技有限公司 河南省巩义市英峪仪器一厂 上海顾村电光仪器厂 上海沪西分析仪器厂 日本岛津公司

GC-MS2014气相色谱—质谱联用仪 日本岛津公司

2.2.2玻璃仪器

实验所用玻璃仪器如下表3

表3 实验仪器

序号 1 2 3 4 5 6

仪器名 三口烧瓶 圆底烧瓶

电接点玻璃水银温度计

温度计 量筒 量筒

数量 1 1 1 1 1 1

规格（ml）

250 500 300 100 50 10

2.3实验原理

1. N-烃基化反应原理

采用KF/Al2O3协同相转移催化剂通过固-液相转移法实现己内酰胺的N-烃基化反应。以己内酰胺和苄氯为原料，相转移催化合成一种新的皮肤促渗剂。为固-液相转移催化方法的研究及皮肤促渗剂的开发奠定研究基础。反应方程式：

OCH2Cl3

PTCON

CH2

+ HCl

反应机理为：碱夺取己内酰胺中的质子氢，形成氮负离子，氮负离子在PTC的作用下对苄氯进行亲核取代，其中在碱性适度下KF/Al2O3 中的F- 被Al2O3活化后可与NH形成氢键，大大增加了N的亲核性，从而促进了固液相转移催化N-烃基化，所以收率有很大的提高。

2. 相转移催化反应机理

首先，己内酰胺在相转移催化剂和碱的作用下，脱去质子，形成亲核性能较强的阴离子Y-，并与催化剂中阳离子Q+形成离子对。由于催化剂中阳离子的亲脂性，无机相中的Y-就随离子对一起进入有机相中与苄氯进行亲核取代反应，新形成的离子对再返回到无机相中进行下一轮循环。此过程图示如下:

C7H7Cl+〔Q+ Y-7H7Y+〔Q+ Cl-〕 有机相

----------------------------------- 相界面 Cl-+〔Q+ Y-〔Q+ Cl-〕 无机相 其中Q+代表季铵盐阳离子，Y-代表阴离子。

制备过程发生的主要副反应，为苄氯与本身的苄醇相互反应生成苄醚： C7H7Cl+ C7H77H7OC7H7 + HCl

2.4 实验方法

2.4.1 KF/Al2O3的制备

将34g KF.H2O溶于150ml蒸馏水中,加入30g中性氧化铝,混合物在60~70℃搅拌1h,然后脱水,残留物在120℃下烘4h至固体物成粉状物,置于干燥器中备用(10g催化剂相当于69mmol KF)。 2.4.2 N-苄基己内酰胺的合成

本课题通过采用KF/Al2O3协同相转移催化剂，以己内酰胺和苄氯为原料，合成一种新的皮肤促渗剂，对反应条件如反应温度、反应时间、反应催化剂用量、溶剂用量等进行固定其他条件的单因素实验进行合成路线的研究。

其实验步骤如下：

1．在装有磁力搅拌器、温度计、回流冷凝器的250ml斜三口烧瓶中先加入40ml溶剂环己烷，再加入定量己内酰胺、KF/Al2O3、氢氧化钾、碳酸钾、相转移催化剂，搅拌下加热升温至70-80℃，然后滴加定量的苄氯，控制在1h内加完，保持该反应温度继续反应6-8h。反应完毕，冷却、过滤，用少量溶剂洗涤固体物；合并滤液，在1.33kPa下蒸馏收集186-187℃的馏分，即得产品。

2．将滤液用薄层色谱法进行分析、质谱测定结构，最后用气相色谱确定转化率。

2.5实验装置

2.5.1反应装置

图1 常压法合成反应装置图

2.5.2蒸馏装置

图2 减压蒸馏应装置图

2.6分析方法

本次实验主要进行薄层层析色谱对合成反应跟踪检测、气相色谱分析产物含量、气相色谱—质谱联用确定产物结构。 2.6.1 薄层层析色谱分析

1.点样

在离薄层板一端约1.5厘米处，用铅笔轻轻地画一条线作为点样线。先选择低沸点的合适的有机溶剂（甲醇、丙酮、氯仿、乙醚、苯、乙醇等）。用点样毛细管少量、多次、反复地点于点样线的某点上，点样斑点不宜超过0.3厘米，若为多个样品点于同一板上，则各点样斑点的距离不能太近，应保持适当的距离，以1.5～2厘米左右为宜。点样量要适量，一般对250纳米厚薄的薄层板，每点所含样品量为5～15μg左右为宜，通常配成1%～2%的浓度点样，样品太少，斑点会不清楚，难以观察；样品太多，往往出现斑点拖尾现象，以致样品不宜分开。

