肠道菌群的微生态改变与慢性肾脏疾病
中国中西医结合肾病杂志2013年12月第14卷第12期CJITWN，December2013，Vol．14，No．12
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肠道菌群的微生态改变与慢性肾脏疾病
樊均明①②
马
欣②
文
集①
*
樊均明，主任医师。现任泸州医学院副院长，四川大学华西医院教授、硕士、博士生和博士后导师，成都中医药大学博士生导师。中山医科大学肾脏内科医学博士，澳大利亚蒙那什大学医学中心博士后。至今任中国中西医结合肾脏病专业委员会副主任委员，中国医师协会肾脏病专业委员会委员，中国医师协会中西医结合分会委员，中华医学会四川省内科学会副主任委员，四川省中西医学会青年工作委员会主任委员，四川省中西医结合肾脏病学会副主任委员，四川省中西医结合学会副秘书长，中华医学会四川。《中国循证医学杂肾脏病学会委员，中华医学会四川成都肾脏病学会副主任委员等
》、《中国中西医结合肾病杂志》、《中药新药与临床药理》、《国外医学》(泌尿系统分册)、《西部医学》、志
《中华实用医学杂志》、《中国实用内科杂志》、《临床肾脏病杂志》编委。对中西医结合肾脏病、肾脏间质纤维化、循证肾脏病学研究具有较高造诣。国内外杂志发表论文320余篇，其中中西医结合、循证医学和肾Medline收录20余篇，纤维化研究文章SCI收录20余篇、累计被SCI引用次数500余次。主持国家省市项目20余项。获得国家自然科学基金及四川省科技厅基金等30多项基金资助项目。1996年国家自然青年“转化生长因子(TGF－β)在体外促进肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转分化”，基金研究，首次证明为肾1999，56(4):1455－1467，脏纤维化提供一个重要的研究和防治途径。该研究结果发表在KidneyInt，图片SCI被引用次数348次。选为杂志当期封面，应邀在澳大利亚－新西兰肾脏病学会第34次年会大会交流，2002年国家自然基金研究“反义CTGF在肾小管细胞表型转化中的作用”，在2004国际肾脏病学会大会。《慢性肾脏疾病中西医结合基础与临床研究》交流，获大会最佳论文奖获2012年四川省科技进步一等，《循证医学在肾脏疾病中的应用和推广》，《转分化在肾纤维化防治研奖获2010年四川省科技进步三等奖究》获2006年四川省科技进步三等奖。
正常微生物群是人体的重要组成部分，在健康人
群的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，即肠道菌群
［1］
包括细菌、古肠道中定居着超过100万亿的微生物，
菌、酵母和纤维状真菌等，与人体存在共生关系，共同
［3］
编码越维护者人体的生理平衡。这种微生物群，
330万个特异基因，是人类基因组编码基因数的150［4］
多倍。目前，人们已经在人体胃肠道内检测到了9种细菌门，其中拟杆菌门，硬壁菌门和放线菌门占主
。肠道菌群在人体内中有参与物质能量代谢、调
控人体基因的表达，免疫调节以及营养等功能。而
“超微生物体”这种和人体之间是相互影响，相互且，
促进的，共同维护人体的健康状态。一旦这种平衡被
［2］
打破，一些胃肠道或者肠外疾病可能就会发生。同样，当一些肠外疾病发生发展时，肠道的菌群也相应
例如慢性肾脏病。本文依据国内外研究，发生改变，
探讨肠道菌群与慢性肾脏疾病防治。
1
肠道微生态组成与改变
变形菌门的细菌也较常见，只是含量相对要优势，
较低。
肠道菌群中既包含了对身体有益的微生物群，如革兰氏阳性的乳酸杆菌和占主导地位的双歧杆菌（大于细菌总数的85%）；又包含一些潜在的致病菌，如铜绿假单胞菌、变形杆菌、大肠杆菌等，它们处于一种共生的状态。在某些环境下，这些潜在的致病菌变成机
在人体，肠道菌群是一个复杂的微生态系统。胃
*
①②
本课题为国家自然科学基金资助项目（No．81170667）；四川省科技厅基金资助项目（No．2011JTD0014）四川大学生物治疗国家重点实验室（成都610041）泸州医学院附属医院肾脏内科（泸州646001）
