109例深静脉血栓患者长期抗凝治疗评价分析

109例深静脉血栓患者长期抗凝治疗评价分析

王桂凤，卢荣枝，钟林堃（中山市人民医院，广东省中山市， 528403）

摘 要 目的：为深静脉血栓患者使用华法林抗凝治疗临床合理用药提供参考。方法：统计我院2012年1月至2014年6月诊断为深静脉血栓109例患者华法林的使用情况，分析患者用药依从性、影响国际标准化比值（INR ）的因素、合并用药等对华法林作用的影响。结果：深静脉血栓患者使用华法林依从性达66%。遵医嘱72例患者共监测INR662次，INR 值在2.0-3.0有效范围内共209次，3.1-4.0之间27次，过度抗凝（INR>4.0）10次。未见与使用华法林相关不良反应。结论：影响华法林抗凝有效性的因素很多，需对患者进行严密的监测，逐步成立临床药师参与的抗凝门诊，进一步提高华法林用药的合理性。

关键词：深静脉血栓；华法林；抗凝治疗；患者用药教育；依从性；抗凝门诊 Analysis Long-term Anticoagulant Therapy of 109 Patients with Deep Vein Thrombosis Guifeng Wang, Rongzhi Lu, Linkun Zhong(Zhongshan People's Hospital, Zhongshan city, 528403)

Abstract Objective:To provide reference for the rational use of warfarin. Methods: Statistics the use of warfarin of 109 patients with deep vein thrombosis, analysis medication compliance , the influence factors of INR, drug combination. Results: The compliance using warfarin reached 66%. Prescribed INR 662 times, within the range 2.0-3.0 a total of 209 times, a total of 27 times between 3.1-4.0, excessive anticoagulation (INR>4.0), a total of 10 times. No adverse reactions associated with the use of warfarin. Conclusion: Many factors influence on the effectiveness of warfarin. To further improve the rationality of warfarin by forming the anticoagulation clinic gradually.

Key Words Deep Venous Thrombosis；Warfarin ；Anticogulation ；Patient Medication

Education ；Compliance ；Anticoagulation Clinic

深静脉血栓形成（DVT ）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢。DVT 常导致肺动脉栓塞（PE ）和血栓后综合征（PTS ），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡[1]。抗凝治疗是深静脉血栓普遍认可的标准治疗，华法林在预防和治疗静脉血栓栓塞中疗效确定。但是，由于华法林的个体差异大、治疗指数低，容易受饮食、药物和疾病的影响，在使用华法林时极易发生不良反应[2]。本研究旨在分析华法林抗凝情况，以期为临床安全、合理使用华法林提供参考。

1 临床资料

选取2012年1月至2014年6月诊断为下肢深静脉血栓的109例患者作为研究对象，年龄16-86岁，其中男性患者52例，女性患者57例。所有患者均由专科医生诊断为下肢深静脉血栓，需服用华法林抗凝治疗至少3个月，且近期无血尿、鼻衄、皮肤出血点、胃肠道出血及颅内出血等症状。

2 方法

用药前，临床药师对患者进行用药教育，主要内容包括：抗凝治疗的目的、意义、可能影响治疗疗效的因素、定期监测INR 的目的和意义、加强自我监护、抗凝治疗后并发症的知识及预防措施等。提醒患者注意禁用和慎用、注意与华法林有相互作用的药物。用药教育后对患者掌握程度进行测试，评分在60分以上为合格，不合格者继续进行教育，直至测试合格。药师对患者后期用药进行电话跟踪随访，记录患者随访时间、INR 值、不良反应、合并用药等，进行评价分析。 3 结果

3.1 患者依从性

109例患者中，能够遵医嘱进行治疗的患者72例（占比66%），其中男性33例，女性39例；60岁以下患者34例，大于等于60岁患者38例，能够遵医嘱患者在性别、年龄方面无显著性差异。其余37例患者未遵医嘱完成随访治疗，其中男性19例，女性18例；60岁以下患者26例（占70.3%），大于等于60岁患者11例（占29.7%）。具体见表1。