2.展开剂的选择

薄层层析，当吸附剂活度为一定值时（如Ⅱ级或Ⅲ级），多组分的样品能否获得满意的分离，关键在于展开剂的选择。中草药化学成分大致可按其极性不同而分为无极性、弱极性、中极性与强极性。一般地说，在薄层板上凡溶剂的极性越大，对化合物的洗脱力越大，即溶质在薄层板上移动的距离也越大（如果样品在溶剂中有一定的溶解度），极性越小，对化合物的洗脱力越小。薄层色谱用的展开剂绝大多数是有机溶剂，在实际工作中，经常需要根据溶剂的极性大小，对展开剂的极性予以调整。由于薄层色谱要在短的距离内（10～20cm）使化合物得

到分离,用单一溶剂常不宜达到分离效果,一般都用两个或两个以上的溶剂按不同比例混合而成。

本实验中采用薄层层析法，展开剂环己烷和乙酸乙酯的配比为20:1。点样，和原料比较，比较分析有明显新增暗点且在一定的时间段内，反应时间越长，斑点越大。

3.展开

展开操作必须在密闭的容器内进行，根据薄层板的大小，选用不同的器皿。通常在专门的层析缸内展开，也可在标本缸等密闭的容器内展开。展开的方式可分为上行展开、下行展开、平卧展开及径向展开。通常用上行法，但软板（没加黏合剂）只能用倾斜上行。具体操作是把薄层板放在缸内，将点有样品的一端浸入展开剂中，其深度约0.5厘米（注意样品不能浸入溶剂中），溶剂展开的距离一般到薄层板的3/4处即可，展开所需的时间随吸附剂、展开剂的性质、薄层板的大小不同而不同，需数分钟到几小时不等。展开结束后，马上取出薄层板，用铅笔划下溶剂前沿的位置，然后冷风吹干或自然挥发掉溶剂，检识。

4.检识

如果化合物本身有颜色，薄层板（硅胶G、氧化铝G）分离后可以直接在日光灯下观察它的斑点；如果化合物本身无颜色，但有紫外吸收，则可用硅胶G、氧化铝G薄层板展开后在紫外灯下观察荧光；如果既无颜色又无紫外吸收，则可以展开分离后置碘缸中显色；许多化合物都能与碘形成棕色斑点。碘蒸气挥发以后，斑点颜色即退色，所以，碘显色后应立即标出斑点位置。另外，还有许多种显色剂，可以根据不同的化合物，选用不同的显色剂。常用的显色方式有蒸汽显色、喷雾显色、浸渍显色等。蒸汽显色就是将固体碘、液态氨等挥发性的显色物质置于密闭的容器内，气相达到一定的浓度后将展开后的薄层板直接放入其中显色。喷雾显色就是将显色剂（如硫酸乙醇液等）配成一定的浓度，用喷瓶以喷雾的方式均匀地喷洒在薄层板上。浸渍显色剂则是将展开后的薄层板直接浸入显色剂中的一种显色方式。检识到化合物后，记下各斑点中心位置，通常用比移值Rf表示物质移动的相对距离。

Rf=展开后点样线至斑点中心的距离/展开后点样线至溶剂前沿的距离 Rf值随化合物的结构、固定相、流动相的性质、温度等多种因素的不同而变化。

本实验采用薄层板（硅胶G、氧化铝G）分离后可以直接在紫外灯下观察荧光。

2.6.2 气相色谱分析

1.原理

气相色谱法是在以适当的固定相做成的柱管内，利用气体（载气）作为移动相，使试样（气体、液体或固体）在气体状态下展开，在色谱柱内分离后，各种成分先后进入检测器，用记录仪记录色谱谱图。 在对装置进行调试后，按各单体的规定条件调整柱管、检测器、温度和载气流量。进样口温度一般应高于柱温30-50度。如用火焰电离检测器，其温度应等于或高于柱温，但不得低于100度，以免水汽凝结。色谱上分析成分的峰的位置，以滞留时间（从注入试样液到出现成分最高峰的时间）和滞留容量（滞留时间×载气流量）来表示。根据色谱上出现的物质成分的峰面积或峰高进行定量。这些在一定条件下，就能反应出物质所具有特殊值，并据此确定试样成分[13]。

2.用途

只要在气相色谱仪允许的条件下可以气化而不分解的物质，都可以用气相色谱法测定。对部分热不稳定物质，或难以气化的物质，通过化学衍生化的方法，仍可用气相色谱法分析。 在石油化工、医药卫生、环境监测、生物化学等领域都得到了广泛的应用。

