氢键活化的苯环上C_F键的亲核取代反应研究
2009年第17卷 第4期, 441~443合成化学
Chinese Journal of Synthetic Che m istry Vol . 17, 2009 No . 4, 441~443
・快递论文・
氢键活化的苯环上C -F 键的亲核取代反应研究
刘 英, 徐 兵, 戴立益
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(1. 华东师范大学化学系, 上海 200062; 2. 上海立科药物化学有限公司, 上海 200331)
摘要:以2, 4, 52三氟苯乙酮在氢化钠作用下与碳酸二乙酯反应制得3, 42二氟262乙氧基苯甲酰乙酸乙酯(2) ; 2经对甲基苯磺酸催化水解脱羧, 合成3, 42二氟262乙氧基苯乙酮(3) 路线为模型, 研究了苯环上C -F 键的亲核取代反应。实验结果证明, 在形成分子内氢键的活化作用下, 苯环上的C -F 键能够被烷氧负离子亲核取代。
2和3的结构经H NMR,
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F NMR 和MS 表征。
关 键 词:C -F 键; 亲核取代反应; 氢键; 活化中图分类号:O625. 21; O613. 41
文献标识码:A
文章编号:100521511(2009) 0420441203
Study of Nucleophili c Substituti on Reacti on of C -F Bond
on a Benzene Ri n g under Acti vati on of Bond
L IU Ying , XU B 1
(1. Depart m ent of Che m istry, East 200062, China;
2. Shanghai Record , Shanghai 200331, China )
Abstract:A on reacti on of C -F bond on a benzene ring was investiga 2ted . The experi showed that C -F bond on a benzene ring can be substituted by alkoxy ani on under on of intra molecular hydr ogen bond .
Keywords:C -F; nucleophilic substituti on reacti on; hydr ogen bond; activati on
含氟芳香族化合物因其独特的性能被广泛应
用于不同的领域。它不仅是合成氟喹诺酮类抗菌药物的重要中间体, 也是农药等生理活性物质的前体化合物, 还可作染料、试剂、助剂等。相比于其他C -X (X =Cl, B r ) 键, C -F 键的键长(1. 41
-1
! ) 很短, 键能(486kJ ・mol ) 很高, 导致C -F 键的活泼性不如其他C -X 键, 很多其他C -X 键能发生的化学转化在C -F 化学键上不能发生。例如在有吸电子取代基活化的情况下, 芳环上的其他C -X 键很容易发生亲核取代反应或者其他类型的C -X 键转化的反应, 但是C -F 键则相对惰性, 很难发生转化。
本文以2, 4, 52三氟苯乙酮(1) 在氢化钠的作用下与碳酸二乙酯反应制得3, 42二氟262乙氧基苯甲酰乙酸乙酯(2) ; 2经对甲基苯磺酸催化水解脱羧, 合成3, 42二氟262乙氧基苯乙酮(3, Sche me 1) 路线为模型, 研究了在C -F 键邻位的官能团的活化作用下, 苯环上C -F 键的亲核取代反应。对反应过程和结果的分析之后, 我们提出了合理的反应模型:邻位官能团与C -F 键形成的分子内氢键活化了C -F 键, 削弱了C -F 键的键能, 从而使得亲核取代反应选择性的发生在官能团的邻位。2和3的结构经H N MR, 征。
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F N MR 和MS 表
3收稿日期:2009202228
作者简介:刘英(1982-) , 女, 汉族, 山东淄博人, 硕士研究生, 主要从事功能材料与绿色催化的研究。通讯联系人:戴立益, 教授, Tel . [1**********]6, E 2mail:lydai@che m. ecnu . edu . cn
—442— 合成化学 Vol . 17, 2009
(2×50mL ) 萃取, 合并有机相, 用无水硫酸钠干
燥, 蒸除乙酸乙酯, 回收碳酸二乙酯得粗品, 用乙
醇重结晶得白色晶体2′2乙氧基24′, 5′2二氟) 苯甲酰乙酸乙酯(2的烯醇式结构) 10g, 收率81%; 1
H NMR δ:1. 33(t, J =5. 2Hz, 3H, OCH 3) , 1. 48(t, J =5. 6Hz, 3H, OCH 3) , 4. 12(q, J =5. 6Hz, 2H, OCH 2) , 4. 26(q, J =5. 2Hz, 2H, OCH 2) , 5. 80(s, 1H, CH ) , 6. 67~6. 71(m , 1H, A r H ) , 7. 59~7. 62(m , 1H, A r H ) , 12. 72(s, 1H, OH ) ;
