蛋白质精氨酸甲基转移酶与相关疾病_罗举

第31卷第5期2011年10月

国际病理科学与临床杂志http ：//ww w ．gjbl．net

International Journal of Pathology and Clinical M edicine

Vol．31N o．5O ct．2011

蛋白质精氨酸甲基转移酶与相关疾病

罗举

综述

张国刚

审校

（中南大学高血压病研究所，长沙410078）

［摘要］

蛋白质精氨酸甲基转移酶家族（protein arginine methyltransferase ，PR M Ts ）催化精氨酸残基甲基化，

R N A 加工、PR M Ts 还是内源性一氧化氮参与许多重要的细胞过程，包括DN A 修复、转录调控和信号转导。此外，ADM A ）的重要来源。大量研究证实，PR M Ts 与心合酶抑制物非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine ，血管疾病、呼吸系统疾病、肿瘤、病毒感染、自身免疫性疾病密切相关。

［关键词］

蛋白质精氨酸甲基转移酶；

精氨酸甲基化；

非对称性二甲基精氨酸；

一氧化氮

doi ：10．3969/j．issn．1673-2588．2011．10．008

Protein arginine methyltransferase and the related diseases

LUO Ju ，ZHAN G Guogang

（Institute of Hypertension ，Central South University ，Chang sha 410078，China ）

［Abstract ］The family of protein arginine methyltransferases （PR M Ts ），w hich selectively meth-ylates the arginine residues ，is involved in many important cellular processes like DN A damage repair ，R N A processing ，transcription regulation ，and signal transduction．PR M Ts are also the major source for asymmetric dimethylarginine ，an endogenous nitric oxide synthase inhibitor．M any studies reveal that PR M Ts are closely related to cardiovascular diseases ，respiratory diseases ，cancer ，infections ，and autoim-mune diseases．

［Key words ］protein arginine methyltransferase ；arginine ；

nitric oxide

angine methylation ；

asymmetric dimethyl-

1蛋白质精氨酸甲基转移酶概述

蛋白质精氨酸甲基转移酶家族（protein arginine

methyltransferase ，PR M Ts ）参与的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质广泛存在的翻译后修饰方

adenosyl-L-methionine ，式，其以S-腺苷-甲硫氨酸（S-AdoM et ）为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链

生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。的氮原子，

PR M Ts 的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域［gly-cine-and-arginine-rich （GAR ）motif ］的蛋白质。随着

人们对PR M Ts 研究的深入，逐渐对其底物有了更

全面的认识。PR M Ts 中除PR M T4外，其他PR M Ts 均能甲基化富含GAR 结构域的精氨酸。某

［1］

些PR M Ts 还能甲基化单个精氨酸。

目前在哺乳动物身上共发现10种PR M Ts ，其中8种具有生物学活性。根据存在部位、产物和催化生成产物的方式不同有两种分类方法。第1种根据产物的不同将PR M Ts 分为Ⅰ型及Ⅱ型：Ⅰ型PR M T （PR M T1，PR M T3，PR M T4/CARM1，

收稿日期：2011－07－31修回日期：2011－10－19

作者简介：罗举，硕士，主要从事高血压病防治的研究。E-mail ：xyzgg2006@sina．com 通信作者：张国刚，

基金项目：国家自然科学基金（811770261）。T his w ark w as supported by the N ational N atural Science Foundation of China （811770261）．

第5期罗举，等：蛋白质精氨酸甲基转移酶与相关疾病第31卷

PR M T6以及PR M T8）催化形成单甲基精氨酸

（monomethylated arginine ，M M A ）和非对称的二甲ADM A ）；Ⅱ基精氨酸（asymmetric dimethylarginine ，

型PR M T （PR M T5，PR M T7及FBXO 11）催化形成M M A 和对称的二甲基精氨酸（symmetrically dimeth-ylarginine ，SDM A ）。暂时尚未发现PR M T2和PR M T9具有活性［2］。第2种根据催化产物的方式I 型PR M T 催化精氨酸侧不同将PR M Ts 分为4型，

N 的形成M M A 和ADM A ；Ⅱ型PR M T 可链的ω-N 形成M M A 和SDM A ；Ⅲ型在精氨酸侧链的ω-PR M T 仅能在精氨酸侧链的ω-N 形成单甲基