3.操作步骤 （1）取样

注射器取样时应先用被测试液洗涤5-7次，然后缓慢抽取一定量液体，若让有空气带入注射器内，可将针头朝上，待空气排除后，再排去多余试液即可。

（2）进样

进样时要求注射器垂直于进样口，左手扶针头以防弯曲，右手拿注射器，右手食指卡在注射器芯子和注射器管的交界处，这样可以避免当进针到气路中时由于载气压力较高把芯子顶出，影响正确进样。

在本实验中定量分析将采用GC-2010气相谱仪，相关参数如表4所示：

表4 气相色谱仪相关参

毛细管色谱 A（柱箱温度） B（汽化室温度） D（检测室温度） N2流速 H2流速 空气流速 检测器类型 数据处理方法

RTX-5（30m×Φ0.32mm×0.25μm） 180.0 ℃ 250 ℃ 250 ℃ 0.04Mpa 0.03Mpa 0.03Mpa

氢火焰检测器（FID） 面积归一法

实验采用GC-2010 型气相色谱，并确定了分析条件—程序升温：50℃条件下

保持3分钟，以3℃/分钟的速率升至100℃，以8℃/分钟的速率升至200℃，以15℃/分钟的速率升至280℃保持8分钟。在此条件下，采用峰面积归一化方法对产品的纯度进行计算，由图3可以看出：吸收峰个数少，表明提纯分离效果比较好。

4.数据处理

分别对原料、环己烷单独进样，初步确定色谱条件，同时确定分析产品所需的保留时间如图3，表5所示，利用混合物中各组分面积计算产物混合物中的摩尔比，然后根据反应式以反应原料己内酰胺为基准计算转化率。具体公式如下：

计算公式：

n1S1

= n2S2

n1表示原料的物质的量，n2表示产物的物质的量，

S1表示原料峰面积，S2表示产物峰面积；

1n18490620

⨯100%=96.24% ==0.039 转化率

=

1+0.039n2215108655

图3 气相色谱图

表5气相色谱分析结果

序号 1 2 3 4 5

保留时间（min）

10.922 18.399 20.964 30.013 32.871

峰高(uV) 783992 10403990 1238297 9965611 35620835

峰面积(uV*s) 3082866 44107871 8490620 27580513 215108655

5.注意事项

（1）将仪器背后的热导池检测器的信号引出线插头拔出，以防热导氢焰选择开关扳向“热导”而烧毁钨丝。

（2）氢焰点火前，应检查检测器温度是否在100℃以上，否则不能点火，以防水分冷凝在离子室，影响电极绝缘性能。

（3）氢焰点燃后，必须及时罩好离子室圆罩，以防外界空气对火焰扰动，以及避免灰尘侵入等。 2.6.3气相色谱-质谱联用分析

1.原理

气相色谱－质谱联用仪即有机混合物以色谱柱分离后经接口进入离子源被电离成离子，离子在进入质谱的质量分析器前，在离子源与质量分析器之间，有一个总离子流检测器，以截取部分离子流信号，实际上，总离子流强度的变化正是流入离子源的色谱组分变化的反映，因而总离子流强度与时间或扫描数变化曲线就是混合物的色谱图。

2.条件

产物鉴别在GC－MS2014仪器上进行，主要操作条件为：毛细管气相色谱柱RTX-5（30m×Φ0.32mm×0.25μm），氦气作为载气，流速1.0 mL.min-1，进样口温度为250 ℃，检测器温度为280 ℃，进样方式采用不分流进样，柱升温程序的起始温度150 ℃，停留10 min后，以5 ℃.min-1速率升温至200 ℃，保持20 min，以25 ℃.min-1速率升温至250 ℃，保持10 min，进样量为1 μL，电离方式为EI，电子轰击能量为70 eV。

3 实验结果与讨论

3.1 合成N-苄基己内酰胺的单因素考察实验

本课题研究了以己内酰胺和苄氯为原料、以KF/Al2O3和PTC为催化剂，固液相转移催化合成N-苄基己内酰胺。以产物的转化率作为考察指标，采用单因素方法，研究了各种因素如反应原料配比、催化剂用量、反应温度、反应时间等的影响，确定了合适的工艺条件。 3.1.1反应时间的影响

固定己内酰胺与苄氯摩尔比为1：1.5，PTC 为原料的5.1%、己内酰胺与KF/Al2O3摩尔比为1：1、己内酰胺与KOH摩尔比为1：1.5、己内酰胺与K2CO3摩尔比为1：1.5，80℃下研究了反应时间对反应转化率的影响，如图4所示：