3.2 国际标准化比值（INR 值）

低标准强度治疗（INR1.5-1.9）效果有限，而且不能减少出血的发生率。高

表1 患者依从性概况

Table 1 medication compliance

分类

性别

年龄

男性 女性

标准强度治疗（INR3.1-4.0）并不能提供更好的抗血栓治疗效果，相反出血的风险增加[1]，因此“深静脉血栓形成的诊断和治疗指南”推荐：华法林在整个治疗过程中应使INR 维持在2.0-3.0，并进行定期监测。本研究中依从性较好的72例患者共监测INR662次。INR 值在2.0-3.0有效范围内共209次，3.1-4.0之间共27次，过度抗凝（INR>4.0）共10次，具体见表2。

表2 INR值

Table 2 INR

2.0-3.0

3.1-4.0

>4.0 79 6 4 104 17 6 26 4 0 3.3 合并用药情况

72例患者在使用华法林期间合并使用了作用于中枢神经系统、血液及造血系统、心血管系统、消化系统及泌尿和生殖系统等药物合计107种，依据第17版《新编药物学》，华法林说明书及相关文献[2,3]，对可能与华法林存在相互作用的25种合并用药进行分类，具体见表3

3.4 不良反应情况

华法林的不良反应有：1）出血；2）皮肤坏死，通常发生在治疗的3-8天后；

3）紫趾综合征，通常发生在治疗初期的3-10周；4）过敏；5）其他的罕见的不良反应，如脱发，胃肠道不适。本研究中109例患者未见华法林相关不良反应，患者亦未告知医生或药师服用药物后存在不良反应。INR>3.0的37例患者未发生明显的出血不良反应。

表3 合并用药

Table 3 drug combination

药物类别

抗感染药物

作用于中枢神经系统的药物 增强华法林作用或增加出血风险 头孢唑啉、头孢地尼 血塞通、丙戊酸钠片、帕罗西

汀、洛索洛芬片、氨酚双氢可

待因

硝苯地平、辛伐他汀

甲氰咪呱

茶碱

利伐沙班

阿卡波糖、左甲状腺素钠

维生素E

丹参滴丸、丹参川芎嗪、新生

化片、血栓通

减弱华法林作用 作用于心血管系统的药物 作用于消化系统的药物 作用于呼吸系统的药物 作用于泌尿和生殖系统的药物 影响血液及造血系统的药物 激素及其有关药物 维生素类营养类药物 中成药 其他 呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪片 泼尼松 维生素C 碳酸氢钠

4 讨论

4.1 患者依从性

患者的依从性是患者对医生医嘱、指导的服从或遵守，表现在患者行为与医嘱的一致性，不依从是当今医学面临的最严重的问题。患者依从医嘱是治疗有效性的基础。离开医院以后，随着时间的推移，患者对医嘱逐渐淡忘，依从性降低。此时有专门的医务人员对患者进行电话定期随访能维持患者对治疗的依从性，医护人员工作繁忙，无暇对患者进行饮食及药物相互作用等相关知识的宣教，临床药师在此方面较医护人员有极大的优势。

使用华法林进行抗凝治疗有发生出血的可能性，必须频繁抽血，密切监测INR ，常是许多患者不能坚持规范治疗的原因。研究中不能遵从医嘱的37例患者中多数因此不能坚持治疗，其余患者由于合并肿瘤等更加严重疾病而忽视了抗凝治疗的重要性。对于前一类患者应设立抗凝门诊[4]，进行规范管理，简化挂号、开单、采血、检查等流程，有利于提高患者的依从性。使用INR 快速测试仪, 只需1滴末梢血，1min 内即可检出INR 值，医生可以当场调整药物剂量，避免患者反复多次来往诊室，也可大大提高患者的依从性。

4.2 INR不达标原因

由于调整INR 值较麻烦，担心患者发生出血的不良反应，临床上存在倾向于选择低强度抗凝的情况。本研究中存在医生参考上一次随访INR 值进行剂量调整的情况，导致抗凝不足现象普遍存在。72例遵医嘱患者共监测INR662次，其中INR 值低于2.0占416次。根据“深静脉血栓形成的诊断和治疗指南”，这样不仅浪费了药物资源，也影响了疗效。