M M A ；而Ⅳ型PR M T 在精氨酸侧链的δ-N 形成M M A ［3］。

PR M T1是在哺乳动物体内最重要的Ⅰ型PR M Ts ，广泛表达于细胞质和细胞核。PR M T1可将异质性核糖蛋白（heterogeneous ribonucleopro-teins ，hnR N Ps ）甲基化，从而使hnR N P 能在细胞核和细胞质之间移动。PR M T1还可甲基化组蛋白H4中的第3位精氨酸，此甲基化修饰是转录激活的标志

［5］

［4］

参与Sm 蛋白的甲基化，可于甲基转移酶复合体中，

能与小核糖核蛋白（small nucleolar ribonucleoprotein ，snR N P ）的合成有关［9］。细胞核内的PR M T5可能

SPT5复合物有关［10］。核内与转录延长因子SPT4-的PR M T5同样参与形成人的染色质重塑复合物，

即蛋白BR G 和BR M ，可以甲基化组蛋白H3的第8

［11-12］

。位精氨酸，这是肌肉组织分化所必需的

PR M T6严格局限于细胞核内，具有氧化自身的

能力。与PR M T1只甲基化组蛋白H4不同，PR M T6可以甲基化组蛋白H3和H4［13］。PR M T7含有两个S-腺苷-甲硫氨酸（AdoM et ）

结合位点，拥有很强的以核仁纤维蛋白衍生的多肽为底物生成M M A 的能力，但当使用其他多肽为底

PR M T7也可以生成SDM A 。这有可能与使物时，

用不同的底物时，甲基化的方式不同有关。PR M T8主要存在于脑组织，与PR M T1有很大的同源性；但PR M T8有独特的N -末端，能够完成十四烷酰化修饰，从而有助于PR M T8与细胞质膜

［15］之间的联系。

PR M T9和PR M T7一样，含有2个S-腺苷-甲硫氨酸结合位点，在PR M T9的N -末端含有三四氨

［14］

。作为一个转录共同激活因子，许多转录因

［1］

子在与启动子结合时都需要PR M T1。

PR M T2主要位于细胞质中，通过核转录因子

（nuclear factor-κB ，N F-κB ）依赖性途径促进T -淋巴

PR M T2参与细胞生长的细胞凋亡。故推测，调节

［6］

因此PR M T9可能参与介基酸重复（TPR repeat ），

［7］

导蛋白质之间的相互作用。

FBXO 11被认为是一种潜在的PR M T ，因为其氨基酸序列与其他PR M Ts 的相似性较弱，与其他PR M Ts 相比，它缺乏S-腺苷-甲硫氨酸结合区域。

［16］

有实验证明其有Ⅱ型PR M T 酶活性；也有研FBXO 11的表明其缺乏PR M T 酶活性。因此，地位还存在争论。究

精氨酸甲基转移酶结合蛋白可通过抑制、激活或改变PR M Ts 底物的特异性来调节PR M Ts 的活性。B 细胞易位基因（BTG ）相关蛋白BTG1和TIS2/BTG2与PR M T1结合能够激活其对特异性底

［18］

物的活性。人类趋化因子受体4相关因子1（hCAF1）是能与BTG1结合的蛋白，同样能够激活［17］

。

PR M T3在其N 末端包含一个锌指结构区域，

是其底物识别模块。依赖锌指结构的40S 核糖体蛋白S2（rpS2）是哺乳动物PR M T3重要的底物。在体内，缺乏PR M T3使核糖体蛋白S2呈现低甲基化。PR M T3可能在胚胎的发育过程中起重要作用，PR M T3基因缺陷的大鼠出生后体型偏小，但成年后