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中国中西医结合肾病杂志2013年12月第14卷第12期CJITWN，December2013，Vol．14，No．12
体致病的源头。在人体肠道的不同部位，其微生态环
境和定殖细菌的数量与组成也有明显差异。肠道菌群保持一种动态的平衡状态并且与人体相互作用，发
营养、增强定植抗力、屏障保护、促进免疫挥着代谢、
［5］
系统发育、维持正常免疫功能等多方面作用。由于
我们可以将其视为一种肠道菌群复杂的组成与功能，
白质的丢失显著减少。因此，氮的丢失大于摄入，患
者处于负氮平衡状态。另外，肾衰竭时，经肠道排出的其他非氮化合物如氨、胺、胍类衍生物，尿酸等增
这也为细菌的生长提供了良好的营养环境。多，
肠道天然免疫系统能区分共生菌和病原菌，对共
而对病原菌及其他抗原物质产生生菌产生免疫耐受，
免疫反应。CKD发生时肠道微生态改变，造成内毒素
细菌移位等，而这些变化与肠道免疫屏障破坏血症、
有着密切的联系。
2．2肠道菌群失调对CKD的影响
肠道菌群与
新陈代谢活跃的内生器官。
如上所述，正常的肠道微生态对人体众多生理功能的维护和发挥起着重要的作用，当这种平衡受到破便会引起一系列肠内外疾病，同样，某些肠外疾坏时，
病的发生发展也会导致肠道微生态发生改变，引起肠道菌群的失调。
22．1
肠道菌群与慢性肾脏疾病相互作用CKD相关的肠道微生态改变
多数的非感
人体是共生关系，肠道致病菌的增长，益生菌的减少反之同样会对人体产生一系列的影响。正常的肠道黏膜屏障包括物理、化学、生物和免疫屏障。由于饮食等因素，肠道菌群发生结构，数量，分布，种类的改变，益生菌减少，致病菌过度生长，导致肠道微生态发生改变，进而引发一系列的病理过程。细菌的直接黏附攻击，所产生毒素的间接刺激，均可引起肠上皮细
细胞发生皱缩，表面膜蛋白减少，胞的结构功能障碍，
细胞间紧密连接被破坏，分泌黏液减少，释放防御素
减少，一系列的改变导致肠黏膜机械屏障被破坏，黏当肠黏膜通透性增加至一定程度时，膜通透性增加，
肠道细菌和毒素大量移位入血，激活单核巨噬细胞系促进其释放大量的细胞因子、炎症因子、氧自由基统，
等细胞有毒物质，再次加重肠黏膜屏障本身的炎性损形成恶伤。氧化应激又可促进细菌和内毒素的移位，
性循环。这种循环导致系统炎症发生。长期的菌群失调引发持续的系统炎症状态，持久的系统炎症状态
［9］
又是预示CKD患者恶性生存的独立因素之一。有些并发症决定了CKD患者的死亡率，如动脉粥样硬化的形成，蛋白质的加速代谢，机体耗竭增多，而系统的炎症可以加速这些并发症的发生发展。另
Aronov等［10］发现，结肠的细菌会产生尿毒症毒外，
素，例如α－苯乙酰谷氨酰胺，也会加速CKD并发症的发生。
细菌的产物可激活不同类别细胞上的识别受体，包括血管内皮细胞，树突状细胞，肾脏内外的巨噬细。TLＲ4是动脉粥样硬化的一个介体，其信号上调可能是CKD患者AS加速的驱动因素。TLＲ介胞等
导的肾脏免疫细胞活化已经被证实可以加快CKD的发生发展。进入血循环的细菌产物可以活化组织巨噬细胞和其他免疫细胞，在肾脏及血管壁内，产生促炎介质，活化沉默的疾病过程，发生炎症反应和其他相关的免疫损伤。同样的，肠道菌群的定向干预可能会积极影响CKD状态。
CKD患者仍然处于一尽管属于系统炎症性疾病，
［11］
染性疾病与生态失调相关，是因为其不能继续维持对
菌群的生理控制，从而影响肠道免疫功能。因此，可CKD引起的代谢和血液动力学变化同样可以以推测，
改变肠道菌群的组成和功能，目前已有数据资料证实发现，尿毒症患者以及尿毒症
其中致病菌数量增多。模型大鼠发生肠道菌群失调，
Manco等［7］在动物实验中发现，尿毒症大鼠出现肠道菌群从肠道进入肠系膜淋巴结，肝脏，菌群移位增加，
脾脏，并且伴随血清IL－6和C反应蛋白的高水平表循环血液达。Sandek等证明慢性肾脏病患者体内，