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F N MR δ:-139. 4~-139. 3(m, 1F,
A rF ) , -110. 3~110. 1(m, 1F, A rF ) ; E I 2MS m /z (%) :246(M +, 16. 8) , 157(100) 。
(3) 3的合成
1 实验部分1. 1 仪器与试剂
B ruker AM 500型核磁共振仪(CDCl 3为溶
在三口反应瓶中加入依次加入22. 72g (10
mmol ) , 水30mL, 对甲基苯磺酸(Ts OH ) 0. 5g 及一滴浓硫酸, 搅拌下回流反应24h (T LC 跟踪) 。冷却至室温, 用乙酸乙酯(×30mL ) 萃取, 合并有机相, 1
60%; H NMR δ:J 7. OCH 3) , 2. 59(s, J =5. 33) , 4. 15(t, J =7. 0Hz, 2H, 2) , 6. 67(t, J =6. 5Hz, 1H, A r H ) , 7. 63(t, F N MR δ:-139. 5~
-139. 4(m, 1F, A rF ) , -110. 4~-110. 3(m, 1F,
+
A rF ) ; E I 2MS m /z (%) :200(M , 23. 54) , 157
J =6. 9Hz, 1H, A r H ) ;
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剂, T MS 为内标) ; MAT 2212型质谱仪。
1, 2, 42三氟苯(98%) , 化学纯, 常州市迅达化工有限公司; 碳酸二乙酯, 化学纯, 有限公司; 氢化钠(60%, 医药化工有限公司; 。1. 2 合成
(1) 1的合成[1, 2]
(100) 。2 结果与讨论
在四口瓶中加入氯化铝445g, 搅拌下于室温(25℃) 滴加乙酰氯160mL (2. 24mol ) , 滴毕, 油浴50℃反应1h; 快速滴加三氟苯200g (1. 52mol ) , 滴毕, 于80℃反应24h (用碱吸收尾气, GC 跟踪) 。冷却至室温, 缓慢倒入冰块(约1kg ) 中, 用二氯甲烷(4×600mL ) 萃取, 合并萃取液, 用水洗两次, 无水硫酸钠干燥, 旋蒸除溶得黑色液体。减压蒸馏, 收集(38℃~41℃) /15Pa 馏份得浅红色液体1184. 3g, 收率69. 9%, 纯度99. 1%(GC ) 。
(2) 2的合成三口反应瓶中加入甲苯100mL, 搅拌下于室温慢慢加入氢化钠(分散在矿物油中) 4g (100mmol ) ; 依次滴加18. 7g (50mmol ) , 碳酸二乙酯20mL; 滴毕, 于80℃反应5h (T LC 和GC 跟踪, 溶液颜色由深黄色逐渐变为红棕色) 。冷却至室温, 滴加冰-水混合物100mL (此时体系放热, 放气) 。分液, 有机层用水洗3次, 水层用乙酸乙酯
在本实验条件下, 1芳环上羰基官能团邻位的C -F 键可以高选择性的被烷氧基负离子亲核取代, 所得产物2可以用Ts OH 催化水解脱羧得3。净反应结果是1芳环上羰基官能团邻位的C -F 键可以高选择性的被乙氧基负离子亲核取代。
虽然芳环上C -F 键发生亲核取代反应并不少见; 但是在1中存在3个C -F 键的情况下, 亲核取代高选择性的发生在羰基官能团的邻位还是难以理解。有趣的是, 在结构相似的情况下, 羰基官能团的邻位是Cl 或B r, 则反应只是简单的类
[3, 4]
A ldol 缩合反应, 并无亲核取代反应发生。对比C -F 键与C -Cl 和C -B r 键的键长和键能可知, C -F 键相比于C -Cl 和C -B r 键, 键长更短, 键能更高, 发生亲核取代的可能性应该更小一些。
第4期 刘英等:氢键活化的苯环上C -F 键的亲核取代反应研究 —443—
这与实验的结论是矛盾的。此外, 1中的3个
C -F 键分别位于羰基的邻位和对位以及间位, 从电子云密度来分析, 邻位和对位相差不多; 而亲核取代高选择性的发生在羰基的邻位, 显然只从电子云密度方面来解释是不合理的。
对以上实验结果和事实, 我们认为比较合理的解释是:反应首先是正常的类A ldol 缩合, 生成2, 4, 52三氟苯甲酰乙酸乙酯(4) ; 4由于1, 32二羰基结构的存在, 非常容易形成烯醇式, 此烯醇式的羟基由于位置的关系, 正好通过形成一个六元环而与C -F 键形成分子内氢键; 由于分子内氢键的作用导致邻位的C -F 键是高度活化的, 非常容易被第一步反应中生成的乙氧基负离子亲核取代生成2(Sche me 2)
。
于Cl 原子和B r 原子的原子半径太大, 也不能形成分子内氢键, 因此也不能发生亲核取代反应。3 结论
在形成分子内氢键作用的活化下, 芳环上羰基邻位的C -F 键可以高选择性的被乙氧基负离子亲核取代; 没有被氢键活化的C -F 或者不能形成氢键的C -Cl 和C -B r 则不能发生亲核取代反应。参考文献
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分子内氢键活化邻位C -F 键的机理能较好
的解释亲核反应的选择性:羰基对位和间位的C -F 键由于位置的关系, 不能与烯醇式中羟基形
成分子内氢键, 因此没有被活化, 不能被乙氧基亲核取代; 而如果羰基的邻位是C -Cl 或C -B r, 由
成[J ].中国医药工业杂志, 2000, 31(8) :338-340.