［7］体型能恢复正常。

PR M T4可甲基化组蛋白H3的17位精氨酸和

［1］

其他一些共激活因子，包括P300/CBP和A1B1。

PR M T4调控的甲基化对转录起积极作用，它不仅是一种激素受体的共激活因子，同样在其他转录因子

［1］

的作用下能够增加转录和翻译的效率。此外，PR M T4/CARM1还是N F-κB 依赖的转录共激活因

PR M T1［19］。差异表达肺腺癌基因1（DAL-1）是一

种肿瘤抑制因子，能够与PR M T3结合抑制其活。PR M T4活性受到一种由10种蛋白组成的核小体甲基化激活复合物的调控，二者结合后能够性

［21］

甲基化核小体组蛋白H3。PR M T5参与形成人的染色质重塑复合物，使得PR M T5的活性大大增［20］

子，通过N F-κB 信号通路，启动多种免疫调节基因

和前炎性基因的转录，在免疫和炎症反应有关的基

［8］因转录调控中起关键作用。

PR M T5可甲基化组蛋白H2A ，H3和H4，它普

PR M T5存在遍存在于细胞质和细胞核。在细胞质，

强。PR M T7与印记位点调节因子样蛋白

（BO R IS /CTCFL）结合能够增强其精氨酸甲基转移［11］

第5期国际病理科学与临床杂志http ：//ww w ．gjbl．net 第31卷

［22］

酶的活性。

2PRMTs 与精氨酸甲基化

PR M Ts 参与的精氨酸甲基化可能是一种广泛

从而成为这个家结合I 型干扰素受体的细胞质区域，［27］

族中与信号转导有关的第1种酶。在多条信号途T 细利用精氨酸甲基化可以作为干扰素受体、径中，

胞受体、细胞因子受体和神经生长因子（nerve growth factor ，N GF ）受体信号转导下游的标志。3PRMTs 与心血管疾病

血管内皮在维持心血管系统的稳态中发挥极其

［28］

重要的作用。大量研究表明，血管内皮功能失调与心血管疾病，尤其是高血压病、动脉粥样硬化及冠心病的发生和发展密切相关。一氧化氮（nitric ox-ide ，N O ）是已知最重要的内源性血管舒张因子，是维持血管内皮功能最重要的介质之一，由L-精氨酸N O S ）的催化在一氧化氮合酶（nitric oxide synthase ，