图4 反应时间对反应的影响

由图4可以看出：反应时间过长或过短，对此反应都不利，这是因为KF/Al2O3

和PTC的催化活性随着时间的增加而增大，在7h时活性最高。当反应超过7h时，产品转化率降低，可能是由于苄氯在KF/Al2O3条件下发生消去生成醚加剧所致。考虑到时间安排的合理性，选择反应时间为7小时合适。 3.1.2反应温度的影响

固定己内酰胺与苄氯摩尔比为1：1.5，PTC 为总投料的5.1%、己内酰胺与KF/Al2O3摩尔比为1：1、己内酰胺与KOH摩尔比为1：1.5、己内酰胺与K2CO3摩尔比为1：1.5、反应时间7h的条件下，研究了反应温度对反应转化率的影响，如图5所示：

图5 反应温度对反应的影响

由图5可以看出反应温度对转化率有较大的影响。在一定温度范围内，四丁基溴化铵的催化活性随温度的升高而增大，但增加到一定温度时对反应却不利，这是由于温度过高将有利于副反应的发生。为减少副反应，降低能耗，提高反应收率，选择反应温度80℃。 3.1.3催化剂用量的影响

固定己内酰胺与苄氯摩尔比为1：1.5，PTC 为总投料的5.1%、己内酰胺与KOH摩尔比为1：1.5、己内酰胺与K2CO3摩尔比为1：1.5、反应时间7h、温度80℃的条件下，研究了催化剂KF/Al2O3对反应转化率的影响，如图6：

图6 催化剂用量对反应的影响

由图6可以看出随催化剂用量加大转化率也随之增大，但是当催化剂的量增加到一定量时，产品转化率降低，可能是由于苄氯在KF/Al2O3条件下发生消去生成醚加剧所致。考虑到实验的合理性，选择反应己内酰胺与KF/Al2O3用量摩尔比为1：1合适。 3.1.4原料配比的影响

固定PTC 为总投料的5.1%、己内酰胺与KF/Al2O3摩尔比为1：1、己内酰胺与KOH摩尔比为1：1.5、己内酰胺与K2CO3摩尔比为1：1.5、反应时间7h、温度80℃的条件下，研究了原料配比对反应转化率的影响，如图7：

图7 原料配比对反应的影响

由图7可以看出随原料配比用量加大转化率也随之增大，但是当原料配比的量增加到一定量时，产品转化率降低，可能是由于苄氯用量加大，生成大量的苄醚的原故。考虑到实验的合理性，选择原料配比为1：1.5合适。

3.2分析结果

3.2.1薄层层析色谱分析

1．在层析缸中按丙酮：乙酸乙酯=1：12比例配制好展开液。

2．按如上点样操作在硅胶G薄板上分别点三个样（原料、反应液、溶剂）在层析缸中展开，溶剂展开的距离一般到薄层板的3/4处即可。

3.展开后在紫外灯下观察荧光。

对实验产品点样，与原料比较，比较分析有明显新增暗点，说明实验得到了需要的产品，且在一定的时间段内，随着反应时间增长，斑点越大。对催化剂用量不同、不同的反应温度及不同原料配比而言，随着它们的变化，斑点也随之变

化，这粗略的说明反应的转化率受这些因素的影响。

Rf=展开后点样线至斑点中心的距离/展开后点样线至溶剂前沿的距离 即 Rf N-苄基己内酰胺 = 6.90/7.40 = 0.94 Rf 己内酰胺

= 3.90/7.40 = 0.53

图8 薄层层析结果

3.2.2气相色谱-质谱联用定性分析

产物鉴别在GC－MS2010仪器上进行，主要操作条件为：毛细管气相色谱柱HP-1(12 m×0.22 mm×0.33 μm)，氦气作为载气，流速1.0 mL.min-1，进样口温度为250 ℃，检测器温度为280 ℃，进样方式采用不分流进样，柱升温程序的起始温度150 ℃，停留10 min后，以5 ℃.min-1速率升温至200 ℃，保持20 min，以25 ℃.min-1速率升温至250 ℃，保持10 min，进样量为1 μL，电离方式为EI，电子轰击能量为70 eV。

图9质谱分析

为了验证合成产物N-苄基己内酰胺的可靠性，对合成样品进行了色谱-质谱分析（GC-MS），合成样品的GC-MS图谱如图9所示。图9中质荷比（m／s）为分子碎片与所带电荷的比，质量分数为不同质荷比的分子碎片质量相对于最高含量