我院使用的华法林为芬兰，规格3mg/片及上海，规格2.5mg/片。调整剂量时存在两种华法林交替使用的情况。由于不同厂家生产的华法林溶出度与疗效不同，导致患者更换不同厂家产品时，需要重新调整药物剂量，浪费了大量时间，给患者造成极大的不便，也存在安全隐患[5,6]。有研究显示不同厂家的华法林钠片均不适合用切药器、剪刀、小刀或磨粉分包法分剂量[7]，给患者精确定量带来极大的困难。目前，国外华法林有多种规格的分装，方便患者华法林剂量调整，国内也应对华法林进行多规格分装。

4.3 影响华法林作用因素

4.3.1 药物对华法林作用的影响

华法林与很多药物存在相互作用。华法林钠的吸收或肝肠再循环会被消胆胺等药物影响；诱导或抑制肝药酶代谢的药物会影响其代谢；抑制肠道细菌产生维生素K 的抗菌药物，增强了华法林的维生素K 拮抗作用，使抗凝效果增强。

不仅西药能影响华法林作用，许多中成药会影响华法林的抗凝作用，但机制尚不明确。含有丹参[8]、三七、当归[9]成分的药物可能增加服用华法林患者的INR [2]。人参、西洋参则可能使INR 降低[10,11]。研究中部分患者使用了丹参滴丸、血栓通、新生化片，分别含有丹参、三七及当归，可能会影响患者INR ，但在本研究中并未体现其对INR 的影响。

4.3.2 食物对华法林作用的影响

华法林抗凝作用的机制是竞争性拮抗维生素K 的作用。深静脉血栓患者接受华法林长期治疗，对饮食中维生素K 的变化非常敏感。服用华法林期间尽可能维持饮食习惯，减少维生素K 含量较高的食物，如菠菜、甘蓝菜、莴苣、花椰菜、猪肝、卷心菜、绿茶等。

4.4 华法林不良反应

对于正在服用华法林的患者应注意监测不良反应。出血是华法林最严重的并

发症。最常见为鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等[12]。当INR 值从2.0-2.9升至3.0～4.4时。出血发生率增加1倍；INR 值在4.5～6.9时。出血危险性增加4倍；超过7.0时．出血概率增加5倍，且较高的与死亡有关[13]。应指导患者及家属做好自我监护．注意观察皮肤、黏膜、鼻腔、牙龈、血尿、黑便等情况，以便及时发现出血。

5 成立抗凝门诊的必要性

目前，世界上很多国家和地区如北美、欧洲及亚洲的韩国、香港等建立了由临床药师、医生和护士等多学科专业人员组成的抗凝门诊。由临床药师参与的抗凝门诊作用在于帮助患者管理自己的抗凝治疗，加强对患者的教育，INR 的监测和依从性管理，使患者出血风险最小化，最终实现抗凝治疗最优化的目的。在临床药师管理的抗凝门诊中，临床药师作为药学专家，能更好地预防华法林与其他药物及中草药之间发生有害的相互作用。此外，临床药师还可对患者进行定期的电话随访。从药物经济学角度评估，药师管理抗凝门诊节约的医疗费用远大于门诊支出。目前，我国抗凝治疗服务刚刚起步，建立抗凝门诊尚有很多困难和瓶颈，需要借鉴国内外的成功范例，进行理论与实践的探索，为抗凝门诊的建立提供充分的理论和实践支持。

6 结论

国内抗凝治疗存在抗凝治疗不规范、治疗率低及达标率低的问题，其根本原因在于：①患者抗凝治疗缺乏连贯性；②患者缺乏系统的指导；③部分医务人员缺乏抗凝知识；④患者的抗凝知识不足，依从性差。因此，抗凝治疗必须有系统的管理，有专人负责。此时临床药师发挥其专业优势，利用药理学、临床药理学、药物治疗学、药动学等专业知识及一定的临床医学知识，对患者进行教育，提高患者依从性；实行药学监护，参与合理用药，做好医生的参谋。在国内临床药师参与抗凝治疗已成为必然趋势。

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