内源性N O S 抑制作用下生成。近年来研究发现，

剂，如ADM A 在调节N O 合成中起重要作用，与血［29］

管内皮功能失调有关。研究表明，高血压患者血中ADM A 显著升高，某些抗高血压药物在降低血压的同时显著降低ADM A 水平。

ADM A 是L-精氨酸类似物，由含甲基化精氨酸残基的蛋白质在Ⅰ型PR M T 催化作用下水解生成，

能竞争性抑制内源性N O S ，使N O 合成减少、活性降低，被称为N O S 抑制物。在血管紧张素Ⅱ诱导的

大鼠血浆ADM A 水平升高，肺部高血压大鼠模型，

PR M T1的表达增加。因此推测PR M T1在血管紧

张素Ⅱ诱导下所生成的ADM A 增加，促发高血压的。PR M T1是体内最主要的Ⅰ型PR M T ，是体内催化ADM A 生成最主要的酶类。因此，体内形成

PR M T 酶活性的高低可通过影响ADM A 的生成来

［31］

影响N O S 的活性和N O 的水平。细胞内ADM A PR M T1降解后ADM A 由细主要由PR M T1生成，

胞释放进入循环，引起血浆ADM A 升高，并且ADM A 的水平与疾病的严重程度相关，提示PR M T 活性增强通过升高ADM A 间接地导致了心血管疾

［32］

病的发生与发展。Chen 等通过检测冠心病患者PR M T1的心肌组织，发现N O S 减少，ADM A 增加，

PR M T3的自身的含量及其mR N A 的表达都增加，

mR N A 表达亦增加。ADM A 在调节N O 合成中的ADM A 已经被重要作用与血管内皮功能失调有关，

证实为高血压病和冠心病的重要危险因素。因此，

PR M T1近年来被认为是治疗心血管疾病的一个潜在的靶点。

4PRMTs 与呼吸系统疾病

肺有两套独立的循环，拥有比其他器官更为丰

［30］

涉及很多细胞代谢过程，包括的翻译后修饰方式，

DN A 修复、R N A 加工、转录调控和信号转导等。2．1

DN A 修复

PR M Tl 参与一种DN A 修复蛋白复合物的精氨

［23］酸甲基化，并能调节该复合物的活性。细胞周期停滞是正常细胞遭受DN A 损伤后的一种自我保护

机制，随后开始修复受损的DN A ，修复失败则诱导细胞进入凋亡周期。用PR M T1siR N A 处理的细胞

［18］

在DN A 损害反应中存在细胞缺乏停滞期，提示PR M Ts 在DN A 损害信号途径中发挥重要作用。野

生型P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖

与其结合的P53结合蛋白1（p53中起重要作用，

binding protein1，53BPl ）是DN A 损伤的另一个重要［24］

53BP1可能是PR M Tl 调节因素。有研究发现，

或PR M T5的底物，其甲基化作用可能与DN A 修复

有关。2．2

R N A 加工

细胞核内的初级mR N A 称为杂化核R N A （het-ero-nuclear R N A ，hnR N A ）。核酸序列分析证明，mR N A 来自hnR N A ，不过去掉了大部分的中间片段。hnR N A 在核内与一些蛋白结合，这些蛋白称为R N A 结合蛋白（R N A binding proteins ，R BPs ）。R BPs 的种类很多，部分R BPs 被证实可特异参与mR N A 稳定性、翻译或其他层面的基因调控。PR M Ts 参与了多种R BPs 的精氨酸甲基化［25］，从而调节R N A 与蛋白质之间的相互作用。因此推测PR M Ts 与R N A 的转录后修饰有关。2．3

转录调控

PR M Ts 对转录的调控包括对组蛋白的甲基化

和对非组蛋白的甲基化。PR M T1和PR M T4/CAR M1甲基化修饰组蛋白产生的ADM A ，参与某些基因转录的激活；PR M T5催化产生的SDM A 则

［26］

抑制某些基因的表达。可见组蛋白的精氨酸甲基化修饰对基因的转录调控起着非常重要的作用。

PR M Ts 还可以通过对某些转录共激活因子的此外，

甲基化修饰调节其转录活性2．4信号转导

［1］

。

信号转导是通过改变蛋白质与蛋白质之间的相

互作用从而改变蛋白质的生物学功能。精氨酸甲基化对这些相互作用起阻碍或者促进作用。PRMTl 能

第5期罗举，等：蛋白质精氨酸甲基转移酶与相关疾病

［45］

第31卷

富的血流并且直接参与外界的氧交换，因此其在

ADM A 和N O 代谢的通路中可能发挥着重要的作用。有研究

［33］

认为肺是内源性N O S 抑制剂ADM A

肿瘤相关。DN A 聚合酶β与PR M T6形成复合

物，可以显著增加DN A 聚合酶的活性，因此PR M T6与DN A 剪切修复有关［46］。使用siR N A 技术干扰PR M T1和PR M T6的功能可以明显减缓膀胱癌和肺癌细胞的生长；该研究同时测定了118例不同系统肿瘤病人和41例非肿瘤患者（支气管哮喘和牙周炎患者）的ADM A 水平，结果显示随着在肿ADM A 瘤患者中PR M T1和PR M T6的表达增加，

［47］

的水平也上升。

染色质修饰酶是调控DN A 的关键酶，控制细胞生长、发育和分化。不同的染色质重塑与组蛋白修饰活性参与转录的激活和抑制有关。在所有涉及调控染色质结构的酶中，PR M Ts 具有甲基化组蛋白以及关键的细胞蛋白质的特殊作用。PR M Ts 调

R N A 加工、节各种细胞过程，如DN A 修复和转录、信号转导以及核苷酸-细胞质定位。如同组蛋白赖

氨酸甲基化一样，精氨酸残基甲基化的组蛋白通过不同类型的甲基化和残基的修饰可以诱导或抑制转

PR M Ts 的异常表达与肿瘤的发病有录作用。因此，着密切联系。

6PRMTs 与其他疾病

PR M T1在T 细胞也有高度表达，与T 细胞抗原和共刺激受体相结合，介导细胞质内的蛋白质甲基化。全面抑制甲基化可导致CD4T 细胞的信号通路缺陷和免疫抑制。运用PR M T1调控T 细胞可能成为治疗自身免疫疾病和控制移植排斥反应的新