的分子碎片质量的比例。从图3可以看出，合成样品的浓度很高，其中保留时间为32.871min的峰为主峰，经分析为所要的产品。将色谱图中的各个峰面积进行归一化，得合成样品中N-苄基己内酰胺的质量分数约占到96.24%，达到合成的要求。对质谱图进行分析可知，m／s在203出现较强的质谱峰为N-苄基己内酰胺,此外，出现较强的碎片质子峰m／s有112 、91和107等，它们依次为：C6H10ON-、C7H7-和C7H7O-，这说明合成产物为N-苄基己内酰胺。

4.结 论

1.本研究成功合成了N-苄基己内酰胺，研究表明：采用KF/Al2O3协同相转移催化剂，以己内酰胺和苄氯为原料能实现己内酰胺的N-烃基化反应。且转化率还较高。

2.通过单因素实验研究了反应时间、反应温度、催化剂用量、原料配比等对反应的影响，初步确定了合成N-苄基己内酰胺的最适实验条件为：反应时间7h、反应温度80℃、催化剂与己内酰胺用量摩尔比为1：1、原料配比1：1.5。

3. 通过质谱定性分析表征结构及并用气相色谱进行定量分析，最优条件下产物转化率达到96.24%。

4.研究结果还指出，由于大多数KF/Al2O3少量水的存在会使副产物大量增加，所以反应必须在干燥无水条件下进行。

后 期

1.采用KF/Al2O3协同相转移催化剂通过固-液相转移法一步反应实现己内酰胺和苄氯的N-烃基化反应，即生成新型的皮肤促渗剂N-苄基己内酰胺，从而解决传统皮肤促渗剂月桂氮酮合成方法所带来的原料昂贵的问题，实现省能源，省资源而且具有高度实用价值的药物合成化学过程。此反应的优越性主要体现在这几个方面：第一，反应难发生，反应发生之后副产物很单一；第二，操作简单，原料易得；第三，纯度较好，污染少，适合工业化大生产；第四，用KF/Al2O3做催化剂，无机载体可再生重复使用；此外，N-烃基化应用前景广泛，市场巨大。

2. 由于时间紧张，我们只研究了相关理论和反应条件，因为处于实验初期，试验条件不足，多次实验都失败了，也探索到了应用此法进行实验的多个关键控制点 ，这会对以后的正交实验有很大的帮助

3. N-苄基己内酰胺作为药物中间体有很大的潜力,具有良好的应用前景。作为药物,其具有如下特点:

（1）它是一种新型、高效、安全的渗透吸收促进剂,对亲水性和亲油性化合物均具有明显的助渗作用，且无毒、无味、对皮肤刺激性小,效果明显优于常用的促渗剂二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、水杨酸、尿素等,成为近年来国内外研究开发的热点精细化学品之一。

(2) 它在医学行业能够应用于心血管、消炎镇痛、驱虫及抗肿瘤、抗病毒等药物的外用剂型（如霜剂、栓剂等）以提高局部治疗效果。

4. 本研究领域的趋势是:

(1)从过去的单独使用KF/Al2O3或PTC作为催化剂，到将两者结合，可提高产率。

(2)研究用简单易得的原料合成同类的N-烃基化产物作为皮肤促渗剂的项目日益增多。

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发.2003，32(5):21-22，28.

本学期的工作即将结束，通过大量的查阅文献和进行实验工作，使我们了解并掌握了N-苄基己内酰胺的主要反应条件和操作方法。同时加深了对所学专业知识的理解和掌握. 经过一个学期的实验, 我们对实验操作的熟练程度也有了一定的提高.

回顾本学期的学习和实验工作，老师给予我们大量的帮助，指导我们如何通过查阅文献、了解国内外的发展状况，而且老师严谨的科学态度，求实的工作作风，渊博的理论知识，敏捷的科研思维及执着的敬业精神都使我们受益非浅。还有陈帅老师，他对工作特别负责，并在实验仪器和药品方面给予了我很大的帮助。在此，我们向他们表示忠心的谢意！另外很多同学在实验过程中给了我很多帮助，在此一并感谢。

由于知识水平有限，论文中难免有错误和疏漏，望各位老师给予批评指正。

表5 实验反应数据

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

己内内胺(mmol) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

苄氯

KF/Al2O3

PTC

KOH

K2CO3

环己烷（ml） 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20

反应时

反应温

转化率 （%） 83.73 90.54 96.24 95.11 90.43 85.68 81.34 90.41 88.53 87.11 80.13 86.47 80.11

(mmol） （mmol） （g） （mmol） （mmol） 25 30 37.5 50 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5 37.5

25 25 25 25 20 30 35 25 25 25 25 25 25

0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5

25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

间（h） 度（℃） 7 7 7 7 7 7 7 5 9 11 7 7 7

80 80 80 80 80 80 80 80 80 80 70 75 85