中内毒素/LPS水平随着CKD阶段性的进展而升高，并且在透析病人中达到最高。那么CKD是如何影响肠道菌群的呢？慢性肾脏病患者到达后期阶段，肾脏
许多代谢废物不能经肾脏排泄而蓄积功能出现衰竭，
于体内，通过肠壁血管大量进入肠腔，尿毒症毒素进
入肠道，促使肠内细菌的生活环境发生根本性变化，从而使肠道菌群的结构、数量、组成、分布发生显著的改变。总的来说，就会引起益生菌的减少和腐生菌的其中因素可能包括代谢性酸中毒，尿毒症过度生长，毒素的残留，肠壁容量超负荷，抗生素滥用以及口服铁剂引起的病原菌增生等。
国内外的研究发现慢性肾脏疾病的状态下病人肠道菌群改变明显，肠道细菌总数与肌酐浓度成正相并随肾功能损害加重，肠道细菌数量及种类逐渐关，增加，细菌过度生长，出现大量的机会致病菌。众所周知，肠道内细菌可以利用和分解肠腔内的含氮物质，粪便内所含的氨基酸即是肠道细菌分解内源性含氮物质所产生的，国外的研究者发现慢性肾衰竭患者的部分氨基酸是由肠道内的细菌分解肠道内的尿素而来。慢性肾衰竭患者由于低蛋白饮食，其内源性蛋
［8］
Sekirov等了这一点，
［6］
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种获得性免疫缺陷状态，会引发致命的感染。我们知
道，在早期败血症中，细菌产物通过NF－κB信号通路激活TLＲs和免疫细胞释放促炎因子。在菌血症中，主要发生细胞数增加，发热，炎症，休克等。然而，如果是长时间持续的TLＲ活化，却会引起一个伴随的“沉默”阶段，这个现象就好比是“内毒素耐受”或“代。为此，当受损的肠道屏障和增加偿性抗炎综合征”
的菌群及毒素移位足以引起系统炎症时，这个持续的过程是否会同样引起随后的反作用效果呢？在单个细胞水平，新生成的免疫细胞可以经历一个短暂的活长期下来便是耐受阶段，这就可以解释，对于化过程，CKD患者，在系统水平上，炎症状态与免疫缺陷共同存在。
新近国外文献报道，肠道的益生菌改变亦会影响CKD患者。如双歧杆菌可以调节患者肠道微生态结构，将明显减少尿素氮及肠源性毒素的量，有助于患者临床表现、营养及总体状况的改善。乳酸菌也有可能清除更多的尿毒症毒素，但其机制不清楚，仍有待
［12］
进一步研究。贺丽娟等用乳酸杆菌和双歧杆菌喂饲肾衰竭大鼠，结果显示双歧杆菌和乳酸杆菌均可维持慢性肾衰竭大鼠肠黏膜正常通透性，提示乳酸菌亦能修复肾衰竭状态下肠黏膜的损害。
益生菌具有维持菌群平衡，提高机体免疫力，修复肠道黏膜损伤，提供营养，协助体内新陈代谢，降压，调节血脂等多种作用，肠道益生菌减少将给CKD患者的综合治疗带来不利影响。
3
肠道菌群与慢性肾脏疾病进展的防治
索的新途径。
此外，中医药治疗重视全身阴阳平衡及脏腑功能协调，提高机体免疫力，改善体质，以扶正祛邪。肠道
“阴平阳秘”的理论契合，清热解毒药菌群平衡与中医
物除直接的抗菌作用外，其调节菌群失调及免疫紊乱
的作用即是调和阴阳的作用。可通过调节菌群失调，，与肠道益生菌群“相须、相使”与肠道致病菌群“相
，“共生菌”畏、相杀”以的方式预防和治疗慢性肾脏病进展，有待我们进一步从中医理论和实践中研究
证实。
参
考
文
献
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（收稿：2013－11－04）
肠道菌群作为调节人体生理功能的一个重要因
素，在肠外疾病的发生发展中也同样行使着作用。CKD会直接或间接的影响肠道菌群的组成和屏障功而反过来菌群产物通过破坏屏障，毒素入血，移位能，增加，激活免疫反应，引起一系列的系统炎症。我们认为，研究慢性肾脏疾病状态下肠道微生态失衡机制，肠道物理、免疫屏障受损及细菌移位机制，是目前减少内毒素血症及相关的并发症如动脉粥样硬化、机体耗竭增加等的新兴研究方向。然而，肠道菌群的自身结构和组成复杂，参与慢性肾脏病发生发展的确切机制仍不明确，有待更深入的研究。肠道菌群失调与CKD的发病及发展互为因果、密切相关，避免肠道菌群失调，从共生菌角度预防和治疗CKD是一值得探