［48］

方法。PR M T1在调节单纯疱疹病毒的复制过程

［49］

中起关键作用。此外，PR M T6参与一些HIV 蛋

因此抑制PR M T6的功能可以使HIV 白的甲基化，

［50］

感染的细胞活性降低。

PR M T2是首个发现的与PR M T1同源的PR M Ts 。PR M T2没有酶学活性，是雌激素受体和

的主要来源，这项发现不仅对肺循环和体循环甚至

全身都有重要的生理和病理意义。肺产生的N O 在宿主防御及阻止细菌包括气道和血管平滑肌松弛、

繁殖、黏膜纤毛清除和黏液分泌、维持适宜的通气/血流比值、神经传递等肺生理功能中有重要作用，它还参与包括肺动脉高压和哮喘等多种呼吸系统疾病

［8］

的发生与发展。

在各种病因导致的肺动脉高压患者中ADM A 的

［28］

浓度都有升高。肺动脉高压的病理生理机制是内皮功能障碍及肺动脉平滑肌细胞的增殖和肥大。在特发性肺动脉高压的患者体内ADM A 水平升高

［29］

；在慢性血栓性肺动脉高压［34］、镰刀形红细胞

［35］

［36］

贫血症

和系统性硬化导致的肺动脉高压患者中同样发现ADM A 水平升高，提示肺动脉高压与

ADM A 的水平有关［28］。在慢性缺氧小鼠诱导肺动PR M T 表达增加，脉高压模型中，导致组织中ADM A 水平增加和L-精氨酸/ADMA 的比值降低。提示，PR M T 调节的ADM A 生成在慢性缺氧介导的肺动

［37］［38］

脉高压中起重要作用。研究表明：血管紧张素Ⅱ能上调ADM A 的表达从而诱导间质的纤维化；而且直接灌注ADM A 可使大鼠肺组织中的胶原蛋白沉积和增加精氨酸酶的活性。上述研究提示，ADM A 能影响肺组织内皮细胞的功能，导致慢性肺组织疾病。而作为调节ADM A 生成的主要酶类，PR M T 介导ADM A 的代谢将为治疗慢性肺组织疾病提供新的方法。5PRMTs 与肿瘤

PR M T1作为多种核受体家族成员的转录共同激活因子，与人类的一些激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）相关

。PR M T2基因表达的多少及部位与乳腺癌细胞的表达密切相关。外源性PR M T2基因在

［39］

雄激素受体的共同激活因子

［51］

。PR M T2基因缺陷

3细胞中稳定表达使细胞对雌激素的乳腺癌SKBR -但不增加细胞对雌激素受体拮抗剂的敏感性降低，耐药性

。研究［41］发现，PR M T4基因缺陷的小鼠

在出生不久后便死亡，而且其体型也较其野生型偏

［40］

［52］［53］

的小鼠同样能够正常生长和生育。有研究发

PR M T2与信号转导及转录激活因子3（STAT3）现，

STAT3是瘦素在体内调节能的精氨酸甲基化有关，量平衡的过程所必需的，提示PR M T2是一个潜在的治疗肥胖相关疾病的靶点。经阿霉素处理的小鼠肾PR M T7的表达增加，并且在蛋白尿和组织学异常前出现，提示PR M T7可能是药物所致肾病的易

［54］

感基因。7展望

PR M Ts 是体内ADM A 最重要的来源。ADM A

小。PR M T4可能与胚胎的早期发育有关，缺乏PR M T4基因的胚胎细胞在雌激素受体和N F-κB 途

［42］

径存在缺陷。PR M T4作为一种细胞核受体的共

其过表达可能与前列腺癌和乳腺癌相刺激因子，

关

［43-44］

。PR M T5的H3R5甲基化水平与淋巴细胞

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［J ］．M ol Cell ，2003，11（4）：1055-1066．tion properties

第31卷

是内皮功能失调的危险因子，也是心血管疾病的危

同时还险因子。Ⅰ型PR M Ts 影响ADM A 的生成，与包括呼吸系统疾病在内的多种疾病密切相关。

PR M Ts 同样还对生长发育起着不可缺少的调控作用。虽然人们对该家族蛋白的结构和生化特性有了

但是这些基因和蛋白的生物学功能较深入的认识，

以及其调控的生物学过程的分子机制还不清楚。组蛋白翻译后修饰在调节真核生物染色质的功能状态

中起关键作用。因此，深入研究参与组蛋白翻译后修饰和随后的细胞表观遗传状态的PR M Ts 的功能和分子机制将有助于人们进一步了解生物生长发育的调控和PR M Ts 的生物学功能。有关PR M Ts 的

慢性缺氧性疾病、自身免疫性疾研究对心血管疾病、

病以及癌症等疾病发病机制和疾病防治有重要

意义。

参

考

文

献

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